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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 非典型抗精神病藥阻斷α2受體,引起NE脫抑制性釋放,提高交感神經(jīng)張力,引起激越、噩夢、頭痛、竇性心動過速、高血壓、尿頻和多汗,提高交感神經(jīng)張力也與猝死相關(guān)聯(lián)。非典型抗精神病藥阻斷α2受體由強(qiáng)到弱依次為利培酮>氯氮平>奧氮平>喹硫平,利培酮用量小,其阻斷α2受體的絕對效應(yīng)不如后三者。1.激越:當(dāng)喹硫平治療精神分裂癥時,有的病人鎮(zhèn)靜,有的病人激越。這取決于具體病人對阻斷哪種α受體敏感,對阻斷α1受體敏感,引起鎮(zhèn)靜效應(yīng);對阻斷α2受體敏感,引起激越效應(yīng)。臨床經(jīng)驗(yàn)表明,喹硫平引起鎮(zhèn)靜的機(jī)率約7/10,引起激越的機(jī)率約3/10。奧氮平對絕大多數(shù)人引起鎮(zhèn)靜,個別引起激越。2.噩夢:汪春運(yùn)報告1例病人睡前服喹硫平(思瑞康)100mg/d??,每夜都做噩夢,改為50mg一日二次時減輕,停用喹硫平后消失。3.頭痛:喹硫平阻斷α2受體,引起NE脫抑制性釋放,激動突觸后膜α1受體,收縮顱內(nèi)血管,腦缺血,導(dǎo)致頭痛;相反,喹硫平阻斷α1受體,擴(kuò)張顱內(nèi)血管,腦充血,也導(dǎo)致頭痛。故病人無論對喹硫平阻斷α1受體還是阻斷α2受體敏感,都導(dǎo)致頭痛。3.心動過速:氯氮平和利培酮阻斷α2受體,引起NE脫抑制性釋放,在心臟激動β受體,引起竇性心動過速。竇性心動過速在正常人不成問題,在無癥狀性心肌缺血病人增加心肌耗氧量,可促發(fā)心絞痛和心肌梗塞。5.快速性心律失常:利培酮阻斷α2受體效應(yīng)在非典型抗精神病藥中最強(qiáng),阻斷突觸前膜上的α2受體引起NE脫抑制性釋放增加,可促發(fā)快速性心律失常,服利培酮的快速性心律失常率為1%~7%。服利培酮見到的快速性心律失常有房性早搏和室性心動過速。6.高血壓:氯氮平阻斷α2受體,引起NE脫抑制性釋放,激動α1受體,收縮血管,升高血壓。Henderson等(2004)對82例服氯氮平病人檢查收縮壓和舒張壓5年,以服典型抗精神病藥(N=56)和其他非典型抗精神病藥(N=102)病人作對照。結(jié)果氯氮平組比其他兩組顯著升高收縮壓和舒張壓(P分別為0.0004和0.0001),因高血壓而接受治療的比率分別為27%、4%和9%,提示長期服氯氮平能升高血壓。同樣,利培酮阻斷α2受體也有高血壓的報告。7.尿頻:喹硫平阻斷α2受體,引起NE脫抑制性釋放,在膀胱內(nèi)括約肌激活α1受體,引起膀胱內(nèi)括約肌頻繁收縮,導(dǎo)致尿頻。喻東山報告1例患者服喹硫平(舒思)25mg??一日二次,引起尿頻,每十幾分鐘就要小便一次。2023年12月11日
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 ⒈增加體重:激動5-HT2A受體引起厭食和體重減輕。非典型抗精神病藥阻斷5-HT2A受體,引起貪食和體重增加。但阻斷5-HT2A受體導(dǎo)致的體重增加不象阻斷組胺H1受體導(dǎo)致的體重增加那樣關(guān)鍵,故體重增加最主要作用同抗組胺H1受體效應(yīng)相關(guān)。2.升高血糖:氯氮平和奧氮平阻斷胰腺β細(xì)胞上的5-HT2A受體,升高血糖;阻斷NE神經(jīng)元突觸前膜上的α2受體,增加NE釋放,促進(jìn)糖原分解,升高血糖;抗膽堿能可抗迷走神經(jīng)功能,抑制胰島素分泌,升高血糖;增加體重而使胰島素受體變的不敏感,升高血糖。已報告服氯氮平和奧氮平的病人血糖升高達(dá)統(tǒng)計意義,但服利培酮和喹硫平的病人則不是如此。奧氮平和氯氮平在不典型抗精神病藥中增加糖尿病的危險性最高。2023年12月10日
