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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 ??姜黃素有可能輔助治療精神分裂癥基礎試驗表明，姜黃素對精神分裂癥有益，但未見到相應的臨床報道。（一）機制⒈抗多巴胺能：在前額皮質，磷脂酶A2能提高磷脂代謝，降低多巴胺能活性。姜黃素恢復磷脂酶A2表達，降低多巴胺能活性，有可能抗精神病。2.抗谷氨酸能：谷氨酸能傳導亢進→激動N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體→鈣離子內(nèi)流↑→神經(jīng)興奮性中毒→細胞凋亡；姜黃素降低了谷氨酸積累→NMDA受體引起的鈣離子內(nèi)流↓→神經(jīng)興奮性中毒↓→細胞凋亡↓【6021】。⒊抗氧化：四氧化三鐵→細胞興奮性↑→活性氧↑→氧化應激→線粒體功能損害。姜黃素則降低四氧化三鐵引起的細胞興奮性→活性氧↓→氧化應激↓→線粒體功能損害↓。⒋抗炎癥：姜黃素能將極化（靜止狀態(tài)）的炎癥基因轉化成抗炎模式（激活狀態(tài)）【6021】，發(fā)揮抗炎作用。⒌其他：（1）保護神經(jīng)：姜黃素恢復磷脂酶A2的表達，增加前額皮質大腦膜的柔韌性，減輕液體撞擊所致的腦損傷，保護神經(jīng)。（2）營養(yǎng)神經(jīng)：精神分裂癥降低外周腦衍生的促神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，盡管BDNF水平與精神分裂癥的嚴重度無關聯(lián)。但姜黃素升高海馬BDNF水平，可能營養(yǎng)神經(jīng)。?㈡姜黃素沖劑（姜之寶Teeind）用法1現(xiàn)有適應癥：加速酒精分解，緩解醉酒帶來的頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等宿醉癥狀。⒈規(guī)格：?3g/袋，10袋/盒⒉成人用法：??3g/早，3g/晚⒊慎用人群：（1）肝臟疾病或膽結石；（2）孕婦、哺乳期婦女；（3）兒童慎用。⒋.禁用：姜黃素過敏者。姜黃中姜黃素的含量大約在3%～6%；而生姜并不含有姜黃素，不能提供姜黃素相關的健康效益。參考文獻?6021.?RabieeR，?HooshiarSH，?GhaderiA，etal.Schizophrenia,Curcuminand?MinimizingSideEfectsof?AntipsychoticDrugs:PossibleMechanisms.NeurochemicalResearch,2023,48:713–724.2024年12月20日
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張慶彬副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 心理咨詢科 KarTX能否掀起精神分裂癥治療革命？2022年8月8日，制藥公司KarunaTherapeutics宣布，其研發(fā)的新型抗精神分裂癥藥物KarXT（xanomeline-trospium）通過了III期臨床試驗EMERGENT-2。公司將于2023年中向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交新藥上市申請。若能獲批，KarXT將成為首個通過作用于毒蕈堿型乙酰膽堿受體治療精神分裂癥的藥物。01研發(fā)背景精神分裂癥是一種影響人思維、感知和行為的慢性疾病，其陽性癥狀包括幻覺、妄想等，陰性癥狀表現(xiàn)為情感淡漠，意志力弱等。全球2100萬患者中，只有十分之一具有獨立生活能力，而且他們的預期壽命較健康人也會短10-20年。目前，臨床一線主要采用利培酮等抗精神病藥物，抑制多巴胺D2受體和5-HT2A受體以治療精神分裂癥，但這些療法對20-33%的患者無效。加上會引發(fā)錐體外系癥狀、增重、代謝紊亂等嚴重的副反應，服藥患者的依從性通常較差，高達74%患者會在服藥18個月后停藥，引起病情復發(fā)等不良后果。為了解決這些問題，2009年成立于波士頓的新藥研發(fā)公司KarunaTherapeutics決定另辟蹊徑，力圖從毒蕈堿型乙酰膽堿受體入手治療精神分裂癥。在其研發(fā)管線的5種候選藥物中，KarXT率先進入臨床試驗階段。