1.氯丙嗪：氯氮平主要經(jīng)1A2酶代謝，氯丙嗪明顯抑制1A2酶，從而抑制氯氮平代謝，理論上增加氯氮平血濃度。喻東山報告，氯丙嗪明顯增加氯氮平血濃度【由（302±125）μg/L增至（527±300）μg/L】。已有氯丙嗪（150～300）mg/d聯(lián)合氯氮平（100～200）mg/d引起心力衰竭的報告。2.利培酮：在治療劑量，氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑和帕利哌酮看來不影響其他藥物代謝。但兩篇病例報告表明，利培酮（1和2mg/d）大幅增加氯氮平血濃度，機制不清。

1.半衰期：氯氮平、喹硫平和齊拉西酮半衰期短，短的好處是一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后迅速消除，壞處是一旦停藥，可迅速復(fù)燃和引起撤藥癥狀；利培酮、奧氮平和阿立哌唑半衰期≥24小時，故理論上可一日一次給藥，但為了平抑峰濃度，通常會一日二次給藥。2.血藥濃度：難治性精神分裂癥病人的氯氮平治療濃度為350～504μg/L，此間有效率為55%～75%，而＜350μg/L的有效率僅8%～38%。如果氯氮平血藥濃度＞1000μg/L，則譫妄、意識模糊和癲癇發(fā)作機率增加。奧氮平的治療濃度≥23.2μg/L。

大多數(shù)精神障礙的治療需要遵循一定的治療周期，包括：急性期、鞏固期和維持期。各期治療時長和目的如下：1、急性期用藥前必須排除禁忌證，做好常規(guī)體格和神經(jīng)系統(tǒng)檢查以及血常規(guī)、血生化和心電圖檢查。首次發(fā)作、復(fù)發(fā)、病情加劇患者的治療，均應(yīng)視為急性期治療。對于依從性好的患者，以口服藥物治療為主，從小劑量開始逐漸加量至有效治療劑量，最終劑量以同時兼顧有效性和安全性為佳。急性癥狀在有效劑量治療2～4周后可開始改善，多數(shù)患者4～8周癥狀可得到充分緩解。如劑量足夠，治療4～6周無效或療效不明顯者，可考慮換藥。門診患者的用藥原則，應(yīng)注意加量緩慢、總?cè)樟肯鄬π　＠夏?、兒童和體弱患者的用量參照藥物劑量范圍酌情減少。2、鞏固期在經(jīng)急性期治療后，癥狀獲得較為徹底緩解的基礎(chǔ)上進入鞏固期，時長至少6個月。復(fù)發(fā)、難治性患者時間可相應(yīng)延長。鞏固期時患者的病情較為平穩(wěn)，藥物治療延續(xù)急性期方案，患者需做到定期隨訪、監(jiān)測副作用、檢測相關(guān)指標（如血常規(guī)、肝腎功、心電圖等）以確保治療的安全性。3、維持期此期治療目的是維持癥狀持續(xù)緩解，預(yù)防復(fù)發(fā)，因此治療時長不定?？膳c患者及家屬溝通，如精神分裂癥患者，建議此期盡量延長，以最大程度降低復(fù)發(fā)風險。同時，除藥物治療、監(jiān)測不良反應(yīng)和安全性外，促進患者的功能水平和生活質(zhì)量持續(xù)改善，從而幫助患者回歸社會，也是此期的重要目的?！秵拘炎杂Γ河枚U的智慧療愈身心》

