我害怕喹硫平的鎮(zhèn)靜性能有耐受性，需要的時候不管用答：喹硫平可能會發(fā)生耐受性，但即使耐受還可增量，喹硫平最大日劑量是600mg/d，你服25mg/晚，連1/20都不到，上升空間很大，真用不著擔(dān)心。問：喹硫平它有沒有耐受性呢？（我感覺倒是不明顯）答：有，但對你來說，要發(fā)生在您身上才算數(shù)。

抗精神藥物相關(guān)性惡性綜合征（NeurolepticMalignantSyndrome，NMS），簡稱惡性綜合征，是一種嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，是一種使用抗精神病藥物所致的致命性神經(jīng)科急癥。NMS發(fā)病率并不低：0.02%-3.23%；發(fā)病機(jī)制尚無定論。5-羥色胺綜合征（Serotoninsyndrome，SS）：本質(zhì)上和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的5-羥色胺能活性增強(qiáng)相關(guān)?？挂钟羲幬铩x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），可能是導(dǎo)致本癥中最常見的一類藥物。5-羥色胺綜合征（SS）和惡性綜合征（NMS）臨床表現(xiàn)是極為相似的。什么臨床特征有助于鑒別這兩個綜合癥？5-羥色胺綜合征（血清素綜合征）：應(yīng)用5-HT或5-HT+MAO藥物。三聯(lián)征：精神行為、肌肉、自主神經(jīng)。精神行為：輕躁狂、激越、意識混亂、定向障礙、酩酊狀態(tài)。肌肉：肌陣攣、肌強(qiáng)直、震顫、反射亢進(jìn)、踝陣攣、共濟(jì)失調(diào)。自主神經(jīng)：發(fā)熱、心動過速、呼吸急促、血壓改變、瞳孔增大。頭痛、惡心、腹瀉、臉紅、出汗。惡性綜合征（NMS）：應(yīng)用抗精神病藥物，帕金森?。≒arkinson'sDisease,PD）患者突然停用抗PD藥物：左旋多巴、普拉克索、安坦、金剛烷胺或腦深部電刺激術(shù)（Deepbrainstimulation,DBS）停電?？挂钟羲幬铮喊⒚滋媪?、氟西汀。其他多巴胺能阻滯藥：胃復(fù)安、異丙嗪。四聯(lián)癥：（70%患者）癥狀出現(xiàn)基本先后順序：精神意識水平、肌強(qiáng)直，發(fā)熱、其他自主神經(jīng)癥狀。跟三聯(lián)征一樣?？偨Y(jié)：5-HT綜合征和NMS臨床表現(xiàn)幾無差別。鑒別：通過用藥史和臨床表現(xiàn)進(jìn)行鑒別。NMS：瞳孔正常、反射減弱、強(qiáng)直-少動，而5-HT綜合征：瞳孔增大、反射活躍、震顫/肌陣攣來鑒別。NMS的特點(diǎn)是（鉛管樣）僵直，而SS的特征是肌腱反射亢進(jìn)和陣攣。與SS（癥狀發(fā)作和進(jìn)展快速）不同，NMS通常進(jìn)展緩慢。另外，有時也要與抗膽堿能綜合征鑒別?？鼓憠A能綜合征病人反射正常，并表現(xiàn)為"中毒癥候群":瞳孔散大;躁動性譫妄;口腔黏膜干燥;皮膚發(fā)熱、干燥、有紅斑;尿潴留;腸鳴音消失。腸鳴音亢進(jìn)加上神經(jīng)肌肉異常、出汗和正常皮膚顏色可以區(qū)分5-羥色胺綜合征與抗膽堿能中毒癥候群。?治療：SS和NMS立即停用致病藥物，支持治療，糾正生命體征，NMS可能需要進(jìn)ICU。治療SS的藥物有苯二氮?類藥物或賽庚啶。治療NMS的藥物有丹曲林、溴隱亭、金剛烷胺，也可以考慮電休克治療。表1.5-羥色胺綜合征（SS）和惡性綜合征（NMS）的區(qū)別若患者存在發(fā)熱、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)及肌強(qiáng)直時，還應(yīng)考慮到以下可能性：中暑；5-HT綜合征；中毒；吸入性麻醉后的惡性高熱；帕金森患者驟停多巴胺受體激動劑（如左旋多巴、金剛烷胺）后的高熱綜合征；神經(jīng)興奮劑（如可卡因或苯丙胺）或致幻劑（如苯環(huán)己哌啶）所致高熱；抗膽堿能藥物中毒；酒精或鎮(zhèn)靜藥物戒斷等。一種罕見的情況是，精神分裂癥或心境障礙患者可能出現(xiàn)惡性緊張癥，與NMS難以鑒別。表2.5-羥色胺綜合征（SS）、惡性綜合征（NMS）和惡性高熱的區(qū)別