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 1.精神病和躁狂:非典型抗精神病藥阻斷多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的5-HT2A受體,引起多巴胺脫抑制釋放;阻斷去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)元突觸前膜上的5-HT2A受體,引起NE脫抑制釋放,這與分別阻斷D2、α1受體的效應(yīng)相反。當(dāng)衰減阻斷D2、α1受體效應(yīng)時,可衰減抗精神病和抗躁狂效應(yīng);當(dāng)激動D2受體和α1受體時,可惡化精神病和躁狂。阻斷5-HT2A受體由強(qiáng)到弱依次為齊拉西酮>利培酮>阿立哌唑>奧氮平>氯氮平>喹硫平。已有利培酮偶發(fā)幻覺妄想的報告,并有58例利培酮、喹硫平、奧氮平或齊拉西酮致躁狂的報告。這些躁狂有些是一過性的,另一些經(jīng)減藥,換藥和添加一種心境穩(wěn)定劑所緩解。2.喚醒:奧氮平和利培酮阻斷5-HT2A受體,引起多巴胺和NE脫抑制釋放,可引起焦慮和激越。已有病例報告:奧氮平能引起驚恐發(fā)作和激越;利培酮能引起焦慮、激越、失眠和頭痛。3.增加慢波睡眠:另一方面,奧氮平、利培酮和齊拉西酮阻斷5-HT2受體,又增加慢波睡眠,適合于睡眠維持障礙,但易引起白天鎮(zhèn)靜效應(yīng)。這些藥物是引起失眠還是睡眠,取決于病人個體的易感性。2023年12月10日
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 1.乳房:利培酮通過高催乳素血癥引起的女性溢乳率為2.4%,男性乳房女性化率為0.4%。高催乳素血癥能惡化乳癌,而阿立哌唑降低催乳素水平,當(dāng)精神分裂癥伴發(fā)乳癌時,阿立哌唑是最佳選擇。2.月經(jīng)紊亂:高催乳素血癥可以無癥狀,當(dāng)有癥狀時,以月經(jīng)紊亂最常見,例如,服藥數(shù)月內(nèi)月經(jīng)量少,月經(jīng)周期延長或閉經(jīng)(持續(xù)3個月以上無月經(jīng)),月經(jīng)紊亂率服利培酮為1/2,服典型抗精神病藥為1/4,月經(jīng)周期延長提示排卵延遲,閉經(jīng)提示不排卵,不排卵則引起不育癥。3.性功能障礙:高催乳素血癥抑制雄激素,降低性欲;抑制雌激素,陰道干澀,導(dǎo)致交媾疼痛。性功能障礙率服利培酮為43%(記作40%),服典型抗精神病藥為33%(記作30%)。而氯氮平、奧氮平和喹硫平不升高催乳素水平,故性功能障礙率低,其中喹硫平的性功能障礙率比奧氮平還低。2023年12月07日
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 1.機(jī)制和易感因素:氯氮平引起粒細(xì)胞缺乏的機(jī)制可能是(1)通過增加嗜酸細(xì)胞而抑制骨髓中性白細(xì)胞形成;(2)通過抑制脫氧核糖核酸形成而抑制中性白細(xì)胞增生。易感因素包括高齡、女性、原有白細(xì)胞減少和同時服用致粒細(xì)胞缺乏的其他藥物(如卡馬西平)。2.