1、孕期應(yīng)用對母嬰的影響抗精神病藥除氯氮平為B級外，其他均為C級。①典型抗精神病藥：吩噻嗪類藥物如氯丙嗪、奮乃靜、哌泊噻嗪等，在妊娠后期服用可致新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征，如錐體外系癥狀、反射增強、易激惹等，通常持續(xù)數(shù)日消失。對氯丙嗪的有關(guān)研究顯示，服藥組（315?例）的胎兒致畸率比不服藥組（11099?例）輕度升高（3.5%vs.1.6%），但仍在基礎(chǔ)畸形率（2%～4%）范圍內(nèi)；有研究示，早孕期服用奮乃靜12mg/d，對胎兒和母體均無有害影響。②非典型抗精神病藥：目前尚未見氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮等對胎兒不良影響的報道。對阿立哌唑已有2例新生兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的報告；妊娠后期服用氯氮平可引起新生兒肌張力低下和癲癇發(fā)作；氯氮平和奧氮平可致孕婦體重增加、胰島素抵抗，妊娠期患糖尿病的風(fēng)險增加，且這種母源性的代謝綜合征不僅給胎兒的早期發(fā)育帶來風(fēng)險，而且對兒童的遠期成長也可造成不良影響。?2、孕期精神分裂癥治療指導(dǎo)雌激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可預(yù)防精神分裂癥的復(fù)發(fā)，孕期的內(nèi)分泌變化可使病情趨于穩(wěn)定。因此，若患者精神癥狀完全消失且病情穩(wěn)定2年以上，可停藥妊娠或者在妊娠12?周后再用藥；病情基本穩(wěn)定者不宜停藥，但可適當(dāng)減少藥物劑量；而精神病性癥狀嚴重或慢性、衰退性以及服用大劑量抗精神病藥的患者則不應(yīng)該妊娠。如在孕期不能停用抗精神病藥物，那么應(yīng)使用最小有效劑量，可實行周末停藥；在妊娠后期宜減少藥物劑量，以免新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征；分娩后精神分裂癥易復(fù)發(fā)或病情加重，故產(chǎn)后應(yīng)適當(dāng)增加藥物的劑量。典型抗精神病藥以奮乃靜對胎兒最為安全，非典型抗精神病藥以氯氮平或奧氮平在致畸方面較為安全，但需監(jiān)測孕婦的體質(zhì)量和血糖水平等。——《做自己的旁觀者：用禪的智慧療愈生命》

1、普遍情況：鎮(zhèn)靜是氯氮平治療最常見的不良反應(yīng)。它發(fā)生在治療早期，通常在最初幾天或幾周后產(chǎn)生耐受性。在睡前服用較大劑量的藥物可能會減少白天的鎮(zhèn)靜作用。然而，許多人仍然不能忍受鎮(zhèn)靜作用，因此，應(yīng)該用另一種抗精神病藥物治療。頭暈或眩暈可能與體位性低血壓有關(guān)。???2、溫度調(diào)節(jié)中的干擾：在氯氮平治療的前3周偶爾觀察到良性高熱，第10天發(fā)生率最高。溫度的升高通常不超過1到2華氏度，并在幾天內(nèi)消退。然而，偶爾也會出現(xiàn)高于101華氏度的體溫讀數(shù)，這就需要暫時中斷氯氮平治療和頻繁的血液學(xué)監(jiān)測。鑒別診斷包括藥物熱、并發(fā)感染、粒細胞缺乏癥繼發(fā)感染、脫水、中暑、致死性緊張癥，以及可能的NMS。出現(xiàn)高溫的患者可以再次用藥，但劑量會逐漸增加。如果這個策略不起作用，氯氮平可能需要停藥。與氯丙嗪治療一樣，氯氮平治療后經(jīng)常觀察到輕度低溫(87%)。這種共同作用可能表明抗精神病藥物的變溫作用，可能是由下丘腦介導(dǎo)的。3、心血管系統(tǒng)：氯氮平最常見的心血管副作用是心動過速和體位性低血壓。心動過速可能是藥物的迷走神經(jīng)特性的直接影響。它可以出現(xiàn)在仰臥位，因此不是直立改變的結(jié)果。當(dāng)氯氮平達到300mg/天或超過300mg/天(如竇性心動過速)時，脈搏率每分鐘增加20~25次。