全球疾病負擔（GBD）報告：中國是精神分裂癥的重災(zāi)區(qū)。中國精神衛(wèi)生調(diào)查結(jié)果表明：我國精神障礙年患病率為9.30%，精神分裂癥及其他精神病性障礙年患病率0.6%；我國精神障礙終身患病率為16.60%，精神分裂癥及其他精神病性障礙終身患病率為0.7%。研究結(jié)果顯示：我國的城市地區(qū)的時點患病率及終生患病率均不斷增加；而農(nóng)村地區(qū)的時點患病率趨于穩(wěn)定，終生患病率增加較為緩慢，城市化進程是精神分裂癥的風險因素。極高的未診治率加重我國精神障礙的疾病負擔，2009年費立鵬等發(fā)表于Lancet的文章對我國山東，浙江、青海、甘肅四個省的精神障礙進行了流行病學研究，結(jié)果顯示中國精神障礙患者從未尋求過幫助的比例是91.8%。2019年2月18日黃悅勤等在LancetPsychiat《柳葉刀·精神病學》在線發(fā)表中國精神衛(wèi)生調(diào)查研究成果顯示，中國精神障礙患者從未尋求過幫助的比例是86.45%，其中精神分裂癥患者從未尋求過幫助的比例是48.36%。精神分裂癥首發(fā)階段是改善預(yù)后的關(guān)鍵時期，應(yīng)給予最佳治療。一項探討首發(fā)精神分裂癥患者與多次發(fā)作的住院患者在臨床和病理方面差異的研究。共203例患者納入研究，隨訪5年。結(jié)果顯示，首發(fā)精神分裂癥的患者治愈率最高，且耐藥的比例最低。國內(nèi)外治療指南均推薦治療首發(fā)精神分裂癥常用的藥物有：奧氮平、阿立哌唑、氨磺必利、喹硫平、帕利哌酮、利培酮和齊拉西酮等第二代抗精神病藥物(SGAs)可作為首發(fā)患者的一線用藥選擇。研究發(fā)現(xiàn)：TTD（TimetoTreatmentDiscontinuation，停藥前持續(xù)服藥時間）越長，患者功能恢復(fù)越好。精神病未治療期(durationofuntreatedpsychosis,DUP)是指從患者出現(xiàn)明顯的精神病性癥狀到啟動藥物治療之間的時間。未治療期越長，海馬體積萎縮越明顯。一項縱向研究納入71例精神分裂癥患者和73例對照，評估了DUP與海馬體積完整性的關(guān)系，左側(cè)海馬體積與DUP呈明顯負相關(guān)。一項持續(xù)11年，納入了10934例患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，DUP延長與海馬等結(jié)構(gòu)的密度負相關(guān)（右側(cè)海馬密度與DUP呈明顯負相關(guān)）。一項首發(fā)精神病的前瞻性研究，探討精神病未治療持續(xù)時間與臨床療效相關(guān)性，研究對香港的153例首發(fā)精神病患者隨訪13年。結(jié)果顯示，首發(fā)患者未治療期越短，即治療的越早，疾病緩解的比例越高。據(jù)統(tǒng)計，多達三分之二的精神分裂癥患者至少部分不堅持口服抗精神病藥物治療。我國一項多中心回顧性觀察性研究表明，在18-65歲的876名完成調(diào)查的病人中，出院后一年中再次復(fù)發(fā)有293例（33.4%）；再次入院的有165例（18.8%）。復(fù)發(fā)最主要因素是藥物治療依從性差（50.7%）；大約30%的受訪者對藥物治療持消極態(tài)度。不依從的患者復(fù)發(fā)率較依從的患者高2.5倍。CBR(communitybasedrehabilitation，社區(qū)康復(fù))模式是WHO于1978年提出的概念，旨在幫助殘疾人及其家庭提高生活質(zhì)量，最初是幫助資源有限的地區(qū)增加康復(fù)服務(wù)，現(xiàn)在則是通過多部門的合作，包括患者、家庭、社區(qū)、相關(guān)政府、其他組織等，幫助患者消除貧困和殘疾。我國社區(qū)綜合康復(fù)服務(wù)的主觀需求度較高。對患者及家屬的綜合康復(fù)治療需求狀況調(diào)查顯示：73%的精神分裂癥患者渴求健康教育，患者家屬精神分裂癥相關(guān)知識知曉率僅為53.82%，90%的患者家屬表示有必要進行家庭護理；但存在重視治療、輕視患者回歸社會的問題，患者家屬最希望獲得的相關(guān)知識：藥物治療方案占91.92%；如何回歸社會占53.93%。精神分裂癥的后期康復(fù)中，藥物維持治療是關(guān)鍵，因此仍需密切關(guān)注患者的用藥依從性。我國精神分裂癥的治療現(xiàn)狀包括：極高的未診斷率；治療過程中患者依從性差；后期社區(qū)康復(fù)開展的不好；這些因素加重了精神分裂癥的疾病負擔。精神分裂癥應(yīng)全程治療：在精神分裂癥的前驅(qū)期要進行早期識別和早期干預(yù)；急性期要快速控制癥狀；鞏固期需維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)，且需關(guān)注不良反應(yīng)；康復(fù)期應(yīng)注重社區(qū)康復(fù)管理，改善患者的社會功能。