?答：會。但罕見。一位25歲男性利培酮加到4mg，出現(xiàn)劇吐?？诜?mg利培酮基礎(chǔ)上注射氟哌啶醇（醫(yī)生說最低劑量----默認(rèn)5mg），同樣劇吐。既往單吃帕利哌酮(芮達(dá))6mg時不時想吐，加苯海索問題消失。芮達(dá)曾加到9mg，劇吐，吐了一晚。因?yàn)槔嗤?、帕利哌酮、氟哌啶醇三者的共性是阻斷多巴胺D2受體，這個機(jī)制應(yīng)該是鎮(zhèn)吐，而不是致嘔吐的，所以利培酮與帕利哌酮的劇吐機(jī)制難以解釋，如果用利培酮阻斷5-HT2A受體引起多巴胺脫抑制性釋放來解釋，那氟哌啶醇不阻斷5-HT2A受體，為什么也為利培酮的嘔吐助力呢？故就目前藥理知識，利培酮引起劇吐是難以解釋的。

精神分裂癥之所以要分為陰性和陽性癥狀，主要基于以下幾個方面的考慮：第一，癥狀表現(xiàn)差異顯著。陽性癥狀主要表現(xiàn)為精神功能亢進(jìn)或明顯的思維形式障礙，如幻覺、妄想、反復(fù)的行為紊亂和失控等，這些癥狀較為外顯，易于觀察和識別。而陰性癥狀則表現(xiàn)為精神功能的減退或喪失，如感情平淡、言語貧乏、意志缺乏、沒有快感等，這些癥狀相對內(nèi)斂，不易被察覺。第二，生物學(xué)基礎(chǔ)不同。陽性癥狀患者的生物學(xué)基礎(chǔ)主要是多巴胺功能亢進(jìn)，對抗精神病藥物反應(yīng)良好，預(yù)示著疾病可能處于早期或急性階段，預(yù)后相對較好。而陰性癥狀患者的多巴胺功能沒有特別變化，抗精神病藥物反應(yīng)較差，常伴有認(rèn)知功能改變和腦細(xì)胞功能喪失退化，治療效果不佳。第三，治療策略和預(yù)后差異。區(qū)分陰性和陽性癥狀有助于醫(yī)生更有針對性地制定治療方案。陽性癥狀為主的患者通常更容易控制病情，恢復(fù)社會功能。而陰性癥狀為主的患者則治療難度較大，預(yù)后較差，需要更多的關(guān)注和支持。綜上所述，精神分裂癥的陰性和陽性癥狀在臨床表現(xiàn)、生物學(xué)基礎(chǔ)以及治療策略和預(yù)后等方面存在顯著差異，因此有必要進(jìn)行明確區(qū)分。

激越與易激惹在精神科新入院的患者中發(fā)生率較高，臨床實(shí)踐中可能被混淆。因兩者在疾病診療中具有重要性，有必要對兩者進(jìn)行區(qū)分。?1、概念（1）激越：情緒緊張+過度運(yùn)動激越（agitation）主要指情緒強(qiáng)烈、激昂的狀態(tài)，通常表現(xiàn)為過度的興奮、焦慮、緊張等情緒反應(yīng)強(qiáng)烈且持續(xù)，同時可能伴有坐立不安、拉扯衣服、言語增多、動作增多等行為表現(xiàn)。嚴(yán)重時可表現(xiàn)為興奮沖動、威脅、攻擊、暴力、自傷等行為。ICD-10對于激越的定義：明顯的坐立不安和過多的肢體活動，并伴有焦慮。ICD-11精神運(yùn)動性激越：過度動作活動，通常表現(xiàn)為無目的行為如躁動、輾轉(zhuǎn)、摸索、坐立不安、絞手等。DSM-5對于激越的定義：與內(nèi)心緊張感相關(guān)的過度運(yùn)動（excessivemotoractivity）。例如，一個人在面臨重大壓力或挑戰(zhàn)時，可能會出現(xiàn)激越狀態(tài)，情緒高度緊張，不停地走動、說話，難以平靜下來。激越的核心特征是指病人不能保持靜止或平靜的一種狀態(tài)，其特征包括：內(nèi)部特征，如高反應(yīng)性、思緒急促和情緒緊張；外部特征，主要為運(yùn)動和語言多動，以及溝通障礙。據(jù)報道，全球約10%的精神科急診的患者存在激越或攻擊行為；在精神科急診就診的患者中有一小半都是激越的患者：約21%為精神分裂癥伴激越的患者，13%為雙相障礙伴激越；5%為癡呆伴發(fā)激越。????（2）易激惹：憤怒生氣+攻擊性言語和行為????ICD-11對于易激惹的定義以與環(huán)境不相稱的易被惹惱激怒為特點(diǎn)的心境狀態(tài)。易激惹（Irritability）更多地強(qiáng)調(diào)容易被激怒、生氣或產(chǎn)生過度反應(yīng)的狀態(tài)，往往是對外界刺激的一種過度敏感的反應(yīng)?！杜＝蚓癫W(xué)教科書》第六版（OxfordTextbookofPsychiatry）中作者的說法：“易激惹是（患者）以過度的惱怒來應(yīng)對微不足道的要求和挫折的反應(yīng)傾向?！?（Irritabilityisthetendencytorespondwithundueannoyancetominordemandsandfrustrations.）換成直白一點(diǎn)兒的中文表達(dá)，易激惹是患者易于被微不足道的要求或挫折所激怒的行為傾向。?