癥狀:⑴發(fā)熱:服氯氮平早期,某些病人體溫升高0.5~1℃,持續(xù)治療則正常化,如果持續(xù)發(fā)熱或增至38.2℃以上,應(yīng)停用氯氮平,退熱后再用,發(fā)熱期間應(yīng)排除感染或粒細(xì)胞缺乏;⑵三聯(lián)癥:氯氮平所致的三聯(lián)癥是指服氯氮平后同時出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏、藥物性肝炎和剝脫性皮炎,死亡率較高。應(yīng)立即停氯氮平,因與過敏有關(guān),故需用免疫抑制劑和抗組胺藥;因有粒細(xì)胞缺乏,故用升白細(xì)胞藥物、輸血;因粒細(xì)胞缺乏可伴感染和發(fā)熱,故用抗生素、輸液和物理降溫;因有藥物性肝炎,故需加強(qiáng)營養(yǎng)。3.血象監(jiān)測:氯氮平的粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率在頭半年內(nèi)為8‰~16‰,以后逐漸減少,一年后降低10~20倍,約為0.8‰。故在頭4.5月內(nèi)每周查一次血象,以后每月查一次。如遇發(fā)熱,應(yīng)立即查血象。盡管頻繁查血象確實(shí)降低病人的生活質(zhì)量,而且在門診也難以執(zhí)行,但這種監(jiān)測確系必要,監(jiān)測血象以前的粒細(xì)胞缺乏死亡率為50%,而監(jiān)測血象后(1990~1994)僅為3.1%,現(xiàn)降至0.025%。輕度白細(xì)胞減少。如果白細(xì)胞>4.0×109/L,可啟用氯氮平。如果出現(xiàn)輕度白細(xì)胞減少[白細(xì)胞下降至(3.0~3.5)×109/L,但中性白細(xì)胞絕對計數(shù)≥1.5×109/L],氯氮平可繼續(xù)使用,每周查血象二次,注意和治療感染。中度白細(xì)胞減少。如果出現(xiàn)中度白細(xì)胞減少[白細(xì)胞下降至(2.0~3.0)×109/L或中性白細(xì)胞絕對計數(shù)(1.0~1.5)×109/L],應(yīng)停用氯氮平,每天查血象一次,注意和治療感染,等白細(xì)胞計數(shù)正常化后,可再用氯氮平。重度白細(xì)胞減少。如果出現(xiàn)重度白細(xì)胞減少[白細(xì)胞下降<2.0×109/L或中性白細(xì)胞絕對計數(shù)(0.5~1.0)×109/L],應(yīng)停用氯氮平,每天查血象一次,直至恢復(fù)正常,通常需2周時間;并應(yīng)查骨髓象,骨髓象表現(xiàn)為選擇性減少粒細(xì)胞前體細(xì)胞,但保存紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞前體;需消毒隔離,治療感染,血象恢復(fù)正常后不可再用氯氮平,最好選用氟奮乃靜或氟哌啶醇,以策安全。4.常規(guī)治療:(1)升白細(xì)胞藥物:如白血生0.2~0.3g?一日三次;鯊肝醇50mg?一日三次;利血生20mg?一日三次;維生素B4?10~20mg?一日三次;碳酸鋰0.25~0.5g?一日二次,白細(xì)胞1周上升,2~3周恢復(fù)正常;(2)輸血或輸粒細(xì)胞,2.5~6周恢復(fù)正常;(3)地塞米松10~20mg/d?,靜脈滴注;(4)消毒隔離,預(yù)防和有效控制感染;(5)發(fā)熱用中藥制劑退熱,如清熱解毒液、銀黃口服液、柴胡注射液,或采用物理降溫,如酒精擦浴。避免用安乃近、撲熱息痛或氨基比林等化學(xué)退熱藥,這些退熱藥多少抑制血小板或白細(xì)胞。5.新藥治療:用造血生長因子能縮短一半的恢復(fù)時間(Dev等,1994)。粒細(xì)胞群體刺激因子通過提高氧化代謝能力而改善白細(xì)胞趨化性,增加吞噬作用,刺激中性白細(xì)胞依賴抗體,增強(qiáng)白細(xì)胞功能。巨噬細(xì)胞克隆刺激因子皮下注射75~150mg一日二次,通過促進(jìn)骨髓中性白細(xì)胞前體的裝滿,刺激骨髓前體細(xì)胞,治療粒細(xì)胞缺乏。6.替代藥物:氯氮平因阻斷多種受體,一旦用于精神分裂癥治療,其他抗精神病藥難以替代。當(dāng)氯氮平引起粒細(xì)胞減少或缺乏時,必須強(qiáng)制性停藥。已報告3例慢性精神分裂癥病人因血液不良反應(yīng)而停用氯氮平,用奧氮平替代后癥狀均有改善,且無血液不良反應(yīng)。2023年12月05日