⒈緩慢替換：抗精神病藥（如氯氮平）阻斷D2、5-HT2A、乙酰膽堿和H1受體，長期阻斷導(dǎo)致這些受體超敏，如果緩慢換藥，給這些超敏受體逐步脫敏有一時間過程，可使撤藥癥狀達最輕。⒉抗抽搐藥：在阻斷D2受體強的抗精神病藥換成阻斷D2受體弱的抗精神病藥期間，如發(fā)生超敏性精神病，則用抗抽搐藥（如丙戊酸鈉）治療，丙戊酸鈉通過阻斷電壓敏感鈉通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)（包括多巴胺）釋放，籍以治療超敏性精神病。⒊賽庚啶：在阻斷5-HT2A受體強的抗精神病藥換成阻斷5-HT2A受體弱的抗精神病藥期間，添加賽庚啶4mg一日三次，賽庚啶阻斷5-HT1、5-HT2和5-HT3受體，治療5-HT綜合征，3～7天見效。⒋苯海索：在阻斷膽堿受體強的抗精神病藥換成阻斷膽堿受體弱的抗精神病藥期間，添加苯海索2mg一日二次，苯海索抗膽堿能，可預(yù)防膽堿受體超敏綜合征，在抗精神病藥換藥完成并穩(wěn)定2周后，逐漸撤除苯海索。⒊鎮(zhèn)靜藥：針對喚醒綜合征，可短期服用苯二氮卓類藥物和抗組胺藥物。其中苯二氮卓類藥物是對癥處理，抗組胺藥物是對因處理。

1.喚醒綜合征（激活綜合征）：低效價抗精神病藥常阻斷H1受體，引起鎮(zhèn)靜和思睡，長期阻斷引起H1受體超敏，當突然撤藥時，引起擬H1受體效應(yīng)，表現(xiàn)為焦慮、激越、坐立不安和失眠。2.易感藥物：抗精神病藥阻斷H1?受體由強到弱依次為氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑、氟哌啶醇。阻斷H1受體強的抗精神病藥換成阻斷H1受體弱的抗精神病藥易感喚醒綜合征。

⒈5-HT2A綜合征：非典型抗精神病藥阻斷5-HT2A受體，長期阻斷引起5-HT2A受體超敏，當突然撤藥時，引起5-HT綜合征，表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀（震顫、肌陣攣和反射亢進）、精神癥狀（激越）、交感癥狀（寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗、血壓升高或不穩(wěn)定）、副交感癥狀（腹瀉）。⒉易感藥物：抗精神病藥阻斷5-HT2A受體由強到弱依次為齊拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奧氮平、氯氮平、氟哌啶醇和喹硫平，阻斷5-HT2A受體強的抗精神病藥換成阻斷5-HT2A受體弱的抗精神病藥，易感5-HT2A受體超敏綜合征，例如，齊拉西酮換成喹硫平時，非典型抗精神病藥換成典型抗精神病藥時。

