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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 氨磺必利片用于治療以陽性癥狀(例如譫妄幻覺認知障礙)和/或陰性癥狀(例如反應(yīng)遲緩情感淡漠及社會能力退縮)為主的急性或慢性精神分裂癥，也包括以陰性癥狀為特征的精神分裂癥?！咀饔脵C制】氨磺必利化學名為4-氨基-氮-［(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基］-5-(乙基磺?；?-2-甲氧基苯甲酰胺，屬于苯甲酰胺類衍生物。其可以選擇性拮抗多巴胺D2/D3受體，競爭性拮抗5-羥色胺受體。氨磺必利是選擇性多巴胺(DA)D2和D3受體阻斷劑，因不阻斷5-HT2A受體，嚴格地講，不算是不典型抗精神病藥，但又有不典型抗精神病藥的臨床特征，例如，比典型抗精神病藥改善陽性和陰性癥狀多，錐體外系反應(yīng)少，長期效果好，故歸為不典型抗精神病藥。多巴胺的受體亞型至少有五種，其中D2和D3受體亞型被認為是抗精神病藥物明顯起效的結(jié)合部位。體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)氨磺必利對D2/D3受體的親和力是舒必利（一種傳統(tǒng)抗精神病藥）的5～10倍，且對D2和D3受體親和力相對更加均衡。另外，苯甲酰胺類藥物對邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體具有選擇性，故氨磺必利較少出現(xiàn)體僵等錐體外系反應(yīng)。其在臨床實踐過程中也有印證，在國內(nèi)文獻個案報道中鮮有提及此項不良反應(yīng)。因此，ASP當使用大劑量時可用于治療陽性癥狀，使用小劑量時又能緩解陰性癥狀。同時ASP對其他的多巴胺亞型例如：D1、D4、D5等受體幾無親和力，對組胺、膽堿能受體、腎上腺素能α、5-HT受體也不具有親和力，對紋狀體的多巴胺受體阻斷作用并不明顯，因此在具有良好的療效的同時，耐受性也很好。低劑量氨磺必利作用于中腦皮質(zhì)突觸前膜的D2/D受體，使多巴胺(DA)能正常釋放到突觸間隙。因此，多巴胺能神經(jīng)元活性得以恢復(fù)正常，陰性癥狀解，認知功能改善。高劑量氨磺必利拮抗中腦-邊緣系統(tǒng)突觸后膜多巴胺D2/D3受體，阻止過多的多巴胺與突觸后膜受體的結(jié)合，使多巴胺能神經(jīng)元興奮性降低并恢復(fù)正常，緩解陽性癥狀?！具m應(yīng)癥】治療精神疾患，尤其是伴有陽性癥狀(例如:譫妄，幻覺，認知障礙)和/或陰性癥狀(例如:反應(yīng)遲緩，情感淡漠及社會能力退縮)的急性或慢性精神分裂癥，也包括以陰性癥狀為主的精神病患。指南推薦：氨磺必利為治療精神分裂癥的一線推薦【用法用量】通常情況下若每天劑量小于或等于400mg，應(yīng)一次服完，若每天劑量超過400mg應(yīng)分為兩次服用。急性期:對于急性精神病發(fā)作，推薦劑量為400mg/天至800mg/天根據(jù)個體情況最大劑量可到1200mg/天超1200mg/天尚未廣泛評價安全性，因此不要使用。開始治療時不需要特殊的劑量滴定。在治療期間，應(yīng)該根據(jù)個體反應(yīng)調(diào)整劑量。陽性及陰性癥狀混合階段:治療初期，應(yīng)主要控制陽性癥狀劑量可為400-80mg/天。然后根據(jù)病人的反應(yīng)調(diào)整劑量至最小有效劑量。維持治療:任何情況下均應(yīng)根據(jù)病人的情況將維持劑量調(diào)整到最小有效劑量然后根據(jù)病人的反應(yīng)調(diào)整劑量至最小有效劑量。陰性癥狀占優(yōu)勢階段:推薦劑量為50至300mg/天.劑量應(yīng)根據(jù)個人情況進行調(diào)整最佳劑量約為100mg/天。腎臟損害:由于氨磺必利通過腎臟排泄故對于腎功能不全肌酐清除率為30-60ml/min的患者，應(yīng)將劑量減半。對于肌酐清除率為10-30ml/min的患者，應(yīng)將劑量減至三分之一。由于缺乏充足的資料，故氨磺必利不推薦用于患有嚴重腎功能不全的病人(肌酐清除率＜10ml/min)(見禁忌)肝功能不全由于氨磺必利代謝較少對于患有肝功能不全的患者不需調(diào)整劑量(見禁忌)。孕婦用藥妊娠期婦女暴露于氨磺必利的臨床資料非常有限，因此，妊娠期使用氨磺必利的安全性尚不確定。除非益處超過潛在風險，否則不建議在妊娠期間使用本品。如果在妊娠期間使用氨磺必利，新生兒可能顯示氨磺必利的不良反應(yīng)，因此應(yīng)該考慮適當?shù)臋z測。由于沒有該藥是否通過乳汁分泌的資料，所以，哺乳期間應(yīng)禁止服用本藥。兒童用藥由于尚未確定氨磺必利在青春期至18歲青少年中的安全性和有效性，氨磺必利用于青春期精神分裂癥的資料有限，所以，不建議在青春期至18歲的青少年中使用氨磺必利;青春期之前的兒童禁用氨磺必利。老年用藥由于老年人對藥物的高敏感性(可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或低血壓癥狀)所以老年人服藥時應(yīng)特別注意。藥代動力學研究數(shù)據(jù)顯示，對于年齡高于65歲的老年熱，單次給藥50mg，其CmaxT1/2和AUC的值可升高10%-30%?！静涣挤磻?yīng)】氨磺必利的副作用較少。研究發(fā)現(xiàn)，主要是因為它與D2受體的結(jié)合速度較快，能夠迅速松散解離。這種快速解離特性使其在達到抗精神病效果的同時，減少了錐體外系副作用和泌乳素升高等不良反應(yīng)的發(fā)生。氨磺必利在多巴胺受體上不需要持續(xù)的占據(jù)時間，這樣可以在下一次給藥之前避免不良反應(yīng)的出現(xiàn)。相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，氨磺必利的主要不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)、失眠、痙攣、焦慮、體質(zhì)量增加、興奮。不良反應(yīng)與計量相關(guān)，隨著劑量的增加不良反應(yīng)也增多。表1.氨磺必利不良反應(yīng)風險與其他非典型抗精神病藥物的對比【藥物相互作用】可能引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的藥物;Ⅰa類抗心律失常藥物,例如奎寧丁、氫化奎尼丁、丙吡胺。Ⅲ類抗心律失常藥物，例如胺碘酮、索他洛爾、多菲利特、伊布利特。某些精神鎮(zhèn)靜藥物，例如硫利達嗪、氯丙嗪、左美丙嗪、三氟拉嗪、氰美馬嗪、舒比利、硫比利、舒托必利、匹莫齊特、氟哌啶醇、氟哌利多。其他藥物例如芐普地爾、西沙比利、美沙酮、二苯馬尼、靜脈用紅霉素、咪唑斯汀、靜脈用長春胺。左旋多巴左旋多巴與精神抑制藥物具有相互拮抗作用。除用于治療帕金森氏病患外，本品禁止與左旋多巴以外的多巴胺能激動劑(金剛烷胺，無水嗎啡，溴隱亭，卡麥角林，恩他卡棚，利蘇力特，培高利特，吡貝地爾，普拉克索，喹那高利，羅匹尼羅)聯(lián)合應(yīng)用。多巴胺能激動劑與精神抑制藥物具有相互拮抗作用。遇到由精神抑制藥物誘發(fā)的錐體外系綜合征時，不要使用多巴胺能激動劑治療，而要使用抗膽堿能藥物?！静煌扑]聯(lián)合用藥】氨磺必利能增強酒精對中樞作用。增強尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速風險或能延長QT時間的藥物。引起心動過緩的藥物:例如β-阻滯劑，引起心動過緩的鈣通道阻滯劑:例如地爾硫卓和維拉帕米、可樂定、胍法辛;洋地黃。引起低血鉀的藥物:降低血鉀的利尿劑，刺激性輕瀉藥，靜脈兩用性霉素B，糖皮質(zhì)激素，替可克肽。應(yīng)糾正低血鉀。精神鎮(zhèn)靜類藥物:例如匹莫齊特、氟哌啶醇、丙咪嗪抗抑郁劑，鋰。需慎重考慮的聯(lián)合用藥。CNS抑制劑:包括阿片類麻醉藥、止痛藥、H1抗組胺鎮(zhèn)靜劑、巴比妥類、苯二氮卓類和其他抗焦慮劑、可樂定和衍生物。抗高血壓藥物和其他降血壓藥物。表1建議報不良事件的QTc異常值判斷中華醫(yī)學會2010年防治建議指出，中國人QTc值尚無統(tǒng)一的標準，傳統(tǒng)的觀點及現(xiàn)用的標準將440ms作為延長的界值，但是仍有10%~20%的正常人超過此標準。綜合國內(nèi)外的判斷標準，建議參照表1對QTc異常做相應(yīng)判斷。表2.血清催乳素（PRL）異常值判斷：不同的實驗室使用的催乳素單位可能不同，1ng·mL-1=21.2mIU·L-1表3.建議報不良事件的錐體外系不良反應(yīng)判斷參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷帲?021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制?|e信使?5.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2456.趙靖平等,?中國精神分裂癥防治指南（第二版）.?中華醫(yī)學電子音像出版社.20157.JacksonEA,etal.Whenandwhytoinitiateantipsychoticpolypharmacy,andwithwhichagents.CurrentPsychiatry.2016April;15(4):50-558.8.StahlSM.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20139.精神藥物不良事件的臨床判斷建議?|?指南共識醫(yī)脈通精神科?2024-02-0220:01?發(fā)表于北京10.Tuncturk,M.,Ermi?,?.,Sa?lam,Y.(2022).JournalofClinicalPsychopharmacology,247-253.11.Barnes,T.,Leeson,V.,Paton,C.(2017).Healthtechnologyassessment,2149,1-56.12.Park,J.,Hong,J.,Kim,S.(2019).ClinicalPsychopharmacologyandNeuroscience,17,250-260.13.氨磺必利片說明書14.[藥世界]-氨磺必利?原創(chuàng)?Claire?精神醫(yī)學新觀點?2024年09月18日09:36?廣東2024年02月06日