易激惹是一種部分生理激越（partialphysiologicalagitation）的心境（mood），其特征是對感官刺激的敏感性增加和非認(rèn)知調(diào)節(jié)的閾值降低，對通常不那么煩人的刺激表現(xiàn)出憤怒和/或攻擊。易激惹是一種反應(yīng)過度狀態(tài)，包括煩惱、急躁或憤怒。它是由直接影響生理和/或生物學(xué)的因素所引起的，如饑餓、睡眠不足、疼痛、疲勞等。也可見于作為情感異常的臨床特征，發(fā)生于老年性、腦外傷、癲癇和情感性精神障礙。慢性腦器質(zhì)性精神障礙者，有在小事上易激惹，大事上漠然置之的特征；躁狂癥患者，即使在輕松愉快的狀態(tài)下，也可以由于一些小事而發(fā)怒；神經(jīng)癥性易激惹的典型表現(xiàn)為極力控制自己，其發(fā)怒打罵的對象往往是親屬，發(fā)作多限于家中；易激惹可見于某種人格障礙及精神分裂癥。比如，原本性格溫和的人在患病或特定情況下，變得容易被他人的言語或行為激惹，一點(diǎn)小事就大發(fā)雷霆。????2、表現(xiàn)形式激越：情緒方面可能表現(xiàn)為強(qiáng)烈的焦慮、恐懼、不安等，行為方面可能表現(xiàn)為坐立不安、踱步、搓手、手出汗、扯衣服、不停說話等。激越是在警覺性增高的情況下，以防衛(wèi)為目標(biāo)的攻擊性增強(qiáng)，往往是源于內(nèi)心的自卑、焦慮和恐懼。?易激惹：情緒方面主要以憤怒、生氣為主，行為方面可能出現(xiàn)攻擊性的言語或行為，如大喊大叫、罵人、摔東西等。幾乎所有的軀體或精神疾病均可引起激越；而在DSM-5診斷系統(tǒng)中，易激惹可見于大約15種精神障礙。表1?激越與易激惹的相關(guān)疾病因素?3、鑒別理論上講，兩者并無鑒別的需要，從定義上可以完全區(qū)別兩者。從某種意義上講，易激惹可能是激越的內(nèi)部特征之一，但兩者的治療方式?jīng)Q然不同。然而，臨床實(shí)踐中有時容易將兩者混淆，主要是因?yàn)榛煜艘准と?、憤怒、攻擊三者。易激惹可能轉(zhuǎn)化為憤怒或者攻擊，但后兩者并不屬于易激惹的范疇，而激越的病人也可能出現(xiàn)憤怒、攻擊的表現(xiàn)。因此鑒別易激惹與憤怒、攻擊后，便不會與激越混淆。躁狂時喜歡主動地發(fā)脾氣，以掌控為目的，我們稱之為“激惹”；激惹被網(wǎng)友比作“老虎吃人”。抑郁的時候也會發(fā)脾氣，但是是被動的，以防衛(wèi)為目的，我們把它稱作“激越”。有網(wǎng)友把激越形象地比作“狗叫”：也就是當(dāng)人靠近狗時，狗會感到不安和恐懼，于是開始攻擊靠近它的人。激越的發(fā)生是一個連續(xù)的過程：焦慮—極度焦慮—激越—攻擊暴力行為。焦慮、激越和攻擊暴力行為之間相互聯(lián)系又有本質(zhì)差別。因此，雖然易激惹和激越的外顯行為幾乎一樣，但兩者的心理歸屬完全不同。有人將易激惹比喻為“老虎的捕獵性攻擊”，將激越比喻為“狗的防衛(wèi)性攻擊”。??4、高危促發(fā)因素（1）激越：可以由多種因素引起，大致可以分為四類：軀體疾病、物質(zhì)中毒、精神疾病和未定原因的。為獲得準(zhǔn)確的鑒別診斷，首先要測量生命體征并參考既往病史（如果有），同時排除威脅生命的軀體癥狀。對于無既往精神病史的患者，考慮軀體疾病。例如，重大生活事件、心理創(chuàng)傷、長期的工作壓力、家庭矛盾等可能導(dǎo)致人出現(xiàn)激越狀態(tài)；精神疾?。ㄈ缫钟舭Y、雙相情感障礙等）、某些精神類藥物在治療過程中可能引起患者情緒激越。（2）易激惹：常見于一些特定的生理或心理狀況，如饑餓、睡眠不足、疲倦、疼痛、腦部損傷、甲狀腺功能亢進(jìn)、焦慮癥、躁狂癥等。例如，腦部受傷后，患者的情緒控制能力可能下降，容易被激惹；甲狀腺功能亢進(jìn)患者由于身體代謝加快，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，也容易出現(xiàn)激惹癥狀。5、評估易激惹和激越的行為很相似，但出現(xiàn)的本質(zhì)原因是不同的。在臨床中，采用兩步法對激越進(jìn)行評估：快速評估和系統(tǒng)評估?？焖僭u估是在短時間（數(shù)秒至數(shù)十秒）內(nèi)大致了解患者的生命體征、潛在風(fēng)險，對病因進(jìn)行篩查識別，第一時間控制潛在的暴力風(fēng)險，指導(dǎo)對激越的處置。系統(tǒng)評估，包括明確患者的意識狀態(tài)，全面回顧病史及完善軀體、物理和實(shí)驗(yàn)室檢查，確定病因，排除軀體疾病、?