1.超敏性精神?。嚎咕癫∷幾钄嘀心X-邊緣通路多巴胺D2受體，抗精神病，長期阻斷引起D2受體超敏，當突然撤藥時，引起超敏性精神病，超敏性精神病與精神分裂癥復(fù)燃的鑒別點是：超敏性精神病1～2天內(nèi)快速發(fā)作，可伴有錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥，而精神分裂癥復(fù)燃十幾天到幾個月緩慢發(fā)作，不伴有錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥。2.一過性遲發(fā)性運動障礙：抗精神病藥阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺D2受體，引起急性錐體外系反應(yīng)，長期阻斷引起D2受體超敏，當突然撤藥時，引起一過性遲發(fā)性運動障礙。3.易感藥物：抗精神病藥阻斷D2受體由強到弱依次為阿立哌唑、氟哌啶醇、利培酮、齊拉西酮、奧氮平、氯氮平和喹硫平，除阿立哌唑是部分阻斷外，阻斷D2受體強的抗精神病藥換成阻斷D2受體弱的抗精神病藥，易感多巴胺D2受體超敏綜合征，例如，利培酮換成喹硫平時。

1.起效時間：3項雙盲試驗給精神分裂癥病人服帕利哌酮緩釋劑治療，4天就顯著改善PANSS總分。因為帕利哌酮無需逐漸增量，頭24小時的達峰濃度可能已達治療濃度；谷濃度較高，可無間歇地治療精神病，故起效較快。2.有效率：294例急性期精神分裂癥病人口服帕利哌酮緩釋劑靈活劑量3～12mg/d，治療6周，66%的病人有效（PANSS總分下降≥30%），35%的病人顯效（PANSS總分下降≥50%）。3.中度難治性精神分裂癥：收集1812例既往服1種抗精神病藥足量足程無效的非急性期精神分裂癥成人（近3月內(nèi)服氯氮平或肌注長效抗精神病藥的除外），病程平均10年，服用帕利哌酮緩釋劑靈活劑量，平均7.1mg/d，1281例（71%）完成半年治療，有效（PANSS減分率≥20%）率39%。

1.比安慰劑：3項6周試驗給急性期精神分裂癥病人服帕利哌酮緩釋劑3～12mg/d，比安慰劑有效率高（40%～61%:18%～34%），治療6周的改善到治療1年時依然保持。2.比利培酮：利培酮主要經(jīng)2D6酶和次要經(jīng)3A4酶代謝成帕利哌酮（9-羥利培酮），2D6強代謝者口服利培酮的帕利哌酮血濃度是利培酮血濃度的5～10倍，帕利哌酮血濃度占總活性成分的80%～90%，此時，口服利培酮的療效應(yīng)與口服帕利哌酮雷同。2D6慢代謝者或服2D6酶抑制劑（如氟西汀、帕羅西汀或安非他酮）者再服利培酮，利培酮血濃度與帕利哌酮血濃度相等，口服利培酮效果可能與口服帕利哌酮不同。半年研究的一個亞組分析表明，694例精神分裂癥病人單服利培酮或利培酮聯(lián)合一種以上的抗精神病藥無效，改服帕利哌酮緩釋劑靈活劑量，62%的病人有效。提示利培酮無效者改服帕利哌酮，仍有有效機會，尤其是對利培酮部分有效者。3.比奧氮平：給非急性期精神分裂癥病人（PANSS60～100分）隨機分配服帕利哌酮緩釋劑6～9mg/d（N=239）或奧氮平10～15mg/d（N=220），70%的服帕利哌酮緩釋劑者和81%的服奧氮平者完成半年研究，兩組均顯著改善精神病癥狀，但兩組間改善無顯著差異，提示帕利哌酮緩釋劑對非急性期精神分裂癥的療效不差于奧氮平。4.比奎硫平：服帕利哌酮緩釋劑9～12mg/d比服奎硫平600～800mg/d，治療2周時顯著改善PANSS總分、陽性癥狀、陰性癥狀、思維瓦解和敵意/興奮因子分，治療6周時顯著改善PANSS總分、陰性癥狀、思維瓦解和敵意/興奮因子分，但兩組有效率無顯著差異[4]，提示帕利哌酮治療精神分裂癥比奎硫平有優(yōu)勢，但程度有限。