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 2021年9月1日，強生旗下楊森制藥公司宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準其長效非典型抗精神病藥物INVEGAHAFYERA?（每6個月給藥一次的棕櫚酸帕利哌酮）上市，該產(chǎn)品是首個并且是唯一一個每年僅注射兩次的用于治療成人精神分裂癥藥物。目前批準上市的用于治療精神分裂癥的藥物靶點包括DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRDs、5-HT1A、5-HT2A。棕櫚酸帕利哌酮（Paliperidonepalmitate）是早期抗精神病藥物利培酮（Risperidone）的體內(nèi)主要活性代謝產(chǎn)物帕利哌酮（Paliperidone）的棕櫚酸前藥，作用機制為DRD2拮抗劑、5-HT2A拮抗劑。目前FDA已經(jīng)批準四款帕利哌酮上市用于治療精神分裂癥。不同劑型、給藥頻次對比如下：我國目前已經(jīng)批準前三款藥物上市用于精神分裂癥的治療，即每天服藥一次的帕利哌酮緩釋片（芮達）、每月一次注射一次的棕櫚酸帕利哌酮（善思達）與每3個月注射一次的棕櫚帕利哌酮酯（善妥達）。長效注射劑。帕利哌酮也有長效注射劑型（Sustenna），試劑盒中含有預(yù)充式注射器的針頭，含有39、78、117、156或234毫克帕利哌酮棕櫚酸?！具m應(yīng)癥】2009年，F(xiàn)DA批準該藥為帕利哌酮的長效注射劑型。它的適應(yīng)癥是治療精神分裂癥和分裂情感障礙，既可作為單一療法，也可作為情緒穩(wěn)定劑或抗抑郁藥的輔助治療。適應(yīng)癥選擇注意事項：經(jīng)綜合評估為高風險等級（符合下列條件之一）的患者：有肇事肇禍歷史或有肇事肇禍風險的患者；家庭監(jiān)護能力弱或無監(jiān)護的患者；治療依從性差的患者，隨時存在漏服、拒絕服藥患者；病情不穩(wěn)定患者；同一家族中有多位精神分裂癥患者；經(jīng)醫(yī)學專業(yè)評估符合使用第二代長效針劑適應(yīng)癥的精神分裂癥患者。【使用長效針劑的益處】各國指南和專家共識推薦，長效針治療方案療效好，安全性良好，可有效減少復(fù)發(fā)，助力患者恢復(fù)功能；患者感受好，一個月1針，不需要天天服藥，有效保護患者隱私的同時，對患者工作、生活影響較小，方便快捷；患者使用后，病情復(fù)發(fā)率降低，多數(shù)患者可正常就業(yè)，家人照料負擔明顯減輕。針對精神分裂癥反復(fù)發(fā)作、依從性不佳、患者需要長期服藥的特點，長效抗精神分裂藥物能夠顯著降低精神分裂癥患者的住院率，是預(yù)防復(fù)發(fā)的重要治療策略。預(yù)計未來在維持精神分裂癥治療領(lǐng)域，長效制劑將是重要的發(fā)展方向?！窘o藥方法】該藥可通過臀部或三角肌IM注射給藥。與所有長效注射藥物一樣，建議在改用注射劑型之前，先通過口服帕利哌酮（或利培酮，因為其會代謝成帕利哌酮）來建立耐受性。然后在第一次注射后可以立即停用口服抗精神病藥物。劑量建議包括一個開始階段（在第1天和第8天注射），然后是每月的維持階段。推薦劑量為第1天注射234毫克IM，第8天注射156毫克IM，4周后注射39至234毫克（精神分裂癥）或78至234毫克（分裂情感障礙），然后每月注射。治療精神分裂癥的推薦初始維持劑量為每月117毫克IM，可根據(jù)耐受性和有效性在指定范圍內(nèi)調(diào)整。對于輕度腎功能損害的病人（肌酐清除率為50至79毫升/分鐘），第1天的注射量應(yīng)為156毫克，隨后在第8天注射117毫克，然后使用78毫克的月維持劑量。肌酐清除率＜50mL/min的患者不應(yīng)使用帕利哌酮棕櫚酸酯。【家屬及患者常見疑問】每次注射一個月（三個月、六個月）的藥量，相比口服藥副反應(yīng)會不會更重？答：不會。雖然是一次注射，但長效針劑在人體內(nèi)平穩(wěn)釋放，長效針劑只是劑型的變化，不會帶來藥物加重或其他副反應(yīng)。打針是否就意味著患者的病情加重了呢？答：不是。打針和口服藥只是兩種不同的治療方式，就像感冒一樣可以選擇服藥，也可以選擇打針，而對于口服藥，長效針劑是更便捷有效的方式，解決了漏服的問題（一旦忘記吃藥，病情就容易復(fù)發(fā)，研究顯示70%的患者復(fù)發(fā)都是因為不能堅持吃藥造成的），大大減少復(fù)發(fā)的可能。打針后平時還要口服藥物嗎?答：大多數(shù)患者使用長效針劑后，進入穩(wěn)定的維持期治療無需再口服藥物，另外抗精神病藥物早期使用時可能會出現(xiàn)短期的不良反應(yīng)，此時會口服藥物處理短期臨床的不良反應(yīng)。參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷?？2021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制|e信使5.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2456.趙靖平等,中國精神分裂癥防治指南（第二版）.中華醫(yī)學電子音像出版社.20157.JacksonEA,etal.Whenandwhytoinitiateantipsychoticpolypharmacy,andwithwhichagents.CurrentPsychiatry.2016April;15(4):50-558.8.StahlSM.Stahl‘sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20139.精神藥物不良事件的臨床判斷建議|指南共識醫(yī)脈通精神科2024-02-0220:01發(fā)表于北京10.帕利哌酮-第二代抗精神病藥笨笨醫(yī)學堂2023-05-1309:12發(fā)表于廣東11.FDA批準首款超長效棕櫚酸帕利哌酮，一文讀懂我國抗精分藥物概況原創(chuàng)駱北藥渡2021-09-0707:3212.第二代長效針劑“棕櫚酸帕利哌酮注射液”—精神分裂癥患者的福音Care4today與您同行2023-07-0618:00發(fā)表于北京13.摘錄于《帕利哌酮不能和什么藥一起吃》版權(quán)騰訊醫(yī)典所有https://h5.baike.qq.com/mobile/article.html?docid=sd40094321inided＆adtag=wxsys.nr.qa.dg.copy2024年02月05日1307
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 帕利哌酮（PALIPERIDONE）是利培酮的主要活性代謝物，與利培酮的受體特征相同。帕利哌酮緩釋片使用基于壓力的滲透釋放口腔系統(tǒng)（OROS）給藥系統(tǒng)，提供超過24小時的持續(xù)給藥。由于帕利哌酮緩釋劑是逐漸釋放到血漿中的，沒有濃度峰值，所以它允許在不進行滴定的情況下開始治療。作為利培酮的主要代謝物，帕利哌酮不會再進行明顯的肝臟代謝。??因此，它受到的潛在藥物相互作用較少?！舅幚碜饔谩克幋鷦恿W吸收：帕利哌酮緩釋劑的血漿濃度在單次用藥后約24小時達到峰值。帕利哌酮的半衰期約為23小時，因此可以每天服藥一次。當帕利哌酮緩釋劑與食物一起服用時，吸收率會增加約60%。分布：每天服藥4至5天后達到穩(wěn)態(tài)濃度。帕利哌酮的分布容積為487L，74%與血漿蛋白結(jié)合。代謝和消除：體外研究表明，帕利哌酮是CYP2D6和CYP3A4的底物，但體內(nèi)研究并不支持P450系統(tǒng)在帕利哌酮的代謝中發(fā)揮臨床意義。例如，CYP2D6底物的快速代謝者或不良代謝者的受試者的暴露或清除率沒有差異。59%的帕利哌酮在尿液中以原型排泄，中度至重度腎功能損害的病人清除率會下降。片劑外殼在糞便中完整排泄，如果患者在糞便中看到像未溶解的片劑，應(yīng)建議他們不要擔心。藥效學作用機制。帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物。因此，這兩種藥物具有相同的受體親和力和假定的作用機制。帕利哌酮是多巴胺D2和5羥色胺5HT2A受體的拮抗劑。在一項小樣本藥代動力學研究中，PET圖像顯示，單次服用6毫克帕利哌酮緩釋劑22小時后，D2受體的中位占用率為64%。在服藥4.5小時后，5HT2A受體的占有率為65%。帕利哌酮對α1、α2和H1受體也有拮抗活性。【不良反應(yīng)】帕利哌酮的體重增加情況與利培酮相似。心血管系統(tǒng)。心動過速和心悸是帕利哌酮比較常見的副作用，正如利培酮一樣。心動過速似乎與劑量無關(guān)。較少報道的是心動過緩的風險。帕利哌酮對QT間期的影響不大。血管缺血和靜脈血栓很少發(fā)生。在早期試驗中注意到使用帕利哌酮后會出現(xiàn)腹痛和唾液分泌過多。唾液分泌過多似乎與劑量有關(guān)，大多數(shù)病例發(fā)生在12毫克的劑量。頭痛和失眠是帕利哌酮治療的常見副作用。在服用帕利哌酮治療劑量的病人中，很少注意到意識模糊、步態(tài)異常和協(xié)調(diào)障礙。帕利哌酮會增加催乳素水平。【適應(yīng)癥】精神分裂癥。帕利哌酮緩釋劑適用于精神分裂癥的急性和維持治療。對12-17歲的青少年受試者也有療效。分裂情感障礙。帕利哌酮緩釋劑也適用于治療分裂情感障礙，可作為單一療法或作為情緒穩(wěn)定劑和/或抗抑郁劑的輔助療法?！绢A(yù)防措施和不良反應(yīng)】黑框警告。帕利哌酮和其他SGAs有一個黑框警告，與安慰劑相比，老年癡呆性精神病患者的死亡率增加。QT延長。帕利哌酮速釋劑已被證明對QT間期有適度的影響；8mg劑量時平均增加12.3ms（其平均穩(wěn)態(tài)血漿峰值濃度為12mg劑量帕利哌酮緩釋劑的兩倍以上）。在QT研究和三個固定劑量研究中，只有一個病人在一個時間點的變化超過60ms。在這些研究中，沒有一個服用帕利哌酮的病人在任何時間的QTc超過500ms。對于服用IA類或III類抗心律失常藥物、服用其他增加QT間期的藥物或患有其他心律失常包括先天性QT延長的患者，應(yīng)避免使用帕利哌酮或謹慎開始使用。神經(jīng)性惡性綜合癥。在調(diào)查帕利哌酮緩釋劑安全性和有效性的五項臨床試驗中，有一名患者在接受帕利哌酮緩釋劑治療19天后出現(xiàn)NMS癥狀。遲發(fā)性運動障礙。所有抗精神病藥物（氯氮平和喹硫平可能除外）都有發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險。?????高膽固醇血癥、高血糖癥和糖尿病。鑒于帕利哌酮是利培酮的代謝產(chǎn)物，有理由預(yù)測這兩種藥物會有類似的代謝情況。胃腸道。帕利哌酮緩釋片在胃腸道內(nèi)不會變形或改變形狀。因此，對于先前已經(jīng)存在的和嚴重的胃腸道狹窄的病人來說，存在潛在的梗阻風險。有這種情況的病人不應(yīng)服用帕利哌酮緩釋劑。腦血管。其他SGA藥物，如利培酮、阿立哌唑和奧氮平的試驗表明，與服用安慰劑的患者相比，老年癡呆患者中風和短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率更高。沒有關(guān)于帕利哌酮在這一人群中的數(shù)據(jù)，但SGAs不適用于老年癡呆癥患者。運動方面的副作用和障礙。在所有的研究中，帕利哌酮緩釋劑的劑量超過9mg時，運動副作用的發(fā)生率較高。報道的癥狀包括肌張力亢進、肌張力障礙、震顫、運動過度和動眼危象。嚴重的運動副作用很少見，但有一項研究報告說，在帕利哌酮緩釋治療19天后可能出現(xiàn)了NMS病例。一般來說，在所有的研究中，服用帕利哌酮劑量超過6毫克的病人比服用安慰劑的病人需要更多劑量的抗膽堿能藥物治療。直立性高血壓和暈厥。與利培酮一樣，帕利哌酮在α受體上具有拮抗活性，導致其出現(xiàn)直立性低血壓和暈厥的風險。帕利哌酮緩釋劑應(yīng)謹慎用于已知的心血管疾病患者或有低血壓傾向的人。高催乳素血癥。帕利哌酮通過D2拮抗作用增加催乳素水平（見上述關(guān)于代謝作用的章節(jié)）。高催乳素血癥會抑制GnRH，從而減少促性腺激素的釋放，并可損害男性和女性的性腺類固醇生成。其結(jié)果可能是生殖功能受到抑制，出現(xiàn)半月經(jīng)、閉經(jīng)、婦科炎癥、陽痿和無性生活等癥狀。長期的高催乳素血癥如果與性腺功能低下有關(guān)，可能會導致男女雙方的骨密度下降。??約有三分之一的乳腺癌依賴于催乳素，有個人或家族乳腺癌病史的患者應(yīng)密切監(jiān)測，尤其是在服用帕利哌酮緩釋劑時出現(xiàn)高催乳素血癥。哺乳期。帕利哌酮會在母乳中排泄。老年人用藥。與安慰劑相比，SGA藥物與老年癡呆性精神病患者的死亡風險更大。【藥物相互作用】盡管體外研究表明，帕利哌酮是CYP3A4和CYP2D6的底物，但體內(nèi)研究沒有顯示2D6或3A4同工酶的臨床意義上的代謝。因此，帕利哌酮不太可能受到P450系統(tǒng)代謝藥物的影響。同樣，帕利哌酮不是任何P450異構(gòu)酶的抑制劑或誘導劑，預(yù)計不會抑制或誘導任何P450底物的藥物清除。