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 1.氯氮平比典型抗精神病藥:一些作者認(rèn)為,氯氮平的性功能障礙發(fā)生率與典型抗精神病藥類似。Hummer等調(diào)查153例服氯氮平或氟哌啶醇6周的男女,發(fā)現(xiàn)兩藥引起男性性欲減退(57%:63%)、女性性欲減退(28%:33%)、勃起功能障礙(24%:27%)、射精功能障礙(21%:22%)、男性性樂高潮抑制(23%:19%)及女性性樂高潮抑制(4%:未報告)均無統(tǒng)計意義。另一些作者認(rèn)為,氯氮平引起性功能障礙比典型抗精神病藥為輕,?Aizenberg等研究60例男性精神分裂癥發(fā)現(xiàn),服氯氮平病人的性功能比服典型抗精神病藥為好,如性欲較強(qiáng),手淫較頻繁,性享受較多,性欲減退率較低,性功能滿意率較高。2.氯氮平比利培酮:氯氮平引起的性功能障礙率比利培酮為輕(20%~60%:64%~93%),利培酮的性欲、勃起頻度、射精量和性樂高潮享受損害程度比氯氮平為大。2023年12月03日
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 1.腦血管?。?1項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的再分析發(fā)現(xiàn),癡呆病人服利培酮和奧氮平的腦血管病發(fā)生率比服安慰劑為高(2.2%:0.8%,相對危險性為2.7)。加拿大衛(wèi)生部門2002年警告,利培酮治療癡呆病人增加腦血管病危險性;2004年對奧氮平也發(fā)出類似警告。最近,美國精神病協(xié)會(APA)指出,阿立哌唑、奧氮平和利培酮而不是喹硫平增加腦血管意外危險性。美國FDA黑底警告,癡呆病人服非典型抗精神病藥增加腦血管病危險性。2.其他不良反應(yīng):美國FDA和英國藥物治療安全委員會針對癡呆病人服抗精神病藥,警告能增加認(rèn)知減退、浮腫、上呼吸道感染和跌倒危險性。3.死亡率:美國FDA分析了17項(xiàng)安慰劑對照研究,包括5000多例病人(平均81歲),涉及6種抗精神病藥,2/3的服一種抗精神病藥6~12周,結(jié)果所有非典型抗精神病藥都增加死亡率,死亡率比安慰劑高71%。因此,美國FDA要求制藥商用黑底或黑框警告標(biāo)明,非典型抗精神病藥增加老人死亡危險性,并說明,這些藥物未批準(zhǔn)用于老年癡呆相關(guān)精神癥狀。2023年12月03日
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 Newport等(2007)前瞻性研究50例妊娠期服非典型抗精神病藥或氟哌啶醇的婦女,分娩時測定母親血樣和臍帶血樣藥濃度,以臍帶比母親血藥濃度的比值定義胎盤通過率,結(jié)果發(fā)現(xiàn),胎盤通過率奧氮平最高(72%),氟哌啶醇次之(66%),利培酮又次之(50%),喹硫平最低(24%)。暨非典型抗精神病藥的致畸性,氯氮平和利培酮相對安全,其他藥物資料不足。有綜述指出,氯氮平和奧氮平相對安全,其他藥物資料不足。1.