腦器質(zhì)性疾病和物質(zhì)相關(guān)障礙。激越是精神科常見的一種急性綜合征。盡早識別激越，預(yù)防激越程度升級，有效緩解激越相關(guān)的臨床癥狀，防止嚴(yán)重激越時危險行為，對患者個人、病房管理及社會穩(wěn)定均具有重要意義。從某種意義上講，易激惹可能是激越的內(nèi)部特征之一。目前國際常用的激越評估量表PANSS-EC的其中一個條目——“敵對性”即以易激惹的程度作為評估其嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。?激越快速評估的流程包括以下4點(diǎn)。包括安撫觀察，了解病史；評估風(fēng)險，制定防范預(yù)案；評估激越程度及環(huán)境誘因；評估潛在病因。6、治療目前，激越的干預(yù)措施包括非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)。激越的治療方法有四種：環(huán)境調(diào)節(jié)、語言降階、軀體束縛或隔離和藥物干預(yù)。（1）非藥物干預(yù)應(yīng)首選語言降階和環(huán)境調(diào)節(jié)，而軀體束縛為最后選擇。允許患者有適當(dāng)?shù)膫€人空間；避免激化、威脅語言與行為；盡可能建立言語接觸；傾聽；適當(dāng)妥協(xié)、隨機(jī)應(yīng)變；尋求家屬幫助。（2）藥物干預(yù)理想狀態(tài)平靜是但不過度鎮(zhèn)定。在輕度激越患者中，口服或吸入藥物較肌注為首選，盡量不用靜脈注射。激越的治療藥物主要使用苯二氮?類（BZDs）、第一代抗精神病藥物（FGA）和第二代抗精神病藥物（SGA）。除了傳統(tǒng)的口服和靜脈給藥，近年來產(chǎn)生了肌注SGA和患者友好的口服（口腔崩解片）、舌下和吸入制劑。氟哌啶醇是治療激越的最主要藥物，也是目前治療的金標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是老年人激越用藥應(yīng)從低劑量低滴度開始，并逐漸少量加藥。還應(yīng)緊密觀察療效、臨床狀況及困惑和過度鎮(zhèn)定的發(fā)生。非藥物干預(yù)是精神病性激越精神科處置第一步。表2.激越與易激惹的治療?易激惹要求多/標(biāo)準(zhǔn)高，被拒或受挫后激怒、攻擊，多為躁狂發(fā)作導(dǎo)致，一般經(jīng)過抗造狂治療可以緩解。易激惹被拒絕、負(fù)性猜疑、對他人無關(guān)言行誤判，激怒、攻擊，多為惡劣心境所致，一般抗抑郁/抗焦慮治療可以緩解。易激惹焦慮不安、求助被忽略或受挫，痛苦難以忍受，激怒、攻擊，多為焦慮發(fā)作所致，一般抗焦慮治療可以緩解?？傊ぴ胶鸵准と强梢院唵卫斫獬桑杭ぴ绞潜粍拥?，易激惹是主動的；激越是抑郁癥癥狀，易激惹是雙相癥狀。?參考文獻(xiàn)1.中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會精神分裂癥協(xié)作組.激越患者精神科處置專家共識[J].?中華精神科雜志,2017,50(6):401-410.?2.Martínez-RagaJ,AmoreM,DiSciascioG,…,VidailhetP(2018).1stInternationalExperts’MeetingonAgitation:ConclusionsRegardingtheCurrentandIdealManagementParadigmofAgitation.Front.Psychiatry9:54.doi:10.3389/fpsyt.2018.000543.Toohey,M.J.,&DiGiuseppe,R.(2017).Definingandmeasuringirritability:Constructclarificationanddifferentiation.ClinicalPsychologyReview,53,93–108.doi:10.1016/j.cpr.2017.01.009?4.一文讀懂：激越與易激惹的鑒別|臨床必備原創(chuàng)?黃東?醫(yī)脈通精神科?2020年11月10日20:005.每天學(xué)一點(diǎn)-激越和激惹的區(qū)別？精神心理研究?2024年10月07日15:18?浙江6.3張圖表，掌握激越患者的診治要點(diǎn)原創(chuàng)?梅斯醫(yī)學(xué)?梅斯精神新前沿?2022年10月25日20:00?浙江?