如果您在使用帕利哌酮的同時還使用CYP3A4和P-gp的強誘導劑（例如卡馬西平、利福平和圣約翰草），可能需要增加帕利哌酮劑量。相反，在停用強誘導劑后，可能需要降低帕利哌酮劑量。帕利哌酮與利培酮一樣，帕利哌酮對α1和α2受體的作用可導致直立性低血壓?？紤]到潛在的相加效應(yīng)，其他具有這種副作用的藥物應(yīng)謹慎使用。帕利哌酮會拮抗左旋多巴和其他多巴胺激動劑的作用。由于本品會導致體位性低血壓，當您同時使用本品或者其他可能具有該作用的治療藥物時可能會出現(xiàn)累加作用?？紤]到帕利哌酮主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，帕利哌酮應(yīng)小心與其他中樞作用性藥物和酒精聯(lián)合?！緞┝亢陀梅ā靠诜o藥。OROS給藥系統(tǒng)是膠囊狀的，由一個滲透活性的三層核心組成，周圍有一層底膜和半透膜。三層核心有兩個藥物層和一個含有滲透活性成分的推動層。在胃腸道中，膠囊的彩色外衣迅速溶解，水進入半透膜。半透膜控制了水進入片芯的速度，因此決定了藥物輸送的速度。核心中的親水聚合物水化并膨脹，形成含有帕利哌酮的凝膠，帕利哌酮從片劑外殼的兩個激光鉆孔的孔中被推出。滲透給藥系統(tǒng)減少或消除了血漿濃度的波動，使每日的劑量無血漿濃度的波動。帕利哌酮緩釋片有3、6和9毫克三種規(guī)格。帕利哌酮緩釋片的推薦劑量范圍是3至12毫克。成人推薦的起始劑量是6毫克，不需要滴定。現(xiàn)有的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，6毫克的劑量和更高的劑量在抗精神病反應(yīng)方面沒有明顯的差異；但是，在更高的劑量下有更好的反應(yīng)趨勢。超過6毫克的起始劑量，建議每5天向上滴定3毫克。對于12至17歲的青少年（體重≥29Kg），帕利哌酮應(yīng)從每天3毫克開始。如果有必要增加劑量，每5天增加不超過3毫克/天。特殊人群中的劑量。肝功能受損者不需要調(diào)整劑量。輕度腎功能損害的人（肌酐清除率：50mL/min?至<80mL/min），每天處方的帕利哌酮不應(yīng)超過6毫克。中度至重度腎功能損害者（肌酐清除率：10mL/min至<50mL/min）每天不應(yīng)超過3毫克。除上述有關(guān)腎臟狀況的建議外，對老年人群沒有必要進行調(diào)整。帕利哌酮尚未在兒科人群中進行評估?！居盟庍^量】關(guān)于帕利哌酮的過量數(shù)據(jù)有限。最高的估計攝入量為405毫克，導致步態(tài)不穩(wěn)和EPS的癥狀。由于帕利哌酮是利培酮的活性代謝物，過量服用的影響可能是相似的。?參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷帲?021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制?|e信使?5.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2456.趙靖平等,中國精神分裂癥防治指南（第二版）.中華醫(yī)學電子音像出版社.20157.JacksonEA,etal.Whenandwhytoinitiateantipsychoticpolypharmacy,andwithwhichagents.CurrentPsychiatry.2016April;15(4):50-558.8.StahlSM.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20139.精神藥物不良事件的臨床判斷建議?|?指南共識醫(yī)脈通精神科?2024-02-0220:01?發(fā)表于北京10.帕利哌酮-第二代抗精神病藥笨笨醫(yī)學堂?2023-05-1309:12?發(fā)表于廣東11.FDA批準首款超長效棕櫚酸帕利哌酮，一文讀懂我國抗精分藥物概況?原創(chuàng)?駱北?藥渡?2021-09-0707:3212.第二代長效針劑“棕櫚酸帕利哌酮注射液”—精神分裂癥患者的福音Care4today與您同行?2023-07-0618:00?發(fā)表于北京13.摘錄于《帕利哌酮不能和什么藥一起吃》版權(quán)騰訊醫(yī)典所有https://h5.baike.qq.com/mobile/article.html?docid=sd40094321inided&adtag=wxsys.nr.qa.dg.copy?2024年02月05日1430
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 魯拉西酮(lurasidone)為一新型非典型抗精神病藥，2010年10月28日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準其上市，商品名為Latuda，用于治療精神分裂癥。2018年又將其適應(yīng)癥擴大可用于青少年（10-17歲）以及雙相I型重性抑郁發(fā)作的治療，2019年獲批進入我國?？诜笱杆傥?約1～3h達峰濃度,在20～100mg(健康志愿者)和120～160mg(精神分裂癥患者)的范圍內(nèi),血藥濃度隨劑量增加而升高。單次口服本品后，約有9%～19%被吸收，食物可使本品的Cmax升高3倍，AUC【藥時曲線下面積(AUC)，血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積。該參數(shù)是評價藥物吸收程度的重要指標，反映藥物在體內(nèi)的暴露特性】增加2.2倍，但不影響達峰時間。其主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，經(jīng)糞便排泄?！咀饔脵C理】魯拉西酮為非典型抗精神病藥物，其治療精神分裂癥的確切機制像其他非典型抗精神病藥一樣仍未十分清楚，可能與多巴胺D2、5-HT2A、5-HT7、5-HT1A和α2C腎上腺素受體均有較高的親和力。與其他非典型抗精神病藥相比，魯拉西酮較少引起體質(zhì)量增加、糖脂代謝異常、催乳素升高及QTc間期延長；在改善精神病性癥狀、雙相障礙I型抑郁發(fā)作以及減少不良反應(yīng)方面具有明顯的優(yōu)勢。此外，在改善精神分裂癥患者和雙相障礙患者的認知功能、抑郁情緒、生活質(zhì)量等方面具有獨特的優(yōu)勢，為精神分裂癥患者和雙相障礙患者提供了多一種選擇?！居梅ㄅc用量】目前適應(yīng)癥為精神分裂癥和雙相抑郁發(fā)作的治療，可用于青少年患者（10-17歲）。魯拉西酮一般常見的規(guī)格是40mg的片劑，多數(shù)時候起始劑量為40mg/天，需要隨餐服用。對于肝功能損害的患者，需要減半起始劑量，以20mg/天作為起始劑量，且中度肝損害患者每天使用的最大劑量不超過80mg/天，重度肝損害患者不能超過40mg/天。對于腎功能損害患者，也需要減半起始劑量至20mg/天，最大使用劑量不超過80mg/天。表1.非典型抗精神病藥治療雙相障礙臨床相推薦劑量魯拉西酮應(yīng)與食物同時服用。在隨餐服用的情況下，魯拉西酮的血藥濃度峰值為不隨餐服的三倍。服藥前，可先喝一口水濕潤咽喉部，避免藥物粘到口腔或食管壁上。取坐位或站立，用200ml溫水送服，服藥后不宜立即躺臥。魯拉西酮強烈不建議空腹時服用，建議服藥時進食至少350千卡，建議餐后30分鐘內(nèi)服用，推薦晚餐后服用，更嚴格的建議是第一口飯后30分鐘內(nèi)服用。魯拉西酮僅需每晚一次服藥，有助于增加患者的依從性。忘記服藥怎么辦？如果接近上次服藥時間，應(yīng)立即補服。如果接近下次服藥時間，應(yīng)按正常時間進行下次服藥，不需補服。若不知道如何處理，請咨詢醫(yī)生或藥師。誤服誤用怎么辦?藥物應(yīng)放在兒童無法觸及處，一旦誤服可按以下方法處理：若少量誤服且無明顯不適，可注意觀察呼吸、心率及血壓等情況，暫不需要緊急就醫(yī)。若大量誤服或出現(xiàn)過敏、癲癇發(fā)作等嚴重身體不適癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。如果出現(xiàn)藥物使用過量，應(yīng)立即提供支持性措施，采取適當?shù)拇胧┲委煹脱獕汉脱h(huán)性虛脫。服藥前哪些情況需要告訴醫(yī)生？如果您已懷孕、計劃懷孕或正在哺乳，應(yīng)告知醫(yī)生，由醫(yī)生評估是否使用本品。如果您年滿65歲，請謹慎使用本品。如果您正在服用阿瓦西米貝、卡馬西平、克拉霉素、酮康唑、米貝拉地爾、苯妥英鈉、利福平、利托那韋、圣約翰草或伏立康唑，請咨詢醫(yī)生。如果您正在服用鎮(zhèn)靜藥或催眠藥，請咨詢醫(yī)生。是否對本藥、其他藥物、食物或物質(zhì)存在過敏的情況。正在服用的所有藥物（處方或非處方藥、天然產(chǎn)品、維生素）和健康問題?！静涣挤磻?yīng)】常見：嗜睡、靜坐不能、錐體外系癥狀、高血壓、皮疹、瘙癢、肌酸磷酸激酶升高、食欲下降和惡心。偶見：貧血、做夢異常、驚恐發(fā)作、睡眠障礙、排尿困難、閉經(jīng)、痛經(jīng)。罕見：猝死、橫紋肌溶解、腎衰、乳房增大、乳房疼痛、乳溢、勃起功能障礙、管性水腫。超敏反應(yīng)：蕁麻疹、咽喉腫脹、腫舌、呼吸困難和皮疹。代謝及營養(yǎng)類疾?。旱外c血癥?！咀⒁馐马棥糠庍^程中需要注意什么?建議患者在使用本品治療期間應(yīng)謹慎駕駛或操縱機器。用藥期間避免飲酒。為避免頭暈或昏倒，長時間坐臥后請緩慢起身，上下樓梯要小心。天氣炎熱時需要多飲水，避免脫水。本品可能會增加跌倒的風險，跌倒可能導致頭部受傷和骨折。魯拉西酮可能導致神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，表現(xiàn)為高熱、肌肉強直、精神狀態(tài)改變以及自主神經(jīng)不穩(wěn)定現(xiàn)象。如出現(xiàn)疑似癥狀，應(yīng)馬上停用魯拉西酮并就醫(yī)。魯拉西酮可能引起嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩(wěn)定，這些可能導致跌倒，進而導致骨折或其他損傷，應(yīng)警惕。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測是否有自殺傾向與自殺行為，如有相關(guān)癥狀，應(yīng)及時就醫(yī)。使用本品時，應(yīng)遵醫(yī)囑從最小用藥劑量開始，并配合良好的患者管理，以降低用藥過量的風險。服藥后需要注意什么?請定期進行血象檢查。魯拉西酮本品可能使老年癡呆癥患者中風的風險增加，注意警惕。魯拉西酮可能導致高血糖、糖尿病、高膽固醇和體重增加，可能會增加患心臟和腦血管疾病的風險。用藥期間避免食用葡萄柚和葡萄柚汁，因為可能改變藥效。葡萄柚，又名西柚，是蕓香科柑橘屬植物，其味酸、微苦。要使得葡萄柚與藥物的相互作用產(chǎn)生臨床意義，還需滿足以下條件：①藥物本身口服生物利用度極低，生物利用度非常低的藥物最有可能與葡萄柚發(fā)生相互作用，從而顯著改變其藥代動力學。魯拉西酮的說明書提到，該藥的吸收和分布：被吸收后大約在1-3小時后血漿濃度達到峰值。預(yù)計給藥量的9-19%被吸收。按數(shù)據(jù)來講，魯拉西酮的口服生物利用度確實較低。②藥物由CYP3A4代謝。因為魯拉西酮主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，當葡萄柚中呋喃香豆素對CYP3A4產(chǎn)生影響時，推測對藥物的體內(nèi)濃度影響會較大。由于葡萄柚和葡萄柚汁可能會抑制CYP3A4而改變魯拉西酮的濃度，服用魯拉西酮的患者應(yīng)避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。