一．遺傳⒈家族精神分裂癥的價(jià)值：如果精神分裂癥病人有家族遺傳性，則家族中精神分裂癥病人的預(yù)后對(duì)該病人預(yù)后多少有提示作用，家族中病人預(yù)后好的，該病人預(yù)后傾向好，家族中病人預(yù)后差的，該病人預(yù)后也傾向差；家族病人的癥狀與該病人癥狀也有一定相似性；家族病人用某藥療效好，該病人用某藥療效也傾向好，這對(duì)治療選擇有參考作用。南京腦科醫(yī)院精神大科喻東山如果只聽(tīng)說(shuō)祖輩中有精神病，人早已死了，具體情節(jié)不知道，那就沒(méi)什么價(jià)值。⒉父親：父親的年齡較大，則出生的孩子精神分裂癥危險(xiǎn)性較高，這可能與父親年齡大了后的精子老化有關(guān)系。⒊母親：母親在懷孕期和分娩前后，如有應(yīng)激、感染、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病和其他內(nèi)科疾病，這些因素影響了胎兒的發(fā)育，則出生的孩子精神分裂癥危險(xiǎn)性高。可是，有這些危險(xiǎn)因素的子女多數(shù)并未發(fā)生精神分裂癥，說(shuō)明它們只是易感因素，不是必然因素。⒋胎兒缺氧：胎兒在子宮中或出生時(shí)有缺氧并發(fā)癥，則出生的孩子精神分裂癥危險(xiǎn)性高。暮冬/早春（每年2～3月份）出生的孩子與發(fā)生精神分裂癥相關(guān)聯(lián)，因?yàn)檫@期間正值天冷，產(chǎn)婦交感神經(jīng)興奮，血管收縮，胎兒易發(fā)生缺氧。但天冷不是唯一因素，12～1月份天氣不是更冷么？為什么不與精神分裂癥的發(fā)生相關(guān)聯(lián)呢？二．線粒體假說(shuō)?線粒體將每個(gè)葡萄糖分子轉(zhuǎn)化成34個(gè)ATP，其中有氧代謝（電子傳遞鏈）轉(zhuǎn)化成32個(gè)ATP，糖酵解轉(zhuǎn)化成2個(gè)ATP。線粒體將一個(gè)電子傳送給氧氣（O2），形成活性氧；活性氧與一氧化氮（NO）又形成活性氮?；钚匝鹾突钚缘苎趸|(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，導(dǎo)致神經(jīng)元中毒、變性和死亡。活性氧和活性氮的增加損害了線粒體的有氧代謝，線粒體只能通過(guò)糖酵解供能，因此ATP產(chǎn)生減少，導(dǎo)致乳酸中毒。有氧代謝是通過(guò)電子傳遞進(jìn)行的，損害了有氧代謝，電子傳遞能力降低，電子就會(huì)漏出來(lái)，形成更多的活性氧和活性氮，如此惡性循環(huán)【6001】。㈡證據(jù)精神分裂癥的線粒體功能不足，有以下幾個(gè)證據(jù)：1.?????????乳酸升高：線粒體將每個(gè)葡萄糖分子轉(zhuǎn)化成34個(gè)ATP，其中有氧代謝（電子傳遞鏈）轉(zhuǎn)化成32個(gè)ATP，糖酵解轉(zhuǎn)化成2個(gè)ATP。當(dāng)有氧代謝受阻時(shí)，糖酵解代謝才突出，當(dāng)糖酵解代謝突出時(shí)，乳酸就升高。精神分裂癥的腦脊液乳酸濃度比對(duì)照組高23%【1】。?2.?????????編碼線粒體復(fù)合物Ⅰ蛋白的基因突變與增加精神分裂癥危險(xiǎn)性相關(guān)聯(lián)【2】。?3.?????????尸檢中，用電子顯微鏡檢查紋狀體突觸前膜和扣帶皮質(zhì)前部，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥比對(duì)照者這兩處的線粒體密度和數(shù)量減少【2】。4.?????????代謝綜合征：精神分裂癥即使排除了抗精神病藥的服用，也有一部分病人患有代謝綜合征【1】。⒌輕度腦萎縮：線粒體的有氧代謝受阻，可引起長(zhǎng)期過(guò)氧化損害，導(dǎo)致輕度腦萎縮【1】。㈢假說(shuō)有假說(shuō)指出，精神分裂癥是因?yàn)榫€粒體DNA錯(cuò)誤的轉(zhuǎn)錄增殖，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體DNA增殖減退，線粒體減少，導(dǎo)致神經(jīng)功能減退，具體包括：1.?線粒體裂解減少：導(dǎo)致神經(jīng)元燃燒率減退，表現(xiàn)陰性癥狀【1】。2.?長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)減退：導(dǎo)致精神分裂癥的記憶減退，學(xué)習(xí)能力下降【1】。3.?線粒體運(yùn)動(dòng)減退：線粒體運(yùn)送不到突觸前膜，突觸前膜的囊泡數(shù)量就減少，神經(jīng)遞質(zhì)釋放就減少，神經(jīng)傳導(dǎo)就減退，思維和情感表達(dá)就減退，表現(xiàn)思維散漫、思維破裂）和（情感平淡、情感淡漠）【1】。4.?線粒體自噬能力減退：加上線粒體熔合減少，導(dǎo)致線粒體功能亢進(jìn)，引起不適當(dāng)?shù)呐d奮行為（例如，吃著晚飯唱歌，被足療時(shí)唱歌）、不自主運(yùn)動(dòng)【1】。㈣．多巴胺抑制線粒體多巴胺能直接抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ，多巴胺代謝物產(chǎn)生的活性氧也損害線粒體復(fù)合物Ⅰ。多巴胺抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ的效應(yīng)能為多巴胺回收抑制劑可卡因所阻斷，提示這種抑制是在多巴胺神經(jīng)元突觸前膜內(nèi)進(jìn)行的，轉(zhuǎn)而降低了突觸前膜內(nèi)的ATP可用性，突觸前膜內(nèi)多巴胺難以進(jìn)一步合成和釋放【2】。這就可以解釋?zhuān)穹至寻Y最初是中腦邊緣通路多巴胺能亢進(jìn)，引起妄想、幻覺(jué)，到了慢性期，妄想、幻覺(jué)為什么會(huì)逐漸消退。?參考文獻(xiàn)1.ChanST，McCarthyMJ，VawterMP.Psychiatricdrugsimpactmitochondrialfunctioninbrainandothertissues.SchizophreniaResearch,?2019ElsevierB.V.Allrightsreserved2.WhitehurstT，HowesO.Theroleofmitochondriainthepathophysiologyofschizophrenia:Acriticalreviewoftheevidencefocusingonmitochondrialcomplexone.NeuroscienceandBiobehavioralReviews,2022:132:449–464.