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神障礙，影響了全球數(shù)百萬人的生活。氯氮平，作為一種對難治性精神分裂癥非常有效的藥物，它在許多患者中是唯一的希望。但是，這項(xiàng)藥物的副作用也是醫(yī)生和患者不得不關(guān)注的問題。國外有研究者對氯氮平的長期副作用進(jìn)行了長達(dá)25年的隨訪研究。1、氯氮平：精神分裂癥患者的希望與挑戰(zhàn)氯氮平可以顯著改善精神分裂癥患者的癥狀，降低死亡風(fēng)險，并預(yù)防自殺。但是，這種藥物也與一系列不良反應(yīng)有關(guān)，包括嗜睡、流涎過多、便秘、體重增加，甚至是可能致命的肺炎和腸梗阻。2、25年隨訪研究的核心發(fā)現(xiàn)：（1）長期隨訪：研究對2600多名氯氮平使用者進(jìn)行了長達(dá)25年的隨訪。（2）疾病風(fēng)險：氯氮平使用期間，胃腸道運(yùn)動減退、癲癇、肺炎等風(fēng)險顯著增加。（3）肺炎和腸梗阻：研究顯示，氯氮平使用者發(fā)生肺炎的累計發(fā)病率達(dá)到29.5%，腸梗阻的累計發(fā)病率預(yù)計為5.3%，這兩種疾病的發(fā)生與死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)。3、臨床意義這項(xiàng)長期研究提供了寶貴的數(shù)據(jù)，對醫(yī)生臨床使用氯氮平提供了重要的參考。研究結(jié)果表明，使用氯氮平的患者需要定期監(jiān)測，尤其是在用藥6個月后，需要特別注意胃腸道和呼吸系統(tǒng)的健康狀況。4、行動建議：（1）監(jiān)測計劃：?對于正在使用氯氮平的患者，應(yīng)建立嚴(yán)格的監(jiān)測計劃，特別是在使用初期和長期使用后。（2）健康教育：?患者和家屬應(yīng)接受有關(guān)氯氮平副作用的教育，了解可能出現(xiàn)的問題和應(yīng)對措施。（3）遺傳學(xué)檢測：?由于某些遺傳變異與氯氮平相關(guān)的肺炎風(fēng)險增加有關(guān)，對患者進(jìn)行遺傳學(xué)檢測可能有助于預(yù)測不良反應(yīng)?！蹲鲎约旱呐杂^者：用禪的智慧療愈生命》

精神分裂癥（Schizophrenia）是一種嚴(yán)重的精神疾患，其特點(diǎn)是思維、感覺、情緒、自我意識和行為出現(xiàn)扭曲。精神分裂癥的癥狀有三個方面，包括陽性癥狀（例如幻覺、妄想、思維和言語紊亂）、陰性癥狀（例如缺乏動力、缺乏情緒表達(dá)/情感淡漠、社交退縮）和認(rèn)知功能障礙（例如注意力受損、記憶力、注意力和決策能力下降）。精神分裂癥與大量殘疾相關(guān)，精神分裂癥的癥狀會影響人們生活的各個方面，使他們難以維持就業(yè)、獨(dú)立生活和處理人際關(guān)系。精神分裂癥患者背負(fù)污名、遭受歧視和人權(quán)受到侵犯的現(xiàn)象十分常見。所以，港臺地區(qū)更改病名為思覺失調(diào)障礙。精神分裂癥可以治療。藥物治療和社會心理支持都是有效方法。據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%，全球約2400萬人患精神分裂癥，其中包括280萬人在美國，是全球15大致殘原因之一。根據(jù)2019年中國精神衛(wèi)生調(diào)查（CMHS）公布的數(shù)據(jù)，我國成年人精神分裂癥終身患病率為0.7%和12個月患病率為0.6%，按患病率計算我國精神分裂患者總?cè)藬?shù)超780萬人，占全球患者總數(shù)的近1/3。但接受治療的患者不足一半，從目前的抗精神病藥物治療中獲得足夠癥狀改善的人更少。與全球患者類似，中國精神分裂癥患者迫切需要更有效的、安全性更高的治療方法。而現(xiàn)有的治療方法仍然無法控制大多數(shù)癥狀，或產(chǎn)生改變生活的副作用，這促使人們競相尋求新的治療方案。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2024年9月26日正式批準(zhǔn)百時美施貴寶（BMS，Bristol-MyersSquibbCompany）公司口服創(chuàng)新復(fù)方制劑KarXT（酒石酸呫諾美林Xanomelinetartrate，LY-246708-曲司氯銨Trospiumchloride，IP-631）上市，商品名：Cobenfy?（?是“注冊商標(biāo)”的標(biāo)記，意思是該商標(biāo)已在國家商標(biāo)局進(jìn)行注冊申請并已經(jīng)商標(biāo)局審查通過，成為注冊商標(biāo)）。劑型：膠囊，用于口服治療成人精神分裂癥。這是數(shù)十年來首個獲FDA批準(zhǔn)的以膽堿能而非多巴胺受體為靶點(diǎn)的用于治療精神分裂癥的革命性作用機(jī)制藥物。1、Cobenfy的前世今生KarXT的誕生于90年代初，當(dāng)時EliLilly的科學(xué)家們正在研究一種名為Xanomeline（呫諾美林）的毒蕈堿激活劑，它最初旨在改善阿爾茨海默病患者的記憶力，同時也被探索用于精神分裂癥的治療。