簡而言之，就是CYP3A4這個酶代謝的通路被堵住了，導致需要它代謝的藥物無法代謝掉，所以相對而言進入到身體血液循環(huán)中的藥物含量就大大增加了！表2.CYP3A4抑制劑、誘導劑作用哪些人不宜服用？【妊娠期女性】禁用?！静溉槠谂浴可饔?，避免哺乳時使用?！緝和?8歲以下不推薦使用。【老人】遵醫(yī)囑服用。【禁用人群】對本品或任何本品輔料過敏的患者禁用。遺傳性半乳糖不耐受問題、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁用。正在服用CYP3A4強效抑制劑（如酮康唑、克拉霉素、利托那韋、伏立康唑、米貝拉地爾等）和強效誘導劑（如利福平、阿伐麥布、圣約翰草、苯妥英、卡馬西平等）的患者禁用本品?！旧饔萌巳骸坑兴幬餅E用史的患者慎用。老年癡呆癥患者慎用?！舅幬锵嗷プ饔谩堪被潜乩诜嚎咕癫∷帎盒跃C合征的風險可能會增加。氮卓斯?。ū怯茫嚎稍鰪婔斃魍闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)抑制作用，引起中樞過度抑制的風險。溴必利：可能會增強魯拉西酮的不良/毒性作用。溴哌醇：可增強魯拉西酮的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。夫西地酸（全身性）：可能會增加魯拉西酮的血清濃度。甲氧氯普胺：可能增強魯拉西酮的不良/毒性作用。匹莫齊特：本品可能會增加匹莫齊特的血清濃度。吡貝地爾：本品可能會降低吡貝地爾的治療效果。吡貝地爾可能會降低本品的治療效果。舒必利：本品可能會增強舒必利的不良/毒性作用。沙利度胺：本品可增強沙利度胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。若您在服用本品期間需要用其他藥物（包括處方藥或非處方藥、天然產(chǎn)品、維生素），一定要先咨詢醫(yī)生。葡萄柚，又名西柚，是蕓香科柑橘屬植物，其味酸、微苦。主產(chǎn)于美國、古巴、阿根廷、以色列和南非等地，我國引進葡萄柚已有近80年的歷史。近年來發(fā)展迅速，在我國福建、浙江、兩廣、湖南、云南等省均有栽培。通過體外、動物、人體志愿者試驗已證明具有抗氧化能力、抑菌、延緩衰老的作用。1989年，美國科學家Bailey首次發(fā)現(xiàn)了葡萄柚汁能增加非洛地平等藥物的生物利用率，即隨后被稱為“西柚汁效應(yīng)”（葡萄柚汁效應(yīng)）。隨著研究的進一步深入，葡萄柚與其他藥物合用的不良反應(yīng)也被發(fā)現(xiàn)了。葡萄柚與心血管類藥物胺碘酮合用，有產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的報道；葡萄柚與降脂藥阿托伐他汀合用，有導致橫紋肌溶解癥的報道；葡萄柚與口服避孕藥炔雌醇合用，有引起深靜脈血栓的報道；目前已知或預(yù)計有超過85種藥物會與葡萄柚產(chǎn)生相互作用！由于葡萄柚和葡萄柚汁可能會抑制CYP3A4而改變魯拉西酮的濃度，服用魯拉西酮的患者應(yīng)避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。藥物的作用通過多種生物機制終止。最重要的是藥物代謝，涉及細胞色素P450超家族酶的氧化。細胞色素P4503A4尤其重要，因為它參與了約50%藥物的生物滅活?？诜幬锎x要經(jīng)過胃腸道還有肝臟，才最終進入我們身體循環(huán)的血液中，細胞色素P4503A4酶剛好就位于這兩個地方。葡萄柚中參與這種相互作用的化學物質(zhì)是呋喃香豆素[3]，這種成分能與酶的活性位點共價結(jié)合，導致不可逆的失活。因此，小腸中的CYP3A4活性會受到損害，直到從頭合成使酶恢復(fù)到之前的水平。簡而言之，就是這個酶代謝的通路被堵住了，導致需要它代謝的藥物無法代謝掉，所以相對而言進入到身體血液循環(huán)中的藥物含量就大大增加了！參考文獻：1.心理科普|一位精神心理科醫(yī)生整理的心理科常用藥的優(yōu)缺點及副作用處理陳偉信潔心理驛站2023-11-1217:48發(fā)表于浙江2.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2453.抗抑郁藥，究竟是致性功能障礙，還是治性功能障礙？2017-11-2122:19:34來源:醫(yī)學界精神病學頻道4.BaldwinDS,MansonC,NowakM.ImpactofAntidepressantDrugsonSexualFunctionandSatisfaction[J].CNSdrugs,2015:1-9.5.王聰，趙雯迪，鐘朝暉.氟西汀治療早泄有效性和安全性的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學雜志，2016，22（13）：1510-1515.6.基礎(chǔ)：精神科受體效應(yīng)/臨床必備.原創(chuàng)JN醫(yī)脈通精神科2017-07-297.StahlSM.Stahl‘sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20138.StahlSM.Prescriber‘sGuide:Stahl‘sEssentialPsychopharmacology.5ed.NewYork:CambridgeUniversityPress;2014.9.GoffDC.brexpiprazole:ANewAntipsychoticFollowingintheFoots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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 阿立哌唑?qū)τ谔幚黻幮园Y狀（淡漠、缺乏意志力等）具有優(yōu)勢，具有抗抑郁效果的抗精神病藥，也可作為強迫癥治療的增效劑，同時可治療抽動癥。副作用較小，幾乎不影響體重和血脂血糖，個別人于服藥初期出現(xiàn)舌頭硬，流口水，說話口齒不清，可將劑量減半緩慢加量或配合安坦一日二次一次一片口服，或靜坐不能，坐立不安，可服心得安一日三次一次一片。對藥物適應(yīng)后這些反應(yīng)會減緩消失。此藥基本不會引起閉經(jīng)和泌乳?！舅幚碜饔谩堪⒘⑦哌虻乃幚碜饔貌煌诘谝淮?、第二代抗精神病藥，為5－羥色胺－多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。對突觸后D2受體具有阻斷作用，可以拮抗過高的DA活動，治療精神分裂癥的陽性癥狀。對突觸前膜DA自身受體具有部分激動作用，可加強DA功能，治療精神分裂癥陰性癥狀和認知功能損害。對突觸后膜5-HT2A受體的拮抗作用，有助于5－HT、DA系統(tǒng)功能的協(xié)調(diào)，起平衡作用，減少EPS的產(chǎn)生。此外對突觸后膜的5-HT1A受體有部分激動作用，對D3、D4、M1、α1、H1受體有一定親和性?！具m應(yīng)證】用于治療精神分裂癥，對急性復(fù)發(fā)者、慢性患者及分裂情感性精神病有效?！居梅ㄓ昧俊科鹗紕┝浚好咳?次，5mg，第2周增加至10mg，一日1次。用藥2周后，可根據(jù)個體的療效和耐受性增加至15mg，一日1次。有效劑量：10～30mg。最大劑量：每日不超過30mg?！静涣挤磻?yīng)】阿立哌唑與安慰劑相比，本藥最常見的不良反應(yīng)有：頭痛、頭暈?zāi)垦！⑹摺⑹人?、靜坐不能、震顫、惡心、嘔吐、便秘等。每日口服15mg或30mg本藥錐體外系反應(yīng)總發(fā)生率與對照藥相似。可出現(xiàn)心率增加或心動過緩，罕見QT間期延長，有出現(xiàn)體位性低血壓的報道?！窘伞繉Ρ舅庍^敏者?！咀⒁馐马棥繎?yīng)慎用于：心血管疾病(心肌梗塞、缺血性心臟病、心臟衰竭或傳導異常病史)患者、腦血管疾病患者或誘發(fā)低血壓的情況(脫水、血容量過低和降壓藥治療)、有癲癇病史或癲癇閾值較低的情況(如：阿爾茨海默氏病性癡呆)、有吸入性肺炎風險性的患者、糖尿病患者或血糖升高者及有自殺傾向者。應(yīng)警告患者小心駕駛汽車。治療期間應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙應(yīng)立即停藥。定期檢查血常規(guī)、血壓和心率?！舅幬锵嗷プ饔谩糠魍?、帕羅西汀可抑制本藥的代謝，導致本藥血藥濃度升高，合用時本藥應(yīng)減量。本藥可增強某些降壓藥的降壓作用。與卡馬西平合用，可降低本藥血藥濃度，合用時需增加本藥劑量，當停用卡馬西平時，本藥則需減量。在臨床上本藥與丙戊酸鹽、鋰鹽無相互作用。表1.建議報不良事件的QTc異常值判斷中華醫(yī)學會2010年防治建議指出，中國人QTc值尚無統(tǒng)一的標準，傳統(tǒng)的觀點及現(xiàn)用的標準將440ms作為延長的界值，但是仍有10%~20%的正常人超過此標準。綜合國內(nèi)外的判斷標準，建議參照表1對QTc異常做相應(yīng)判斷。參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷?？2021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制|e信使5.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2456.趙靖平等,中國精神分裂癥防治指南（第二版）.中華醫(yī)學電子音像出版社.20157.JacksonEA,etal.Whenandwhytoinitiateantipsychoticpolypharmacy,andwithwhichagents.CurrentPsychiatry.2016April;15(4):50-558.StahlSM.Stahl‘sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20139.精神藥物不良事件的臨床判斷建議|指南共識醫(yī)脈通精神科2024-02-0220:01發(fā)表于北京2024年02月04日2167