與氯氮平相關(guān)的心動過速可用β受體阻滯劑如阿替洛爾(Tenormin)治療，但隨后應(yīng)監(jiān)測患者是否有低血壓。心得安不應(yīng)開處方，因為它可能增加粒細胞缺乏癥的風(fēng)險?？赡娴姆翘禺愋許T-T波改變、T波變平或倒位(復(fù)極效應(yīng))在氯氮平治療中并不常見，通常沒有臨床意義。這些變化與其他抗精神病藥物相似，并且是劑量依賴性的。氯氮平可以延長QT間期，盡管目前尚無數(shù)據(jù)確定這種延長是否與室性心律失常的風(fēng)險相關(guān)。直立性低血壓更可能在氯氮平初始滴定時發(fā)生，與劑量快速增加有關(guān)，但也可能在首次給藥后發(fā)生。在一份報告中，初始劑量低至12.5mg的氯氮平與直立性衰竭和呼吸停止有關(guān)。如果氯氮平的初始劑量超過75mg/天，體位性低血壓發(fā)展為直立性虛脫的風(fēng)險會大大增加。對氯氮平的降壓作用的耐受性通常隨著時間的推移而發(fā)展，如果初始劑量較低(例如，每天25毫克)并逐漸增加，通常可以控制效果。當(dāng)出現(xiàn)低血壓時，將劑量降低到先前的水平并減緩向上滴注的速度通?？梢韵拗茊栴}。支持長襪，增加鈉攝入量，或氟化可的松(Florinef)可能有幫助。極少情況下(大約每3000或4000例患者中有1例)，直立性虛脫可能是深度的，并伴有呼吸或心臟驟停。矛盾的是，氯氮平也觀察到高血壓(少于4%)。氯氮平引起血流動力學(xué)機制的顯著改變;對于既往有心血管疾病的患者，如有心肌梗死或心律失常病史者慎用。作者建議在治療的最初幾周仔細監(jiān)測生命體征。氯氮平與特發(fā)性心肌炎有關(guān)。下面關(guān)于警告和預(yù)防措施的部分將進一步討論這一點。4、消化系統(tǒng)：便秘，很可能是由于氯氮平的抗毒作用，是最常見的胃腸道不良反應(yīng)，如果不及時治療，可能會發(fā)展為腸梗阻。使用氯氮平治療患者的臨床醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測便秘的存在，并在出現(xiàn)便秘癥狀的最早跡象時積極干預(yù)。干預(yù)措施可包括改變患者飲食、使用大便軟化劑、增加液體攝入量和鍛煉。在氯氮平治療的初始階段可能出現(xiàn)惡心和嘔吐。出現(xiàn)副作用的患者通常(但并不總是)可以通過減少劑量來控制。5、泌尿生殖系統(tǒng)：泌尿生殖系統(tǒng)的影響包括遺尿、尿頻和尿急、尿潴留和陽痿。所有這些都與氯氮平的劑量或血藥濃度無關(guān)。尿失禁或遺尿可通過設(shè)置夜間鬧鈴或使用鼻內(nèi)去氨加壓素(DDAVP)或奧昔布寧(二苯丙)(每天5至15毫克)來控制。到目前為止，氯氮平治療所致陰莖勃起障礙的病例很少。由于患者可能不是自愿提出這些訴求，臨床醫(yī)生應(yīng)該詢問他們?！秵拘炎杂Γ河枚U的智慧療愈身心》

氯氮平也可能是自殺風(fēng)險較高的精神分裂癥患者的首選藥物。大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，服用氯氮平的患者自殺死亡率似乎有所降低。這一發(fā)現(xiàn)和其他觀察結(jié)果促使赫伯特·梅爾澤及其同事設(shè)計了國際自殺預(yù)防試驗(InterSePT)。該研究比較了氯氮平和奧氮平對956名精神分裂癥或分裂情感性障礙患者的影響，這些患者被認為有自殺風(fēng)險。氯氮平在延緩自殺行為復(fù)發(fā)的時間方面更有效。此外，在2年的時間里，24%的氯氮平患者和32%的奧氮平患者因自殺風(fēng)險而住院?！秵拘炎杂Γ河枚U的智慧療愈身心》