早期的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Xanomeline不僅具有抗精神病效果，還能改善認(rèn)知功能。然而，由于它在激活腸道中的毒蕈堿受體時會引起不適，如惡心、嘔吐和胃痛，這些副作用使得EliLilly最終放棄了該藥物的開發(fā)。然而，幾年后，一位名叫AndrewMiller的生物技術(shù)公司高管提出了一個創(chuàng)新的解決方案。他意識到，如果將Xanomeline與另一種化合物結(jié)合使用，這種化合物能夠阻斷Xanomeline在大腦以外的活動，那么就有可能保留其認(rèn)知和抗精神病的益處，同時避免嚴(yán)重的胃腸道副作用。2009年，Miller在馬薩諸塞州波士頓創(chuàng)立了KarunaTherapeutics公司，將這一大膽的構(gòu)想付諸實(shí)踐。KarXT，這個曾經(jīng)的棄兒，以全新的面貌重獲新生。2021年11月，再鼎醫(yī)藥與Karuna達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，獲得KarXT在大中華區(qū)（包括中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。KarXT由KarunaTherapeutics研發(fā)，該公司于2023年12月被百時美施貴寶（BMS）以140億美元收購。2024年9月26日，百時美施貴寶（BMS）同類首創(chuàng)新藥KarXT(xanomeline和trospiumchloride復(fù)方，）現(xiàn)稱為Cobenfy?，順利獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于口服治療成人精神分裂癥。Cobenfy?是首個用于治療精神分裂癥的毒蕈堿激動劑，其靶點(diǎn)是膽堿能受體而不是多巴胺受體”。這也是35年來首次獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的精神分裂癥新藥。再鼎醫(yī)藥擁有Cobenfy大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的權(quán)益。2024年8月，KarXT用于精神分裂癥的注冊性研究UNITE-1，已完成所有中國內(nèi)地患者的入組。再鼎醫(yī)藥有望于2024年到2025年上半年獲得研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)并在中國內(nèi)地提交KarXT用于精神分裂癥的新藥上市申請。2、Cobenfy?的作用機(jī)制COBENFY?（鹽酸阿諾美林和曲司氯銨），以前稱為KarXT，是一種用于治療成人精神分裂癥的口服藥物。Cobenfy?含有呫諾美林和曲司氯銨兩種成分，其中呫諾美林是選擇性乙酰膽堿M1和M4受體激動劑（M1/M4偏好毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑），非常容易透過血腦屏障，而曲司氯銨是一種M受體阻斷劑（非CNS滲透性、非選擇性毒蕈堿拮抗劑，外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑），幾乎不能透過血腦屏障，主要用于對抗呫諾美林的外周作用。Cobenfy?旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用，降低外周不良反應(yīng)。Cobenfy?創(chuàng)新的點(diǎn)在于中既包含了M受體的激活劑Xanomeline（一種雙重M1和M4偏好的毒蕈堿受體激動劑），又包含了M受體的拮抗劑Trospium（一種不會明顯穿過血腦屏障、主要作用于外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑）。Cobenfy?通過將Xanomeline和Trospiu組合成結(jié)合體，旨在優(yōu)先刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M受體，而同時避免刺激周圍神經(jīng)組織M受體，以此來減少副作用，同時來改善精神病癥狀。Cobenfy?通過激活M1受體增強(qiáng)了前額葉皮層和海馬體的膽堿能神經(jīng)傳遞，從而改善認(rèn)知功能。同時，通過激活M4受體,它調(diào)節(jié)了紋狀體和中腦邊緣多巴胺能通路，有助于緩解陽性和陰性癥狀。trospium的加入確保了這些效應(yīng)主要限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最小化了外周副作用。由于毒蕈堿受體不在關(guān)鍵的大腦區(qū)域表達(dá)，患者可以避免許多與經(jīng)典多巴胺類藥物相關(guān)的副作用。Cobenfy?在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中充當(dāng)M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，被認(rèn)為可以改善精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知癥狀和治療阿爾茨海默癥相關(guān)的精神疾病。