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 喹硫平是抗精神病及躁狂藥物，同時具有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用、抗抑郁、抗焦慮作用和情緒穩(wěn)定作用，適用于雙相障礙的治療（對抑郁、躁狂都有效）或邊緣型人格障礙的輔助治療。治療器質(zhì)性精神病和帕金森病性精神障礙?！舅幚碜饔谩繉?-HT2、H1、5-HT6、α1和α2受體有很高的親和性，與D2受體有中度親和性，對M1和D2受體有極低親和性。本藥對陽性和陰性癥狀有效，基本上沒有錐體外系不良反應(yīng)?！具m應(yīng)證】各型精神分裂癥，對精神分裂癥陽性、陰性癥狀癥狀均有效，也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀如抑郁、焦慮及認知缺陷癥狀。單獨治療或與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙。器質(zhì)性精神病和帕金森病性精神障礙?！居梅ㄓ昧俊科鹗紕┝浚阂淮?5mg，一日2次。每隔1～3日每次增加25mg，逐漸增量。治療劑量：一日300～750mg，分2～3次服用。第一次服藥不要超過25mg，否則可能引起突然站立后的低血壓暈厥，尤其對于老年患者容易摔傷骨折，服藥期間尤其初次服藥和每次加量后起床動作務(wù)必緩慢，要先在床邊坐一會兒，再緩慢起身，對于意識不清晰，躁動的老人，務(wù)必小心突然起床引起暈倒、骨折，在患者床邊應(yīng)加護欄或其他障礙防止患者自己下地，夜間尤其須小心。緩慢加量一般可減少出現(xiàn)這一問題。長期服用可能增加體重，量越大越明顯，對于25-50mg的量可能不明顯。服藥期間如體重增加應(yīng)隔1-3個月檢查血壓血脂血糖?？赡軙霈F(xiàn)白天困倦嗜睡，有些病人一兩周內(nèi)可以逐漸適應(yīng)，也有些病人會長期存在嗜睡，這時可能需要換藥?！静涣挤磻?yīng)】常見：困倦、頭暈、便秘、體位性低血壓、口干、以及肝酶異常。少見體重增加、腹痛、堿性磷酸酶（ALP）增高、血總膽固醇增高。偶見錐體外系反應(yīng)、QTc間期延長、興奮與失眠。長期用藥可出現(xiàn)晶體改變?！窘伞繉Ρ舅庍^敏者。【注意事項】下列患者應(yīng)慎用：心血管疾病、腦血管疾病、可能誘發(fā)低血壓者、肝腎功能不全、阻塞性肺疾病、甲狀腺疾病、癲癇患者或有癲癇發(fā)作史、驚厥閾值降低者、阿爾茨海默病、吞咽困難者、昏迷、白細胞減少者。用藥期間應(yīng)定期檢查白細胞計數(shù)及肝功能，每6個月進行1次眼科檢查，監(jiān)測白內(nèi)障的發(fā)生。治療過程中若出現(xiàn)過敏性皮疹應(yīng)停藥。治療期間若出現(xiàn)NMS癥狀，應(yīng)立即停藥，并進行相應(yīng)的處理。服藥期間應(yīng)避免駕駛或操縱機器或高空作業(yè)。出現(xiàn)低血壓和循環(huán)衰竭，可給予靜脈輸液和（或）擬交感藥，但不能使用腎上腺素和多巴胺，因可導致β受體興奮而加重低血壓程度。因本藥具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物合用時應(yīng)慎重?！舅幬锵嗷プ饔谩颗c紅霉素、氯氮平、奈法唑酮、氟伏沙明、卡馬西平等合用，可使本藥血藥濃度升高。與勞拉西泮合用，可升高勞拉西泮的血藥濃度。與抗高血壓藥合用，有誘發(fā)直立性低血壓的危險。苯妥英可誘導本藥的代謝，能增加本藥清除率達5倍，使本藥血藥濃度降低。合并使用硫利達嗪，使本藥清除率增加60％，需要調(diào)整劑量。表2.建議報不良事件的藥物性肝損傷判斷ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALP：堿性磷酸酶，TBil：總膽紅素，ULN：正常值上限，INR：凝血酶原時間國際標準化比值，PTA：凝血酶原活動度表3.美國糖尿病學會等機構(gòu)的監(jiān)測代謝指標變化參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷帲?021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制|e信使5.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2456.趙靖平等,中國精神分裂癥防治指南（第二版）.中華醫(yī)學電子音像出版社.20157.JacksonEA,etal.Whenandwhytoinitiateantipsychoticpolypharmacy,andwithwhichagents.CurrentPsychiatry.2016April;15(4):50-558.StahlSM.Stahl‘sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20139.精神藥物不良事件的臨床判斷建議|指南共識醫(yī)脈通精神科2024-02-0220:01發(fā)表于北京2024年02月04日2856
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 利培酮于1984年由比利時楊森公司研制生產(chǎn)，由于它對精神分裂癥的陽性癥狀及陰性癥狀均有良好的控制作用，錐體外系副反應(yīng)明顯少于經(jīng)典抗精神病藥物；骨髓造血系副反應(yīng)尚未發(fā)現(xiàn)，優(yōu)于氯氮平。尤其是陰性癥狀一周后明顯改善，優(yōu)于氟哌啶醇。由于這些優(yōu)點，利培酮很快在世界范圍內(nèi)得到應(yīng)用，1994年通過美國FDA批準在全美上市。目前已有44個國家約100萬精神分裂癥和其它精神疾病患者使用過利培酮。大量臨床資料表明，利培酮安全、有效，已逐步成為許多國家的首選抗精神病藥物。因此，受到臨床醫(yī)生的青睞。利培酮片為苯并異惡唑衍生物，其活性成分利培酮是一種具有獨特性質(zhì)的選擇性單胺能拮抗劑。利培酮經(jīng)口服后很快被完全吸收，1～2小時內(nèi)達到血藥濃度峰值。其活性代謝產(chǎn)物9-羥基-利培酮，有與利培酮相似的藥理作用，二者共同構(gòu)成抗精神病的活性成分。藥物的消除半衰期為24個小時左右，9-羥基-利培酮消除半衰期為72個小時。血漿蛋白結(jié)合度為77%，生物利用度為70%。用藥一周后，70%的藥物經(jīng)尿液排泄，14%經(jīng)糞便排泄，經(jīng)尿排泄部分中35%～45%為利培酮和9-羥基-利培酮，其余為非活性代謝物?！舅幚碜饔谩勘舅幨?-HT2A和D2受體拮抗劑，對受體的拮抗作用與典型藥物氟哌啶醇相似，此外還表現(xiàn)出對α1和α2受體的高親和性，對β受體和M受體的親和性較低?！具m應(yīng)證】用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、幻想、思維紊亂、敵視、懷疑?)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負罪感、焦慮)，還可以顯著改善病人的認知功能和選擇性注意能力和警覺性，而且副作用少，安全性高，病人耐受性好，可提高病人治療的依從性，降低復(fù)發(fā)的危險性，減少再住院的次數(shù)，提高生活質(zhì)量。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效?！静涣挤磻?yīng)】常見：失眠、焦慮、頭痛、頭暈、口干。較少見：嗜睡、疲勞、注意力下降、便秘、消化不良、惡心、嘔吐、腹痛、視物模糊、陰莖異常勃起、勃起困難、射精無力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其它過敏反應(yīng)。可能引起錐體外系癥狀，如：肌緊張?、震顫?、僵直、流涎、運動遲緩、靜坐不能、急性肌張力障礙。通過降低劑量或給予抗帕金森氏綜合征的藥物可消除。偶爾會出現(xiàn)(體位性)低血壓、(反射性)心動過速或高血壓的癥狀。會出現(xiàn)體重增加、水腫和肝酶水平升高的現(xiàn)象。偶爾會由于病人煩渴或抗利尿激素分泌失調(diào)(SIADH)引發(fā)水中毒。會引起血漿中催乳素濃度的增加，其相關(guān)癥狀為：溢乳、男子女性型乳房、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)。偶見遲發(fā)性運動障礙、惡性癥狀群、體溫失調(diào)以及癲癇發(fā)作。有輕度中性粒細胞和/或血小板計數(shù)下降的個例報道。利培酮屬于“酮”類藥物（-done），是藥理特性分布最簡單的非典型抗精神病藥之一，主要拮抗D2及5-HT2A受體。利培酮在較高劑量下呈現(xiàn)出第一代抗精神病藥的某些特點：盡管拮抗5-HT2A受體可在一定程度上減輕相關(guān)副作用，但錐體外系副反應(yīng)（EPS）及高催乳素血癥仍很常見。利培酮的優(yōu)勢在于，相比于“平（氯氮平、奧氮平、喹硫平）”類藥物，其導致體重增加、血糖/血脂異常、鎮(zhèn)靜及抗膽堿能副作用的效應(yīng)相對較輕，極少引發(fā)威脅生命的代謝紊亂。作為利培酮的活性代謝產(chǎn)物，帕利哌酮的副作用譜系與利培酮相仿，但程度更輕。?總體而言，奧氮平與利培酮的副作用呈現(xiàn)“互補”的模式，避免了特定副作用的協(xié)同效應(yīng)。例如：●?抗精神病藥引發(fā)EPS的強度由強到弱依次為：氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞齊拉西酮＞阿立哌唑＞奧氮平＞喹硫平=氯氮平。?●?非典型抗精神病藥阻斷M1受體的效應(yīng)由強到弱依次為：氯氮平=奧氮平＞喹硫平＞齊拉西酮＞阿立哌唑=利培酮。?然而，同為第二代抗精神病藥，上述兩種藥物聯(lián)用理論上仍會帶來更高的代謝副作用負擔；此外，兩種藥物均可阻斷α1受體，聯(lián)用時發(fā)生直立性低血壓及下肢水腫的風險升高，臨床需加以注意?！居梅ㄓ昧俊恐委熅穹至寻Y起始劑量：一般情況下，從小劑量開始，每次1mg，一日1～2次，三天內(nèi)達到所需劑量。在1周內(nèi)可逐漸將劑量增加至一日2～4mg，2周可逐漸增加至一日4～6mg。最適劑量：一日2～6mg。最大劑量：不超過一日10mg。治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作起始劑量：一日1次，一次1～2mg，增加劑量的幅度為一日1～2mg。最適劑量：一日2～6mg。劑量再加大，并不比低劑量更為有效，且易引起錐體外系癥狀。當病人從低效能的抗精神病藥，諸如氯丙嗪、甲硫噠嗪和氯氮平轉(zhuǎn)換成高效藥如利培酮時，撤藥反應(yīng)是較難處理的問題。為了避免膽堿能性反跳，如惡心和其他胃腸不適，在逐漸減少第一個藥的用量的同時逐漸增加另一個新藥利培酮的用量。就氯氮平而言，轉(zhuǎn)換可能需要一個月或更長些時間，從一種高效藥轉(zhuǎn)換成利培酮則通?？稍跀?shù)天內(nèi)完成?！咀⒁馐马棥炕加行难芗膊?如心衰、心肌梗塞、傳導異常、脫水、失血)及腦血管病變、帕金森氏綜合征、癲癇的患者應(yīng)慎用本藥。服用本藥的患者應(yīng)避免進食過多，以免發(fā)胖。本藥與其它作用于中樞的藥物同時服用時應(yīng)慎重。用藥劑量應(yīng)個體化，從小劑量開始，并盡量維持較小的劑量。用藥初期或增加劑量過快時，如發(fā)生直立性低血壓應(yīng)減量。出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙應(yīng)停藥。停用本藥時應(yīng)逐漸減量。服藥期間應(yīng)避免駕駛或操縱機器。兒童過敏的體質(zhì)者不能用。對老年及腎病、肝病患者，要適當?shù)土亢蜕饔谩游飳嶒灡砻骼嗤獙ι诚禑o直接毒性，無致畸作用，藥物會經(jīng)乳汁排出，因此孕婦及哺乳期用藥應(yīng)加注意。【藥物相互作用】三環(huán)抗抑郁藥和一些β腎上腺素受體阻斷藥會增加本藥的血藥濃度。本藥可加重三環(huán)類抗抑郁藥的不良反應(yīng)。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用，可增強中樞抑制作用，導致過度嗜睡。兩者合用應(yīng)謹慎。本藥可加重單胺氧化酶抑制藥的不良反應(yīng)。與卡馬西平等肝酶誘導藥合用，本藥的血藥濃度可下降。兩者合用后停用肝酶誘導藥，應(yīng)重新確定本藥的劑量，必要時可減量。與雙丙戊酸鹽合用，可能引起水腫伴體重增加。與鋰鹽合用，可能會引起一系列腦病、錐體外系癥狀和運動障礙。與帕羅西汀合用，可出現(xiàn)5－羥色胺綜合征。與佐替平合用，可能會增加癲癇發(fā)作的危險。利培酮主要（80%）經(jīng)CYP2D6酶代謝，次要（20%）經(jīng)3A4酶代謝。一方面，利培酮可升高丙戊酸鈉及卡馬西平的血藥濃度；另一方面，氟西汀、帕羅西汀及丙戊酸鈉可升高利培酮血藥濃度，而卡馬西平、苯妥英鈉及苯巴比妥可降低利培酮血藥濃度。目前，抗精神病藥單一用藥仍是精神分裂癥治療的主流。基于現(xiàn)有證據(jù)，包含氯氮平和阿立哌唑的抗精神病藥聯(lián)用方案擁有相對較好的證據(jù)；其中，氯氮平針對精神分裂癥尤其是難治性患者的療效有目共睹，聯(lián)用該藥的主要目的在于進一步提高療效，如利培酮+氯氮平；阿立哌唑的代謝副作用相對較輕，甚至可能降低血催乳素水平，聯(lián)用該藥的主要目的在于改善其他抗精神病藥的相關(guān)副作用，如奧氮平+阿立哌唑。表1.?主流指南針對抗精神病藥聯(lián)用的意見（JacksonEA,etal.2016）?表2.血清催乳素（PRL）異常值判斷：不同的實驗室使用的催乳素單位可能不同，1ng·mL-1=21.2mIU·L-1表3.常見的精神科藥物副反應(yīng)應(yīng)對策略參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷?？2021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制?|e信使?5.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2456.趙靖平等,中國精神分裂癥防治指南（第二版）.中華醫(yī)學電子音像出版社.20157.JacksonEA,etal.Whenandwhytoinitiateantipsychoticpolypharmacy,andwithwhichagents.CurrentPsychiatry.2016April;15(4):50-558.StahlSM.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.20139.精神藥物不良事件的臨床判斷建議|指南共識醫(yī)脈通精神科?2024-02-0220:01?發(fā)表于北京2024年02月03日1420