01精神分裂癥(Schizophrenia)是一種常見的重型精神疾病，世界衛(wèi)生組織調(diào)查結(jié)果顯示我國成年精神分裂癥約780多萬，以傷殘調(diào)整壽命年推算，在我國疾病總負擔(dān)中位居前列，到2020年精神疾病負擔(dān)將占到疾病總負擔(dān)的四分之一。目前精神疾病的治療大部分仍依靠藥物，藥物可有效控制精神癥狀(主要是減少陽性癥狀)，但不能顯著改善大多數(shù)精神病患者的功能、復(fù)發(fā)風(fēng)險和殘留癥狀。而且使用藥物常伴隨靜坐不能、嗜睡、肥胖、泌乳等不良反應(yīng)，增加患者痛苦，影響患者服藥依從性，從而容易導(dǎo)致精神疾病的復(fù)發(fā)。因此，函需尋找既能改善患者精神癥狀，又能減少患者痛苦、促進整體功能恢復(fù)、提高生活質(zhì)量的非藥物干預(yù)策略，協(xié)助藥物治療全面提高療效。02各大精神疾病防治實踐指南提出心理社會干預(yù)措施，如心理咨詢、心理教育和其他類似方案，可以與抗精神病藥物協(xié)同使用以改善患者的治療效果。認知行為治療是首先被推薦應(yīng)用于精神分裂癥治療的心理療法。在精神分裂癥的認知行為治療中不認為精神分裂癥是一種異常的心理狀態(tài)而是將精神癥狀診釋為正常心理過程的延伸，如幻覺是正常知覺連續(xù)譜的下降，妄想是評價和判斷的障礙，允許患者將異常的癥狀當(dāng)作正常的心理應(yīng)激，而不是“完全與事實不符”；其治療的目標(biāo)有:增加患者的自知力，如患者對疾病本質(zhì)的認識，而自愿配合治療；幫助患者了解精神癥狀產(chǎn)生的原因，如壓力、不良的生活方式；減少患者生理上的喚醒，通過降低緊張、焦慮、抑郁等負性情緒來改善精神癥狀；與患者一起討論幻覺妄想的證據(jù)，逐漸動搖癥狀的根基;幫助患者學(xué)會解決問題的技巧，適應(yīng)社會。03除了認知行為治療外，患者也能從一些其他的心理干預(yù)方式中獲益：例如使得患者堅持治療的依從性教育，包括和患者一起回顧患病的經(jīng)過、消除患者對于治療的顧慮、認識治療的益處等，從而提高患者自知力，改善社會功能；針對患者實際問題的支持性教育，包括疾病帶來的經(jīng)濟壓力、家庭負擔(dān)、低自尊、病恥感、污名化等問題的解決;幫助患者解決人際關(guān)系問題，例如居喪、親朋好友的不理解、生活工作變動、社交孤立等，目的是增加患者對周圍環(huán)境的掌控感;還有醫(yī)學(xué)心理教育，幫助患狀了解疾病的相關(guān)知識以及復(fù)燃復(fù)發(fā)的預(yù)防等，對患者注意渙散、反應(yīng)過度、失眠等早期預(yù)警癥對精神分裂癥的心理教育和心理社會干預(yù)的系統(tǒng)性回顧表明，無論是個體還是群體的心理教育和行為管理方案在減少復(fù)發(fā)和提高藥物依從性方面都有一定的效果。04德國精神科醫(yī)生曼弗雷德·呂茨提出：“在這個世界上，其實沒有精神分裂癥，沒有抑郁癥，沒有成癮癥——有的只是承受著各種不同痛苦現(xiàn)象的人”。心理學(xué)家埃里?！じヂ迥吩?jīng)提出：“健康或常態(tài)就是有一個最適合個人成長和幸福的環(huán)境”。我在《做自己的旁觀者：用禪的智慧療愈生命》這本書中曾經(jīng)寫過如下這段話：從個人“存在性”角度看，一個所謂“沒有焦慮”、“社會適應(yīng)良好”的正常人遠沒有一個所謂人類價值意義上的精神疾病/心理障礙患者來得健康。前者以放棄“自我”的“存在”來成為別人期望的樣子，所有真正的個體性與自由全部喪失。而精神疾病/心理障礙患者則可被看作在爭奪“自我”的戰(zhàn)斗中不準(zhǔn)備徹底投降的人。盡管他挽救個人“自我”的努力并未成功，也未有效地表達出“自我”，卻借助精神疾病/心理障礙的癥狀和遁入虛擬的生活尋求拯救。這就是說，我們精神心理科醫(yī)生的職責(zé)不應(yīng)該僅停留在精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥等精神心理疾病的臨床治療上，還有必要成為社會的守望者——拉響警報的人。因為我們擁有察覺新型行為的先機，哪怕這些行為依然處于隱私范圍，尚未流入公共生活。我們必須跟其他人一起進行反思，提出更為適合的新模式，以改變已經(jīng)變得徹底無用的社會習(xí)俗、束縛人成長的文化?？傊穹至寻Y的治療不可忽視心理干預(yù)。——《和心理醫(yī)生看電影》