Cobenfy激活這些受體可以減少化學(xué)信使多巴胺的釋放，而多巴胺是與精神分裂癥的核心癥狀（如幻覺和妄想）密切相關(guān)的。此外，毒蕈堿信號還調(diào)節(jié)涉及認(rèn)知和情感處理的其他大腦回路。同時通過trospium（非選擇性外周毒蕈堿拮抗劑）管理副作用。Cobenfy?是首個靶向膽堿能受體，擁有這一獨(dú)特雙重機(jī)制的潛在抗精神病藥物。Cobenfy?巧妙地將一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動劑與一個外周神經(jīng)系統(tǒng)拮抗劑結(jié)合，創(chuàng)造出了一個“1+1＞2“的科學(xué)創(chuàng)舉與商業(yè)奇跡。3、臨床研究結(jié)果Cobenfy?用于成人精神分裂癥治療的療效在兩項(xiàng)采用相同設(shè)計的安慰劑對照研究中進(jìn)行了評估（N=470）。EMERGENT-2和EMERGENT-3是在依據(jù)DSM-5標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神分裂癥的成年患者中進(jìn)行的為期5周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。在EMERGENT-2和EMERGENT-3研究中，隨機(jī)至Cobenfy的患者在第一周的前2天以初始劑量50mg∕20mg口服每日兩次開始，如果耐受，接著在第1周的剩余天（第3～第7天）每日兩次口服100mg∕20mg。從第8天，劑量上調(diào)至125mg∕30mg口服每日2次，除非患者不能耐受。在治療期的剩余時間內(nèi)，所有患者可以恢復(fù)至100mg∕20mg口服每日2次。Cobenfy組和安慰劑組的人口統(tǒng)計學(xué)和基線疾病特征相似。中位年齡為46歲（范圍為19～65歲）。25%的患者為女性，31%為白人，68%為黑人或非裔美國人，1%為其他（或未報告）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是第五周陽性和陰性精神癥狀評定量表(PANSS)評分相比基線值的變化。經(jīng)過五周的治療，本品治療組（兩項(xiàng)試驗(yàn)）的平均PANSS評分，分別相比基線下降了21.2分和20.6分，而相比之下，安慰劑組僅下降了11.6分和12.2分，如下表所示：PANSS總分范圍可能從30至210；更高分?jǐn)?shù)反映癥狀更嚴(yán)重。SD:標(biāo)準(zhǔn)偏差；SE:標(biāo)準(zhǔn)誤差；LSMean:最小二乘均值；CI:置信區(qū)間。a最小二乘均值自基線的變化差異（藥物減去安慰劑）在統(tǒng)計學(xué)上明顯優(yōu)于安慰劑。Cobenfy不良反應(yīng)方面，本品的主要不良反應(yīng)還是消化道不良反應(yīng)和心血管不良反應(yīng)，詳情如下表所示：表2.COBENFY主要不良反應(yīng)Cobenfy與安慰劑相比，Cobenfy最常見的不良反應(yīng)（≥5%且至少是安慰劑的兩倍）是惡心（19%vs.4%）、消化不良（18%vs.5%）、便秘（17%vs.7%）、嘔吐（15%vs.1%）、高血壓（11%vs.2%）、腹痛（8%vs.4%）、腹瀉（6%vs.2%）、心動過速（5%vs.2%）、頭暈（5%vs.2%）和胃食管反流?。?%vs.＜1%）。隨機(jī)安慰劑對照研究顯示Cobenfy使大多數(shù)（65%）受試者體重下降，約18%的受試者體重下降≥7%，僅4%的受試者體重增加≥7%。在完成52周KarXT治療的受試者中觀察到體重平均減輕2.6kg，臨床肥胖受試者（BMI＞30kg/m2）體重平均減輕達(dá)4.1kg。典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物的副作用有哪些區(qū)別?典型抗精神病藥物的最常見的副作用是那些與身體運(yùn)動有關(guān)的副作用——是由于多巴胺活性降低而產(chǎn)生的錐體外系不良反應(yīng)。另一些則來自阻斷體內(nèi)組胺和乙酰膽堿的藥物。非典型抗精神病藥物主要會改變你的新陳代謝，這些變化可能包括體重增加、高膽固醇和2型糖尿病。Cobenfy避免了典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物最常見的副作用。FDA批準(zhǔn)了一個非常有創(chuàng)意的老“新藥”Cobenfy（KarXT，xanomelineandtrospiumchloride）。在臨床試驗(yàn)中，Cobenfy?不僅緩解了精神分裂癥的核心癥狀，還顯示出改善認(rèn)知功能的跡象，同時避免了與舊抗精神病藥物常見的體重增加、嗜睡和運(yùn)動障礙等副作用。它的副作用主要限于一過性的腸道紊亂，且這些癥狀在使用1-2周后通常會逐漸消失。它需要每天兩次的給藥，研究表明更頻繁的劑量計劃與更高的不遵從率和治療中斷率有關(guān)。此外，Cobenfy?