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 【藥理作用】奧氮平為多受體作用藥物，特異性地阻斷5－HT2A、D2以及D1和D4受體。另外還阻斷M1、H1、5－HT2c、5－HT3、α1受體。它的5－HT阻斷大約是多巴胺阻斷作用的8倍?！具m應(yīng)證】1、適用于精神分裂癥和其它有嚴重陽性癥狀(例如：妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑)和/或陰性癥狀(例如：情感淡漠、情感和社會退縮、言語貧乏)的精神病的急性期和維持治療。2、亦可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀，對于取得初步療效、需要繼續(xù)治療的患者，可有效維持其臨床癥狀的緩解。3、單獨治療或與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙。奧氮平同時具有抗抑郁作用，和氟西汀聯(lián)用可治療雙相抑郁。4、適用于催乳素水平升高、錐體外系不良反應(yīng)閾值較低及嚴重遲發(fā)性運動障礙的患者及難治性精神分裂癥。【用法用量】起始劑量：每日5～10mg。治療劑量：5～20mg。日劑量須根據(jù)臨床狀況而定，超過每日10毫克的常規(guī)劑量用藥，應(yīng)先進行適當?shù)呐R床評估。在臨床因素許可的情況下，老年患者起始劑量為每日5毫克，嚴重腎功能損害或中度肝功能損害患者，起始劑量亦為每日5毫克，患者如有多種可減慢奧氮平代謝的因素(女性、老年、非吸煙者)，起始劑量亦應(yīng)降低。?【不良反應(yīng)】1、常見有嗜睡和體重增加。嗜睡和體重增加是常見的問題。嗜睡1-2周可逐漸減輕，但是奧氮平是體重增加最明顯的藥物，雖然不是一定會增加，但是頻率較高。一定要每周監(jiān)測體重，每個月監(jiān)測血壓血脂血糖，控制飲食，注意運動。合并應(yīng)用褪黑素睡前1-2?？梢砸种埔欢w重增加。如仍然無效可配合降糖藥二甲雙呱，可以控制體重增長。除了體重的副作用，這是一個效果不錯的藥，無論對于分裂癥、躁狂、雙相抑郁，還是作為抑郁癥的增效劑。很多人認為增加體重是因為里面含有激素，其實不然，部分因素是由于它的抗組胺作用引起胃部松弛進而飯量增加造成的。2、少見頭暈、食欲亢進、外周水腫、直立性低血壓、嗜酸性粒細胞增多、急性或遲發(fā)性錐體外系反應(yīng)（包括帕金森病樣癥狀、靜坐不能、肌張力障礙）、一過性抗膽堿能作用（包括口干和便秘）。奧氮平同樣可以引起突然起身的低血壓暈厥，服藥期間起床動作務(wù)必緩慢，要先在床邊坐一會兒，再緩慢起身，對于意識不清晰、躁動的老人，務(wù)必小心突然起床引起暈倒、骨折，在患者床邊應(yīng)加護欄或其他障礙防止患者自己下地，夜間尤其須小心。此藥物在體內(nèi)代謝時間較長，老年人本身代謝緩慢需要慎服，易引起藥物蓄積。3、偶見一過性ALT和AST升高，但不伴臨床癥狀。罕見血漿催乳素升高，絕大多數(shù)患者無須停藥激素水平即可恢復(fù)至正常范圍，亦罕見光敏反應(yīng)、肌酸磷酸激酶升高。?4、罕見血漿催乳素升高，絕大多數(shù)患者無須停藥激素水平即可恢復(fù)至正常范圍，亦罕見光敏反應(yīng)、肌酸磷酸激酶升高?！窘伞块]角型青光眼患者和對本藥過敏者?！咀⒁馐马棥肯铝谢颊邞?yīng)慎用：有低血壓傾向的心血管和腦血管疾病患者、肝功能損害者、前列腺增生者、麻痹性腸梗阻患者、癲癇及其相關(guān)疾病患者、各種原因引起的白細胞或中性粒細胞降低者、有藥物所致骨髓抑制等毒性反應(yīng)史者、嗜酸粒細胞過多性疾病或骨髓疾病患者、有乳腺癌病史者、遲發(fā)性運動障礙患者及窄角性青光眼患者?！舅幬锵嗷プ饔谩?、環(huán)丙沙星、氟伏沙明等可抑制細胞色素P4501A2介導的本藥的代謝，可增強本藥的毒性。2、本藥與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物合用，可使藥效增強。3、卡馬西平等誘導CYP1A2活性的藥物，可增加本藥的清除率，使藥效降低。4、與氯米帕明合用，可使癲癇發(fā)作的危險性增加。5、應(yīng)避免與可引起QT間期延長的藥物合用。6、鋰鹽與本藥沒有相互作用。7、活性碳可與本藥在腸道中結(jié)合，降低本藥的生物利用度，使藥效降低。8、丙米嗪不影響本藥的代謝。?參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷?？2021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制|e信使?5.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2452024年01月31日1115
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 氟哌啶醇（圖529）是最有效的D2拮抗劑之一，其鎮(zhèn)靜作用比其他一些藥物小。它也有短效和長效制劑以方便使用，它也是監(jiān)測血漿藥物水平可能有用的藥物之一?！舅幚碜饔谩糠哙ご际侵袠卸喟桶肥荏w阻斷劑。阻滯多巴胺D2受體（減輕陽性癥狀、改善其他行為問題）；阻滯腎上腺素能α1受體導致頭暈、鎮(zhèn)靜、低血壓；阻斷膽堿能M1受體（輕微）導致鎮(zhèn)靜、視物模糊、便秘、口干、尿潴留；阻斷組胺H1（輕微）導致鎮(zhèn)靜、體重增加。奧氮平15mg對應(yīng)的D2R占有率約為70%，而氟哌啶醇2.5mg即可達到相似的占有率，超過5mg時即可達到90%的占有率，EPSEs風險更高在情理之中。如果僅分析那些讓典型和非典型藥物達到相似D2R占有率的研究，就會發(fā)現(xiàn)兩類藥物的EPSEs發(fā)生率相當；如果讓非典型藥物也達到超過85%的D2R占有率，此時的EPSEs風險也會升高。【適應(yīng)證】用于急、慢性各型精神分裂癥、躁狂癥、抽動穢語綜合癥。控制興奮躁動、敵對情緒和攻擊行為的效果較好。因本藥心血管系不良反應(yīng)較少，也可用于腦器質(zhì)性精神障礙和老年性精神障礙。特點：常與勞拉西泮合用治療譫妄。【用法用量】起始劑量：一次2～4mg，一日2～3次。治療劑量：一日10～40mg。維持劑量：一日4～20mg。治療抽動穢語綜合癥：一次1～2mg，一日2～3次。肌內(nèi)注射：常用于興奮躁動和精神運動性興奮，成人劑量一次5～10mg，一日2～3次。如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷?？以氟哌啶醇為例，考慮到給藥的便利性及D2受體占有率的勻速下降，減量方案可以為（單位為mg）：4→3→2→1.5→1→0.75→0.5→0.375→0.25→0.125→0.06→0如果患者的癥狀明顯加重，則可以降低減量幅度，或延長減量間隔?；诂F(xiàn)有證據(jù)，很多患者可以耐受每3-6個月減量25%-50%的速度，對應(yīng)D2受體占有率下降5%-10%。對于部分患者而言，每月減量10%的耐受性可能更佳，對穩(wěn)態(tài)的擾動更小。減停抗精神病藥的核心在于不斷尋找新的最低有效劑量。針對具體患者，可以每3-6個月降低至與D2受體占有率下降5%-10%相對應(yīng)的劑量，評估療效，以指導未來患者可耐受的減量速率。一些患者在減量過程中會出現(xiàn)癥狀的反復(fù)；伴隨著機體的逐漸適應(yīng)，這些癥狀可能會消失，但這一過程可能會花費數(shù)周甚至數(shù)月。如果風險可控，增加社會心理支持可能是必需的。表1氟哌啶醇劑量與D2受體占有率的關(guān)系表2常用抗精神病藥的雙曲線減量方案【增加警示語】使用抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的老年患者，會增加死亡的風險。對在服用非典型抗精神病藥物治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的患者中進行的17項安慰劑對照臨床試驗（平均治療時間10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的風險為安慰劑對照組的1.6—1.7倍。在一項典型的10周對照臨床試驗中，藥物治療組的死亡率約為4.5%，安慰劑對照組約為2.6%。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死于心血管?。ㄈ缧乃?、猝死）或感染（如肺炎）。觀察性研究表明，與非典型抗精神病藥物類似，使用典型抗精神病藥物也會增加死亡率。在觀察性研究中死亡率增加的結(jié)果可能是使用抗精神病藥物的某些患者的特征還不明確。氟哌啶醇片未被批準用于治療癡呆相關(guān)精神病性障礙?！静涣挤磻?yīng)】已有服用氟哌啶醇導致心動過速、高血壓，偶有心動過緩、低血壓的報道。除了導致多形態(tài)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的心電圖改變外，還出現(xiàn)了QT延長和/或室性心律失常，這些癥狀在高劑量和易感患者中更易發(fā)生。錐體外系反應(yīng)較重且常見，急性肌張力障礙在兒童和青少年更易發(fā)生，出現(xiàn)明顯的扭轉(zhuǎn)痙攣，吞咽困難，靜坐不能及類帕金森病。長期大量使用可出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙。可出現(xiàn)口干、視物模糊、乏力、便秘、出汗等?？梢鹧獫{中泌乳素濃度增加，可能有關(guān)的癥狀為：溢乳、男子女性化乳房、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)。少數(shù)病人可能引起抑郁反應(yīng)。偶見過敏性皮疹、粒細胞減少及惡性綜合征?！窘伞炕咨窠?jīng)節(jié)病變、帕金森病、帕金森綜合征、嚴重中樞神經(jīng)抑制狀態(tài)者、骨髓抑制、青光眼、重癥肌無力及對本品及所含成分過敏者。【藥物相互作用】①已知為CYP2D6慢代謝者的患者以及使用細胞色素P450抑制劑期間應(yīng)慎用氟哌啶醇。