20世紀70年代早期進行的開放標(biāo)簽臨床試驗表明氯氮平是一種有效的抗精神病藥物，沒有錐體外系副作用。這些發(fā)現(xiàn)隨后被氯氮平與其他藥物的雙盲試驗所證實。在將氯氮平與其他抗精神病藥物進行比較的79%的對照試驗中，氯氮平的療效更好。在回顧這些研究時，RossBaldessarini警告說氯氮平和比較藥物之間的差異相對較小。然而，某些模式出現(xiàn)了。與氯丙嗪的一項比較發(fā)現(xiàn)，在研究異質(zhì)組患者時，氯氮平有一點優(yōu)勢，但在研究最嚴重的亞組時，氯氮平的優(yōu)勢更明顯。另一項研究比較了氟哌啶醇和氯氮平在病情更嚴重和治療難治性患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)氯氮平明顯優(yōu)于氟哌啶醇。一項比較氯氮平和利培酮的研究發(fā)現(xiàn)，6周后的臨床反應(yīng)沒有差異。利培酮的反應(yīng)更快，但觀察到利培酮的一些錐體外系效應(yīng)。很少有難治性患者被納入研究。綜上所述，這些研究表明氯氮平對于那些病情嚴重且難以用常規(guī)藥物治療的精神分裂癥患者亞組可能特別有效。氯氮平是否對可能對常規(guī)抗精神病藥物有反應(yīng)的急性精神病患者更有效尚不清楚，盡管一項研究表明氯氮平在這些患者中也有優(yōu)勢。在美國一項針對遲發(fā)性運動障礙或?qū)﹀F體外系副作用敏感的患者的多中心研究中，氯氮平優(yōu)于氯丙嗪?！秵拘炎杂Γ河枚U的智慧療愈身心》

與大多數(shù)抗精神病藥物一樣，在接受相同日劑量的患者中，氯氮平的血漿濃度表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異。這可能是由于吸收和代謝的差異。在患者體內(nèi)也觀察到差異，這可能與不同的吸收率有關(guān)，而不是肝臟代謝和清除率的變化。一些報告顯示，女性的血漿水平略高，吸煙者略低(20%至30%)。老年人的血漿水平可能是年輕人的兩倍。一些研究者研究了氯氮平血藥濃度與臨床反應(yīng)之間的關(guān)系。他們的發(fā)現(xiàn)表明，監(jiān)測氯氮平的血漿濃度在某些情況下可能是有用的。大范圍的氯氮平濃度似乎與臨床有意義的反應(yīng)有關(guān)。氯氮平的血漿濃度平均約為每公斤體重給藥10至80納克/毫升/毫克。因此，300-400mg(約5mg/kg)的典型日劑量與200-400ng/mL的血漿濃度相關(guān)。研究表明，當(dāng)氯氮平血藥濃度為350ng/mL時，患者更有可能產(chǎn)生反應(yīng)。如果患者血藥濃度為250ng/mL,6周后仍無反應(yīng)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮調(diào)整劑量，將血藥濃度提高至約350ng/mL。血漿濃度與臨床改善或副作用之間的相關(guān)性較弱，與其他抗精神病藥物一樣。——《喚醒自愈力：用禪的智慧療愈身心》

帕利哌酮藥理作用機制：1、阻斷多巴胺2受體，減少精神病陽性癥狀，穩(wěn)定情感癥狀。2、阻斷5羥色胺2A受體，增強特定腦區(qū)多巴胺釋放。減輕運動方面不良反應(yīng)，改善認知障礙和情感癥狀。3、阻斷5羥色胺7受體抗抑郁。利培酮藥理作用機制：1、阻斷多巴胺2受體，減少精神病陽性癥狀，穩(wěn)定情感癥狀。2、阻斷5羥色胺2A受體，增強特定腦區(qū)多巴胺釋放。減輕運動方面不良反應(yīng)，改善認知障礙和情感癥狀。3、與其它大量神經(jīng)遞質(zhì)受體產(chǎn)生作用而具有其它功效。4、阻斷5羥色胺7受體抗抑郁。通過以上可看出，兩者主要治療藥理機制基本相同，區(qū)別在于除DA和5-HT的共同作用外利培酮有一些與精神癥狀無明顯關(guān)系的其它藥理作用，這種作用對癥狀的治療影響不大?？偨Y(jié)：兩者在癥狀的治療藥理機制方面基本相同。帕利哌酮和利培酮對特定區(qū)域間接的DA激活部位（特殊作用）