精神疾病的情緒治療方案中丙戊酸鹽使用廣泛，如何選擇兩種不同丙戊酸鹽？?jī)煞N鹽在體內(nèi)分解后的區(qū)別在于一個(gè)是Mg離子，一個(gè)是Na離子，選擇藥物也就是選擇兩種離子的區(qū)別。Mg對(duì)血壓影響小，但它會(huì)競(jìng)爭(zhēng)肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中線粒體的Ca，引起肌無(wú)力，運(yùn)動(dòng)功能受影響，重要的是神經(jīng)細(xì)胞線粒體Ca被競(jìng)爭(zhēng)后的ATP功能影響了神經(jīng)細(xì)胞各種重要功能，會(huì)加重一些精神癥狀。Na鹽的血壓影響會(huì)明顯一些，但在治療躁狂中如果合并鋰鹽，Na-Li競(jìng)爭(zhēng)會(huì)促進(jìn)鋰排泄，這對(duì)長(zhǎng)期用藥的患者是很有利的。針對(duì)兩種丙戊酸鹽的不同特點(diǎn)進(jìn)行適合自己選擇，我在臨床使用中的感覺(jué)是丙戊酸鈉對(duì)精神癥狀的改善更好一些。

從癥狀表現(xiàn)比較兩者是一模一樣的疾病，區(qū)別在于時(shí)間，如果癥狀持續(xù)時(shí)間在1到6個(gè)月內(nèi)診斷精神分裂樣。如果一個(gè)具有典型癥狀的病人在2個(gè)月的時(shí)間就診，無(wú)法預(yù)測(cè)他的病情會(huì)在6個(gè)月內(nèi)緩解還是超過(guò)6個(gè)月，應(yīng)該做出哪種診斷呢？這個(gè)時(shí)候需要按照精神分裂樣進(jìn)行診斷，同時(shí)將其定性為“暫時(shí)性的”。把最初診斷為“精神分裂樣”患者作為觀察對(duì)象進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，其中一部分最終符合“精神分裂癥”診斷而更改為精神分裂癥。在治療上兩者沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別。

出現(xiàn)妄想癥狀時(shí)，我們要格外重視幻覺(jué)。因?yàn)檫@個(gè)癥狀關(guān)系到診斷。在妄想癥狀中，如果出現(xiàn)幻覺(jué)，需要評(píng)估幻覺(jué)出現(xiàn)的頻率、時(shí)間，如果是長(zhǎng)時(shí)間、高頻率出現(xiàn)，與妄想在整個(gè)病程中比例相當(dāng)，甚至超過(guò)妄想，就必須按照精神分裂癥診斷，如果幻覺(jué)是短暫、偶發(fā)的出現(xiàn)，在整個(gè)病程中占有微不足道的成分，并且妄想系統(tǒng)，這種情況下診斷“妄想障礙”，這不光是涉及診斷，更重要的是預(yù)后，完全不同的預(yù)后對(duì)患者影響是不同的。