②本品與阿普唑侖、氟伏沙明、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮，泊沙康唑、沙奎那韋、維拉帕米、伏立康唑、安非他酮、氯丙嗪、度洛西汀、帕羅西汀、異丙嗪、奎尼丁、舍曲林、文拉法辛、氟西汀、利托那韋、丁螺環(huán)酮合用，可使氟哌啶醇的血藥濃度增加。③本品與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣約翰草（貫葉連翹）合用，可使本品的血藥濃度降低，效應(yīng)減弱。④本品與巴比妥或其它抗驚厥藥合用時：可改變癲癇的發(fā)作形式；不能使抗驚厥藥增效。⑤本品與鋰鹽合用時，需注意觀察神經(jīng)毒性與腦損傷。在少數(shù)接受鋰和氟哌啶醇聯(lián)合治療的患者中，發(fā)生了腦病綜合征（特征為虛弱、嗜睡、發(fā)熱、顫抖和神志不清、錐體外系癥狀、白細胞增多、血清酶升高、BUN和FBS），繼之發(fā)生不可逆的腦損傷。這些事件與鋰和氟哌啶醇聯(lián)合用藥之間的因果關(guān)系尚不明確。但是，應(yīng)密切監(jiān)測接受聯(lián)合用藥患者的神經(jīng)毒性的早期癥狀，如果出現(xiàn)這種癥狀，應(yīng)立即停止治療。⑥本品與三環(huán)類抗抑郁藥（如丙咪嗪、地昔帕明）合用，會增加后者的血藥濃度。⑦本品與苯丙胺、左旋多巴和其他多巴胺受體激動劑合用，可降低后者的作用。⑧本品與抗高血壓藥物合用時，可產(chǎn)生嚴重低血壓。⑨本品與腎上腺素能類藥物合用，由于阻斷了α受體，使β受體的活動占優(yōu)勢，可導致血壓下降。本品可拮抗擬交感神經(jīng)藥物（如安非他明等興奮劑）的作用，并逆轉(zhuǎn)阻斷腎上腺素的藥物（如胍乙啶）的降血壓作用。⑩本品與抗膽堿藥物合用時，有可能使眼壓增高。?本品與甲基多巴合用，可產(chǎn)生意識障礙、思維遲緩、定向障礙。?本品與可引起電解質(zhì)失衡的藥物可能會增加室性心律失常的風險，應(yīng)避免使用利尿劑，特別是引起低鉀血癥的利尿劑，但必要時首選保鉀利尿劑。?本品與乙醇或其他中樞神經(jīng)抑制藥（包括催眠藥、鎮(zhèn)靜劑或強效鎮(zhèn)痛藥）合用，中樞抑制作用增強。?飲茶或咖啡可減低本品的吸收，降低療效?！咀⒁馐马棥肯铝星闆r時慎用：心臟病尤其是心絞痛、藥物引起的急性中樞神經(jīng)抑制、癲癇、肝功能損害、青光眼、甲亢或毒性甲狀腺腫、肺功能不全、腎功能不全、尿潴留。應(yīng)定期檢查肝功能與白細胞計數(shù)。用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業(yè)。①增加患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者的死亡率②心血管類反應(yīng)氟哌啶醇治療的患者中，已發(fā)生猝死、QT延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的病例報告。③遲發(fā)性運動障礙在抗精神病藥物治療的患者中，可能出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙綜合征。服用抗精神病藥物的患者，如出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的癥狀和體征，可考慮中斷治療。但是有些患者可能仍需繼續(xù)抗精神病藥治療。④神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）NMS是一種潛在的、可致生命危險的疾病，可由抗精神病藥物所致。臨床表現(xiàn)為高熱、肌肉強直、精神狀態(tài)改變（包括緊張性精神癥狀）和自主神經(jīng)失調(diào)（脈率不齊或血壓不穩(wěn)、心動過速、發(fā)汗和心律失常）。其他體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解癥）和急性腎功能衰竭。NMS的處理包括：立即停用抗精神病藥物和其他對同期治療不必要的藥物；加強對癥治療和臨床監(jiān)測；對其他嚴重并發(fā)癥進行特殊處理。對不嚴重的NMS是否要進行特殊處理，目前尚未達成共識。如果患者在NMS康復(fù)后仍需要抗精神病藥物治療，應(yīng)慎重考慮，并應(yīng)嚴密監(jiān)測，以防復(fù)發(fā)。⑤跌倒氟哌啶醇可引起嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩(wěn)定，這可能導致跌倒，從而導致骨折或其他損傷。⑥其他錐體外系癥狀。不建議將抗膽堿能型的抗帕金森病藥物作為管理錐體外系癥狀的常規(guī)處方預(yù)防措施。由于可能的疊加效應(yīng)和低血壓，應(yīng)避免氟哌啶醇與酒精同時使用。⑦白細胞減少、中性粒細胞減少和粒細胞缺乏在抗精神病藥物（包括氟哌啶醇）的臨床試驗和上市后研究中，報道了白細胞減少/中性粒細胞減少的病例，也有粒細胞缺乏癥（包括致命病例）的報道。氟哌啶醇應(yīng)謹慎用于以下患者：嚴重的心血管疾病，可能出現(xiàn)短暫的低血壓和/或心絞痛加重。發(fā)生低血壓時應(yīng)使用血管加壓素，避免使用腎上腺素，因氟哌啶醇可能有逆轉(zhuǎn)腎上腺素能的作用，并進一步降壓。相反，應(yīng)使用間羥胺、去氧腎上腺素或去甲腎上腺素。有癲癇發(fā)作史或腦電圖異常，需接受抗癲癇藥物治療的患者，因氟哌啶醇可降低驚厥閾值，必要時，應(yīng)同時給予適當?shù)目贵@厥治療?！舅幬镞^量】①臨床表現(xiàn)通常，過量使用的癥狀是已知的藥理作用和不良反應(yīng)的放大，其中最突出的是：嚴重的錐體外系反應(yīng)；低血壓；鎮(zhèn)靜。患者會出現(xiàn)昏迷伴隨呼吸抑制和低血壓，嚴重至足以產(chǎn)生休克樣狀態(tài)。錐體外系反應(yīng)表現(xiàn)為肌肉無力或僵硬，以及全身性或局部震顫，分別表現(xiàn)為無動靜型或震顫型。由于意外過量，2歲兒童發(fā)生高血壓而不是低血壓。應(yīng)考慮與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速相關(guān)的心電圖變化的風險。②治療應(yīng)立即進行胃灌洗或催吐，然后給予活性炭。由于沒有特效的拮抗劑，主要采用支持療法。必須通過使用口咽氣道或氣管插管建立通暢氣道，長時間昏迷情況下，通過氣管造口術(shù)建立通暢氣道。呼吸抑制可通過人工呼吸和機械呼吸器來緩解。低血壓和循環(huán)衰竭可通過靜脈注射體液、血漿或濃縮白蛋白以及血管加壓劑（如間羥胺、去氧腎上腺素和去甲腎上腺素）來緩解，應(yīng)避免使用腎上腺素。若發(fā)現(xiàn)嚴重的錐體外系反應(yīng)，應(yīng)給予抗帕金森藥物治療。監(jiān)測心電圖和生命體征，特別是QT延長或心律失常的體征，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測直至心電圖正常。嚴重心律失常應(yīng)采取適當?shù)目剐穆墒С４胧?。參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷?？2021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制|e信使5.國家藥監(jiān)局修訂氟哌啶醇制劑說明書公告(2021年第40號）6.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2452024年01月31日514
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 【藥理作用】氯氮平具有多受體阻斷作用。早期的研究（1995年）認為氯氮平阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、α1和H1等9種受體有關(guān)；隨后研究（2000年）顯示氯氮平阻滯至少14種受體，除上述9種受體外，還有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、α2。新的研究顯示氯氮平還對M4、D5受體具有阻滯作用。氯氮平對腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺（D1）受體的阻滯作用較強，對多巴胺（D4）受體的也有阻滯作用，對多巴胺（D2）受體的阻滯作用較弱。氯氮平阻斷D2受體和D4受體的作用，改善陽性癥狀。不典型抗精神病藥治療精神分裂癥陽性癥狀的療效由強到弱依次為氯氮平（特強）＞奧氮平（強）＞氨磺必利=帕利哌酮＞利培酮（中）=布南色林＞喹硫平（弱）=齊拉西酮=阿立哌唑=哌羅匹隆=魯拉西酮。阻斷多巴胺D2受體（弱）導致比較輕的EPS、泌乳素升高、繼發(fā)陰性/認知癥狀。D2受體：除減輕陽性癥狀，還可以改善其他行為問題。氯氮平阻斷D1受體和D3受體的作用，可能與改善認知癥狀有關(guān)。氯氮平阻斷D5受體，相關(guān)作用尚未明確。氯氮平阻斷5-HT2A受體的作用，可以具有抗精神?。栃园Y狀、陰性癥狀），改善EPS、高催乳素血癥等D2拮抗導致的不良反應(yīng)。氯氮平阻斷5-HT1a受體的作用，調(diào)節(jié)激素水平、認知、焦慮和抑郁。氯氮平與多種5-羥色胺(5-HT)受體亞型有高度的親和力，尤其與5-HT2受體的親和力比其與D2受體的親和力高10倍。氯氮平阻斷5-HT2a受體的作用，增加谷氨酸的釋放，抑制多巴胺的釋放、在睡眠和幻覺方面均有調(diào)節(jié)作用。氯氮平阻斷5-HT2c受體的作用，調(diào)節(jié)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放、在增加體重、情緒和認知方面具有一定調(diào)節(jié)作用。氯氮平阻斷5-HT3受體的作用，調(diào)節(jié)嘔吐。氯氮平阻斷5-HT6受體的作用，可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，并調(diào)節(jié)長期記憶的形成。氯氮平阻斷5-HT7受體的作用，與心律、睡眠和心境有關(guān)?？菇M胺H1受體效應(yīng)，氯氮平抗組胺H1效應(yīng)，可導致體重增加、胰腺炎、肝損害、鎮(zhèn)靜、癲癇發(fā)作、治療遲發(fā)性運動障礙。阻斷H1受體引起多吃、多睡，導致體重增加，阻斷H1受體由強到弱依次為氯氮平（高度）=奧氮平=哌羅匹?。距蚱剑ㄖ卸龋纠嗤ǖ投龋?阿立哌唑=帕利哌酮＞齊拉西酮（無）=魯拉西酮=布南色林=氟哌啶醇=舒必利＞氨磺必利（激動H1受體）。遲發(fā)性運動障礙：已有氯氮平治療遲發(fā)性運動障礙有效的報告，估計是氯氮平的抗H1受體效應(yīng)所致，因為異丙嗪抗H1受體，治療遲發(fā)性運動障礙有效。阻斷膽堿能M1受體，導致鎮(zhèn)靜、視物模糊、便秘、口干、尿潴留。阻滯腎上腺素能α1受體導致頭暈、鎮(zhèn)靜、低血壓。氯氮平通過擬M4受體和抗α2受體，均抑制吞咽反射，導致唾液不能及時下咽，引起流涎，流涎率高達31%～54%。通過抗M4受體可增強吞咽反射，治療流涎，例如苯海索和阿托品，也可通過激動α2受體增強吞咽反射，如可樂寧（可樂定）。?表1.???拮抗該受體所導致的行為效應(yīng)表2.氯氮平對中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用表3.氯氮平與其他非典型抗精神病藥物對不同受體親和力比較(Ki):nmol/L【適應(yīng)證】氯氮平不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥，對幻覺妄想、行為紊亂效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負罪感、焦慮）。