1、精神分裂癥。成人口服利培酮(片劑、速溶片劑或溶液)起始劑量不應(yīng)高于每日2毫克，單次或分次服用。較高的起始劑量與心動過速和體位性低血壓有關(guān)。每天增加1至2毫克的劑量是可以接受的，但間隔不應(yīng)少于24小時。大多數(shù)患者在前4至6周評估4至6毫克。許多患者的最佳治療劑量為平均每日4毫克，但已發(fā)現(xiàn)2至16毫克的劑量是有效的。幾項研究得出結(jié)論，每天6毫克以上的劑量分次服用并不比低劑量更有效，而且與較高的EPS發(fā)生率和其他劑量依賴性副作用有關(guān)。然而，一項評估每天一次劑量的研究得出結(jié)論，每天8毫克比每天4毫克更有效。考慮到EPS、遲發(fā)性運動障礙和催乳素升高的風(fēng)險，應(yīng)努力使患者維持最低有效劑量。如果患者在治療的早期階段出現(xiàn)躁動，可以在劑量滴定時加入勞拉西泮(勞拉西泮)。大部分的改善發(fā)生在前8周。利培酮可以每天服用一次，與每天服用兩次同樣有效?；加芯穹至寻Y的青少年開始服用不超過0.5毫克，每天一次。劑量增加應(yīng)以每天0.5至1mg的增量進行，間隔不少于24小時。青少年精神分裂癥的推薦每日劑量為每天3毫克。雖然每天1至6毫克的劑量范圍已證明有效，但每天超過3毫克的劑量并沒有提供額外的益處，而且與更高的副作用率有關(guān)。如果出現(xiàn)副作用，可通過每日兩次給藥來提高耐受性。老年和帕金森病患者應(yīng)開始0.5毫克，每天1次或2次。劑量應(yīng)分為每日兩次，以減少直立性低血壓的風(fēng)險。劑量增加應(yīng)間隔2至3天，劑量增加超過1.5毫克，一天兩次，應(yīng)在最后一次劑量變化后不早于1周。這些人群可能需要1毫克或更少的維持劑量來防止其他副作用。2、雙相躁狂。成人急性雙相躁狂癥患者應(yīng)以每天2-3mg的劑量開始，每日一次。劑量增量不應(yīng)高于每天1mg或間隔小于24小時。在這一人群中，每天高于6毫克的劑量尚未得到充分評估?；加须p相躁狂癥的兒童和青少年應(yīng)以每天一次0.5mg的劑量開始，并逐漸增加0.5至1mg/天，間隔不少于24小時，直至推薦劑量為每天2.5mg。在這一人群中研究了每天高達6毫克的劑量，但每天超過2.5毫克的劑量并沒有更大的療效。劑量可以分開，以減少副作用，如果他們出現(xiàn)。鑒于利培酮對兒童神經(jīng)學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和性成熟的長期影響尚不清楚，臨床醫(yī)生應(yīng)努力尋找最低有效劑量，并定期重新評估每位患者利培酮的療效和適宜性。3、與自閉癥有關(guān)的易怒?；加凶蚤]癥的兒童和青少年，對于體重低于20公斤的患者，應(yīng)該每天服用0.25毫克，對于體重超過20公斤的患者，應(yīng)該每天服用0.5毫克。至少4天內(nèi)不應(yīng)開始進一步增加劑量，此后劑量可滴定至20kg以下患者每天0.5mg,20kg以上患者每天1mg。此劑量應(yīng)維持2周。如果在該劑量下沒有反應(yīng)或部分反應(yīng)，則20kg以下患者每天增加0.25mg,20kg以上患者每天增加0.5mg，間隔時間不應(yīng)短于2周。在對患有自閉癥的兒童和青少年的臨床試驗中，90%的藥物對每天0.5到2.5毫克的劑量有反應(yīng)。對于體重超過45公斤的患者，最佳劑量可能略高，約為每天3毫克。在兒童雙相情感障礙人群中，考慮到利培酮對兒童神經(jīng)學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和性成熟的未知長期影響，臨床醫(yī)生應(yīng)努力尋找最低有效劑量，并定期重新評估利培酮的療效和對每位患者的適宜性。4、藥物過量。利培酮用藥過量達360毫克的報告與鎮(zhèn)靜、心動過速、低血壓、EPS、QT間期延長和驚厥等體征和癥狀相關(guān)。一項評估過量使用利培酮相關(guān)癥狀的研究表明，利培酮的副作用比氯氮平和奧氮平更少(尤其是抗膽堿能副作用，如躁動、精神錯亂和構(gòu)音障礙)?！秵拘炎杂Γ河枚U的智慧療愈身心》