對(duì)就診者完成初步診斷后，他的疾病種類(lèi)在以后的發(fā)展中會(huì)被更改為其他精神診斷嗎？這就是今天要說(shuō)的臨時(shí)診斷的重要性。在一些特殊原因中例如存在顯著癥狀表現(xiàn)但不滿足實(shí)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者家庭或支持系統(tǒng)提供信息無(wú)法證實(shí)診斷，這種情況下醫(yī)生會(huì)做出一種特殊的“臨時(shí)診斷”，當(dāng)臨時(shí)診斷的疾病發(fā)展到一定階段后滿足另外的診斷時(shí)，醫(yī)生就會(huì)更改診斷。舉例說(shuō)明，具有典型幻覺(jué)和妄想，或者行為紊亂等分裂癥癥狀，但時(shí)間不夠6月，在這個(gè)階段除了時(shí)間不滿足其他方面都符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生會(huì)做出“精神分裂樣障礙”的診斷，隨著病情的延長(zhǎng)滿足了時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)時(shí)候就會(huì)更改診斷為“精神分裂癥”。

第二代抗精神病藥引起的胰島素抵抗、血糖升高是這類(lèi)藥最常見(jiàn)損害之一，如果病情需必須使用這類(lèi)藥，醫(yī)生需要同時(shí)關(guān)注用藥早期血糖情況，從最早出現(xiàn)損害階段消除這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。強(qiáng)調(diào)藥物引起血糖升高的早期干預(yù)與B細(xì)胞毒性有關(guān)。早期升高的血糖刺激胰腺B細(xì)胞，產(chǎn)生B細(xì)胞毒性反應(yīng)，在實(shí)驗(yàn)中血糖升高第一周內(nèi)如果快速控制血糖，實(shí)驗(yàn)對(duì)象中60%可以出現(xiàn)新的B細(xì)胞增生，而在4周后才開(kāi)始干預(yù)組中只有15%出現(xiàn)B細(xì)胞增生，這種情況下血糖遠(yuǎn)期控制出現(xiàn)很大差別，可以設(shè)想如果不進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)和干預(yù)，長(zhǎng)期使用奧氮平、喹硫平等二代藥物對(duì)胰腺遠(yuǎn)期危害有多大。

精神分裂癥是一種綜合癥，最后的結(jié)局根據(jù)每種癥狀而不同，雖然沒(méi)有非?？煽康念A(yù)示指標(biāo)，但還是有一些證據(jù)可循。1，發(fā)病越早，預(yù)后越差。2，陰性癥狀越多，結(jié)局越差，年齡越大，多巴胺神經(jīng)功能越差，陰性癥狀越嚴(yán)重。3，認(rèn)知損害越重，結(jié)局越差4，整體統(tǒng)計(jì)來(lái)看，只有20%的患者最后結(jié)局良好。5，陽(yáng)性癥狀結(jié)局良好，隨著年齡增長(zhǎng)，癥狀逐漸減少，因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)多巴胺神經(jīng)活動(dòng)減弱。不得不承認(rèn)，盡管目前治療手段得到提高，但在全部患者中最終僅有極少數(shù)個(gè)體得到完全康復(fù)，比例非常非常小，最終的結(jié)局很悲觀。

多巴胺分泌異常在精神分裂癥病理機(jī)制中的明確作用提示在軸突末梢出現(xiàn)過(guò)度多巴胺排出，實(shí)際情況可能更復(fù)雜。單胺神經(jīng)的谷氨酸伴傳遞在多巴胺分泌中同樣存在異常，而且這種異常受到多巴胺分泌調(diào)節(jié)，因?yàn)榭哼M(jìn)的多巴胺神經(jīng)在軸突“曲張?bào)w”出排出多巴胺，作用在曲張?bào)w上的多巴胺自身受體，促進(jìn)軸突末梢遞質(zhì)外排，在軸突末梢小泡中不只有傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的單一多巴胺，同樣含有大量谷氨酸遞質(zhì)，隨著多巴胺外排增加，谷氨酸伴隨著增加，過(guò)量多巴胺和谷氨酸損害突觸后膜，引起精神癥狀。

對(duì)大多數(shù)二代新型抗精神病藥有一種重要缺陷——胰島素抵抗，隨著藥量增加和用藥時(shí)間增加這種情況會(huì)持續(xù)加重，最終導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)。這種抵抗最終影響細(xì)胞膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體——GLUT蛋白，作為這個(gè)超家族異構(gòu)體的G4（胰島素應(yīng)答轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）定位在細(xì)胞內(nèi)小泡，小泡與質(zhì)膜融合后，G4就會(huì)鑲嵌在細(xì)胞質(zhì)膜上向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。精神藥物的胰島素抵抗使細(xì)胞內(nèi)小泡和質(zhì)膜融合受阻，G4在質(zhì)膜定位減少，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，然后血糖問(wèn)題就出來(lái)了，用藥時(shí)間越長(zhǎng)，血糖問(wèn)題越嚴(yán)重。