對一些用傳統(tǒng)抗精神病藥治療無效或療效不好的難治性精神分裂癥病人，改用本藥可能有效。本藥也用于治療躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。【用法用量】起始劑量：一次25mg，一日2～3次，逐漸緩慢增加劑量。治療劑量：一日200mg～400mg。維持劑量：一日100mg～200mg。一些患者可能需要更高的劑量，但不應(yīng)超過900mg/日。給藥方法：由于氯氮平有鎮(zhèn)靜作用，故早晨和中午可服用小劑量，而晚上服用全天的大部分劑量，某些患者可一次服用全天的劑量。氯氮平的足量足療程治療，足量指的是血清氯氮平濃度至少達到350ng/ml。而對于足療程，有人建議3個月，有人提出8周。此外，治療藥物監(jiān)測（TDM）有助于評估氯氮平門診患者的依從性，這可能預(yù)示著再次住院。也有人認為，氯氮平起效滯后，治療1.5個月時有效率為30%，3個月時又有20%的有效，6個月時又有10%~20%的有效，故氯氮平是否有效，應(yīng)服用6個月以后才能確定?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】在孕婦中尚無足夠的臨床研究。孕婦禁用。哺乳期婦女使用氯氮平期間應(yīng)停止哺乳?！緝和盟帯績和褂寐鹊降陌踩院陀行陨胁幻鞔_。12歲以下兒童不宜使用。【老年用藥】氯氮平的臨床研究中沒有入選足夠數(shù)量的65歲的老年患者，不能明確得出老年患者與年輕患者的反應(yīng)是否不同?！静涣挤磻?yīng)】因?qū)е铝＜毎麥p少癥，一般不宜作為首選藥。鎮(zhèn)靜作用強和抗膽堿能不良反應(yīng)較多，常見有頭暈、無力、嗜睡、多汗、流涎、惡心、嘔吐、口干、便秘、體位性低血壓、心動過速。常見食欲增加和體重增加?？梢鹦碾妶D異常改變?？梢鹉X電圖改變或癲癇發(fā)作。也可引起血糖增高。嚴重不良反應(yīng)為粒細胞缺乏癥及繼發(fā)性感染?！咀⒁馐马棥砍霈F(xiàn)過敏性皮疹及惡性綜合征應(yīng)立即停藥并進行相應(yīng)的處理。中樞神經(jīng)抑制狀態(tài)者、尿潴留患者慎用。使用氯氮平治療的患者，必須在開始治療前進行白細胞計數(shù)（WBC）和中性粒細胞絕對值（ANC）的基線檢查，并在治療期間定期進行復(fù)查，用藥后的首個6個月內(nèi)，每周復(fù)查一次；若正常，之后6個月可降至每2周復(fù)查一次，若復(fù)查結(jié)果仍正常，之后的復(fù)查頻率可降至每4周一次；停藥后的至少4周內(nèi)，每周復(fù)查一次。用藥期間，建議患者立即報告符合嚴重中性粒細胞減少或感染（例如發(fā)熱、虛弱、嗜睡或咽喉痛）的癥狀。氯氮平可致癲癇發(fā)作，風險與劑量有關(guān)，劑量越高越易發(fā)生。使用本品應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量，并分次使用。有癲癇發(fā)作史或其他易感因素（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、使用其他誘發(fā)癲癇的藥物、酗酒）的患者應(yīng)慎用氯氮平。使用氯氮平等非典型抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)性精神病的老年患者時，死亡的風險會增加。定期檢查肝功能與心電圖。定期檢查血糖，避免發(fā)生糖尿病或酮癥酸中毒。用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業(yè)。用藥期間出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，應(yīng)暫停用藥。【藥物相互作用】合用其他精神治療藥物可能影響氯氮平的血藥濃度，導致氯氮平血藥濃度的波動，為避免發(fā)生不良反應(yīng)和影響臨床療效，應(yīng)對氯氮平劑量進行調(diào)整。雖然氯氮平引起粒細胞缺乏癥的確切機制尚不明確，但是，各種誘發(fā)因素可能與氯氮平發(fā)揮協(xié)同作用，增加骨髓抑制的風險。因此，禁止氯氮平與已知對骨髓有抑制作用的藥物（如地高辛、肝素、苯妥英、華法令）合用。因氯氮平具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，應(yīng)慎與其他有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物或酒精合用。服用氯氮平患者的體位性低血壓極少（發(fā)生率大約為1/3,000）伴有深度虛脫、呼吸驟停和/或心臟驟停。某些服用苯二氮?類藥物的患者在開始服用氯氮平治療時發(fā)生虛脫、呼吸停止、心臟驟停。服用其他抗精神病藥或單獨使用氯氮平時，也曾發(fā)生類似情況。氯氮平與苯二氮?類藥物或其他抗精神病藥的相互作用尚不明確，但是，服用苯二氮?類藥物或其他抗精神病藥的患者，在開始氯氮平治療時應(yīng)特別注意。氯氮平可增強降壓藥物的降壓作用和阿托品類藥物的抗膽堿能作用。因氯氮平可能有逆轉(zhuǎn)腎上腺素能的作用，在治療氯氮平誘導的低血壓時應(yīng)避免使用腎上腺素。氯氮平是多種細胞色素P450同工酶（特別是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4）的代謝底物，因此，對一種同工酶作用的影響導致代謝相互作用的危險性極小。然而，當氯氮平與對這些酶有誘導作用的藥物（如苯妥英、煙堿、酰胺咪嗪和利福平）合用時，可使氯氮平的血藥濃度降低；與對這些酶有抑制作用的藥物（如西咪替丁、咖啡因、西酞普蘭、環(huán)丙沙星、氟伏沙明和紅霉素）合用，可增加不良反應(yīng)。應(yīng)特別注意。氯氮平與氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等抗抑郁藥合用可升高血漿氯氮平與去甲氯氮平水平。應(yīng)特別謹慎。氯氮平與其他通過P450CYP2D6代謝的藥物合用時，需降低劑量。與通過這種酶系統(tǒng)同功酶代謝的其他藥物如抗抑郁藥、吩噻嗪類、酰胺咪嗪類和典型1C抗心律失常藥（如普羅帕酮、氟卡尼和恩卡胺）或抑制這種酶的藥物（如奎尼?。┖嫌脮r應(yīng)謹慎。氯氮平與碳酸鋰合用，有增加驚厥、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、精神錯亂與肌張力障礙的危險。氯氮平與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用可使血漿氯氮平濃度顯著升高，并有報道誘發(fā)癲癇發(fā)作?！窘伞繃乐匦摹⒏?、腎疾患、低血壓、青光眼患者禁用；對氯氮平或氯氮平其他組份過敏的患者禁用；骨髓增生障礙的患者禁用；未得到有效控制的癲癇患者禁用；麻痹性腸梗阻患者禁用；曾因氯氮平導致粒細胞缺乏癥或嚴重粒細胞減少的患者禁用；與典型抗精神病藥類似，對有嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或處于各種原因所致昏迷狀態(tài)的患者禁用。禁與其他能引起粒細胞缺乏癥或有骨髓抑制作用的藥物合用。【藥物過量】氯氮平藥物過量的癥狀和體征一般為：意識狀態(tài)的改變，包括嗜睡、譫妄、昏迷；心動過速；低血壓；呼吸抑制或衰竭；流涎。吸入性肺炎和心律失常也有報道。癲癇發(fā)作很少發(fā)生。也有過量致死的報道，劑量一般在2500mg以上。當然，也有服用劑量超過4g而恢復(fù)的患者的報道。藥物過量處理：建立并維持氣道通暢；保證足夠的氧氣和通風。對于藥物過量的處理，活性炭和山梨醇的合用比催吐或灌洗更有效。心臟和重要器官及一般癥狀的檢查要與支持性治療同步進行。另外，應(yīng)在后續(xù)的幾天中繼續(xù)監(jiān)測，以防延遲效應(yīng)。治療低血壓時應(yīng)避免使用腎上腺素及其衍生物，治療心律失常時應(yīng)避免使用奎尼丁和普魯煙酰胺。氯氮平?jīng)]有特定的解毒藥。強制利尿、滲析血液灌洗和輸血也無效。對過量中毒的處理，醫(yī)師建議要多種藥物聯(lián)合使用?？傊?019年，《柳葉刀》發(fā)表了一項meta分析，評估和比較了32種口服抗精神病藥用于多次發(fā)作非難治性精神分裂癥成年患者急性期治療的表現(xiàn)。全部32種藥物中，氯氮平針對總體癥狀及繼發(fā)陰性癥狀的療效高居第一，針對抑郁癥狀的療效排名第二，靜坐不能發(fā)生率最低，患者聯(lián)用抗膽堿能藥物最少。1972年，氯氮平正式進入精神科臨床，因其卓越的療效被視為難治性精神分裂癥治療的金標準。一些患者在使用氯氮平后出現(xiàn)了陽性癥狀顯著改善，同時認知、人際、職業(yè)功能也恢復(fù)至近乎正常的水平。此外，氯氮平還是唯一一種被證實可降低精神分裂癥患者自殺風險的抗精神病藥，在降低患者攻擊性方面也具有獨特優(yōu)勢。然而，氯氮平又被稱為是“臟藥”，不良反應(yīng)最多、最復(fù)雜的抗精神病藥之一，曾因致命不良反應(yīng)而被撤市。時至今日，該藥的一系列副作用風險，尤其是中性粒細胞缺乏、癲癇、心肌損害等，以及伴隨而來的各種繁瑣的監(jiān)測，對該藥的臨床合理應(yīng)用構(gòu)成了限制。國家藥監(jiān)局也在2019年頒布了《關(guān)于修訂氯氮平片說明書的公告》（2019年第64號），這是我們合理使用氯氮平最重要的指導文件。?參考文獻：1.心理科普|一位精神心理科醫(yī)生整理的心理科常用藥的優(yōu)缺點及副作用處理陳偉信潔心理驛站2023-11-1217:48發(fā)表于浙江2.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2453.JoYT,JooSW,AhnS,ChoiY,LeeJ.Useofolanzapinecomparedwithclozapinefortreatment-resistantschizophreniainareal-worldsetting:nationwideregister-basedstudy.BJPsychOpen.2021Aug3;7(5):e142.doi:10.1192/bjo.2021.964.PMID:34342261.4.KimDD,BarrAM,HonerWG,ProcyshynRM.ReversalofDopamineSupersensitivityasaMechanismofActionofClozapine.PsychotherPsychosom.2018Jul19:1-2.doi:10.1159/000491700.[Epubaheadofprint]5.AmJTher.2018Mar/Apr;25(2):e218-e223.ClozapineRechallengeAfterMajorAdverseEffects:ClinicalGuidelinesBasedon259Cases.6.RubioJM,KaneJM.Howandwhentouseclozapine.ActaPsychiatrScand.2019Oct11.doi:10.1111/acps.13111.[Epubaheadofprint]7.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術(shù)出版社,2020：062-076.8.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制|e信使?9.國家藥監(jiān)局關(guān)于修訂氯氮平片說明書的公告（2019年第64號）?2024年01月31日929
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