預(yù)計每年的價格約為2萬美元，可能影響其普及度，引起了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家對其與替代品相比的成本效益的擔(dān)憂。根據(jù)expertmarketresearch測算，全球精神分裂癥藥物的市場規(guī)模有望于2023年的81.8億美元增長至2032年的129.7億美元，年復(fù)合增長率為5.4%。（圖片來源網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除。）參考資料：1.CorrellCU,CitromeL.PharmacologicTreatmentofSchizophreniaBeyondDopamineReceptorBlockade-HasItsTimeComeYet?JAMAPsychiatry.2024Feb1;81(2):118-120.2.McKennaA,TiceJA,WhittingtonMD,etal.KarXTforschizophrenia-effectivenessandvalue:AsummaryfromtheInstituteforClinicalandEconomicReview‘sNewEnglandComparativeEffectivenessPublicAdvisoryCouncil.JManagCareSpecPharm.2024Jun;30(6):624-628.3.https://www.nature.com/articles/d41586-024-03123-94.‘U.S.FoodandDrugAdministrationApprovesBristolMyersSquibb’sCOBENFY?(xanomelineandtrospiumchloride),aFirst-In-ClassMuscarinicAgonistfortheTreatmentofSchizophreniainAdults。September27,2024.AccessedSeptember27,2024.’5.藥事縱橫、醫(yī)脈通精神科、藥融圈、醫(yī)藥魔方、求實(shí)藥社、閑談Immunology、精零說、生物學(xué)報、香港登越藥業(yè)、博潤陽光、大話精神

2024年9月26日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了數(shù)十年來首個以膽堿能而非多巴胺受體為靶點(diǎn)的精神分裂癥藥物——Cobenfy。這個藥類似黛力新，屬于一種復(fù)合藥物，曲司氯氨和占諾美林（Xanomeline）組合在一起。Xan是主藥，另一個是抵消外周副作用輔助藥。Xan是一種M1和M4優(yōu)先的毒蕈堿受體激動劑，與目前所有獲批的精神分裂癥治療藥物不同，它不會阻斷D2多巴胺受體。占諾美林-曲司氯銨（KarXT）的有效成分為占諾美林（xanomeline）和曲司氯銨（trospium）兩種分子，前者是M1和M4型毒蕈堿受體的激動劑，后者為作用于外周的毒蕈堿受體拮抗。這種不同的靶點(diǎn)新藥由于回避了多巴胺機(jī)制而減少相關(guān)風(fēng)險，但至于真正療效，由于國內(nèi)還沒上市，只能根據(jù)一些有限資料判斷，后續(xù)可以查看一些新數(shù)據(jù)。

精神分裂癥分為陰性和陽性兩種類型，主要是基于患者所表現(xiàn)出的不同癥狀特征。這兩種分類有助于醫(yī)生更準(zhǔn)確地評估患者的病情，制定個性化的治療方案，并預(yù)測疾病的進(jìn)展和預(yù)后。陽性癥狀主要指的是精神功能亢進(jìn)或者是像幻覺、妄想明顯的思維形式障礙，反復(fù)的行為紊亂和失控。這些癥狀的出現(xiàn)可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生異常的心理過程，如聽到不存在的聲音或堅信周圍人在害自己。這些陽性癥狀往往比較容易被識別和觀察到，因此也更容易引起患者和醫(yī)生的注意。陰性癥狀則是指精神功能的減退或喪失，包括感情平淡、言語貧乏、意志缺乏，沒有快感，注意障礙等。這些癥狀可能表現(xiàn)為社交孤僻、不注重外表、對生活失去興趣等。陰性癥狀與抑郁癥狀有些相似，可能較為隱蔽，容易被誤判或忽視。然而，陰性癥狀的出現(xiàn)往往預(yù)示著疾病已經(jīng)發(fā)展到一定程度，且可能對患者的認(rèn)知功能造成損害。通過區(qū)分陰性和陽性癥狀，醫(yī)生可以更好地了解患者的病情嚴(yán)重程度和類型，從而制定針對性的治療方案。例如，對于陽性癥狀為主的患者，抗精神病藥物可能具有較好的治療效果；而對于陰性癥狀為主的患者，則需要更多的心理干預(yù)和康復(fù)措施。此外，陰性和陽性癥狀的區(qū)分也有助于預(yù)測疾病的進(jìn)展和預(yù)后。一般來說，陽性癥狀為主的患者往往預(yù)后較好，而陰性癥狀為主的患者則可能伴有認(rèn)知功能的改變和腦細(xì)胞功能的喪失退化，預(yù)后相對較差。因此，對精神分裂癥進(jìn)行陰性和陽性的分類是非常重要的，它有助于醫(yī)生更全面地了解患者的病情，制定更有效的治療方案，并預(yù)測疾病的預(yù)后。同時，這種分類也有助于患者更好地理解自己的癥狀，積極配合治療，提高生活質(zhì)量。