氯氮平:氯氮平資料由近150例兒童組成,發(fā)現(xiàn)氯氮平不增加致畸性,美國食品藥品管理局(FDA)將氯氮平歸為B類妊娠藥物,即人類無致畸證據(jù)。2.利培酮:68例前瞻性研究表明,妊娠期服利培酮,致畸率3.8%,在基礎(chǔ)致畸率2%~4%范圍內(nèi),提示胎兒暴露利培酮,不增加致畸性。3.奧氮平:2006年報告2例妊娠期服奧氮平的婦女,生出的孩子1例出現(xiàn)唇發(fā)育不良?。另1例出現(xiàn)腦膜突出和瞼緣粘連。4.喹硫平:Cabuk等(2007)報告1例30歲雙相躁狂女性,因?yàn)橛媱澣焉铮射嚀Q成喹硫平,2周后增至1200mg/d,整個妊娠期一直服用,妊娠39周時阿普伽評定為10分,生出的男嬰到3個月時,軀體和精神運(yùn)動性發(fā)育均正常。5.阿立哌唑:Mendhekar等(2006)報告1例27歲的分裂情感障礙婦女,妊娠前服阿立哌唑15mg/d,妊娠第8周停藥,妊娠第20周時病情復(fù)燃,恢復(fù)阿立哌唑10mg/d療效好,一直服到到足月,因胎兒心動過速而不得不剖腹產(chǎn),新生兒各方面均正常,隨訪6個月發(fā)育正常。美國食品藥品管理局將除氯氮平外的抗精神病藥歸為C類妊娠藥物,即人類不能排除致畸可能性。2023年11月29日
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王育紅主任醫(yī)師 清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 精神科 嬰兒通過乳汁暴露的藥量比胎兒通過胎盤暴露的藥量少,故影響有限,但對不成熟嬰兒、新生兒期疾病和先天代謝障礙的嬰兒,這種暴露易感不良反應(yīng)。1.氯氮平:乳汁具有高脂性,氯氮平親脂,故乳汁中氯氮平濃度高,服氯氮平的母親乳汁/血漿氯氮平濃度之比>2.5,導(dǎo)致嬰兒鎮(zhèn)靜、吸奶能力差、易激惹、癲癇發(fā)作、心血管不穩(wěn)定、血液并發(fā)癥和神經(jīng)發(fā)育延遲,故服氯氮平的母親不要哺乳。如果一定要哺,應(yīng)監(jiān)測新生兒白細(xì)胞,以防粒細(xì)胞缺乏癥。2.利培酮:已報告3例嬰兒通過乳汁暴露利培酮,未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。3.奧氮平:已報告41例嬰兒通過乳汁暴露奧氮平,5例有不良反應(yīng)。其中2例為錐體外系反應(yīng),2例為一過性輕微神經(jīng)發(fā)育延遲。Gardiner等研究(2004)發(fā)現(xiàn),足月健康嬰兒通過乳汁暴露奧氮平,相對安全。4.喹硫平:嬰兒喹硫平血漿濃度約為母體的6%。綜述(2007)提示,喹硫平對哺乳嬰兒的利/弊之比相對有利,但最近病例系列報告表明,服喹硫平的母親哺乳,1/3的嬰兒有輕微~輕度神經(jīng)發(fā)育遲滯,同時這組病例也暴露其他精神藥物。4.阿立哌唑:嚙齒類動物服阿立哌唑,其乳汁能分泌阿立哌唑,人類是否如此尚不知道。臨床觀察報告,1例妊娠期服阿立哌唑的婦女乳汁生成不足。6.哺乳用藥推薦:氯氮平傾向引起嬰兒的致命不良反應(yīng),如粒細(xì)胞缺乏,奧氮平易引起嬰兒的錐體外系反應(yīng),而多數(shù)抗精神病藥,包括氯丙嗪、氟哌啶醇、三氟拉嗪、三氟噻噸、珠氯噻醇、利培酮、喹硫平和阿立哌唑,其利/弊之比尚無結(jié)論。Hale(2008)推薦,哺乳安全性奧氮平>利培酮>喹硫平。醫(yī)生給哺乳期婦女服抗精神病藥時,除氯氮平外,應(yīng)根據(jù)藥物療效進(jìn)行選擇。2023年11月28日
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