02藥物組成KarXT的有效成分為占諾美林（xanomeline）和曲司氯銨（trospium）兩種分子，前者是M1和M4型毒蕈堿受體的激動劑，后者為作用于外周的毒蕈堿受體拮抗劑。研究表明，M1和M4受體參與到了精神分裂癥的病理生理學機制中。在兩項小型臨床試驗中，占諾美林可有效減輕精神分裂癥和阿爾茨海默病患者的精神癥狀。但由于外周的M受體被激活，該藥也會劑量依賴性地引發(fā)惡心、嘔吐、盜汗、腹瀉、多涎等副作用。這一缺點阻礙了它的后續(xù)開發(fā)。幸好，曲司氯銨的問世挽回了局面，它是一種已在美國和歐盟上市的全M受體拮抗劑，可用于治療膀胱過度活動癥。強極性的季銨鹽結構使其難以穿透血腦屏障進入大腦，因而可以僅抑制外周的M受體，在不影響占諾美林藥效的情況下減輕副作用。在健康志愿者中開展的I期試驗表明，攝入曲司氯銨后，占諾美林導致的不良反應數(shù)下降了50%。據(jù)此，Karuna將二者結合發(fā)明了KarXT，試圖在控制副反應的情況下，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M1和M4受體來治療精神分裂癥。03臨床試驗2018年9月，KarXT在182名患者中開展了II期臨床試驗EMERGENT-1。治療組90名患者每天兩次服用50mg占諾美林和20mg曲司氯銨（后分別增加至125mg和30mg）。試驗采用陽性和陰性精神癥狀評定量表（PositiveandNegativeSyndromeScale，PANSS）總分（30-210之間，分數(shù)越高癥狀越嚴重）變化作為主要終點，PANSS子項和臨床總體印象量表（ClinicalGlobalImpression–Severity，CGI-S）評分（1-7之間，分數(shù)越高病情越重）等指標作為次要終點。五周后，KarTX治療組的PANSS分數(shù)在97.7的基礎上降低了17.4分，顯著優(yōu)于安慰劑組（下降5.9分），達到了主要和次要臨床終點。試驗中治療組和安慰劑組不良反應的發(fā)生率分別為54%和43%。EMERGENT-1試驗結果Brannan,StephenK.,etal.“Muscariniccholinergicreceptoragonistandperipheralantagonistforschizophrenia.“NewEnglandJournalofMedicine384.8(2021):717-726.2020年12月，Karuna啟動了III期臨床試驗EMERGENT-2。該試驗共招募252名成年精神分裂癥患者，并將他們按1:1隨機分入治療組和安慰劑組，連續(xù)五周每天服藥兩次。其中，治療組頭兩天每次服藥劑量為50mg占諾美林和20mg曲司氯銨，隨后前者劑量加倍，第八天起根據(jù)被試者耐受度劑量或分別增加至125mg與30mg。試驗主要臨床終點仍為PANSS分數(shù)變化，次要終點以三項PANSS子分數(shù)變化量為主。8月8日，Karuna宣布了EMERGENT-2的結果：與PANSS下降11.6的安慰劑組相比，KarXT治療組得分下降21.2，差異具有統(tǒng)計學顯著性（p，達到了上述主要與次要臨床終點；KarTX自第二周開始起效，且療效維持到試驗終止；實驗過程中兩組被試不良反應的發(fā)生率基本相同，患者對KarTX耐受性良好。EMERGENT-1試驗結果Karuna基于以上結果，Karuna將繼續(xù)開展EMERGENT-3、EMERGENT-4和EMERGENT-5三項III期試驗，進一步研究KarTX的長期藥效、安全性與耐受性。若進展順利，公司將于2023年中向FDA提交新藥申請。04市場前景Karuna公司CEO斯蒂夫·保羅（StevePaul）認為，KarTX全新的作用機制將打破50多年來的僵局，開創(chuàng)抗精分藥物的新門類，惠及全球2100萬患者。但也有分析人士認為，在當前非典型抗精神病藥物及其仿制藥主宰市場的局面下，單獨使用KarTX很難成為一線用藥。在阿立哌唑、利培酮等仿制藥低廉價格的競爭下，KarTX的市場潛力可能會被過高的藥價壓制。除單用外，Karuna也在開展相關III期試驗，探索KarTX作為輔助療法治療對現(xiàn)有藥物不敏感的精神分裂癥患者。這樣一來，KarTX將能與抗精神病藥物組合使用，避開了與它們直接競爭，有助于其在市場中站穩(wěn)腳跟。雖然神經(jīng)分泌生物科學公司（NeurocrineBiosciences）研發(fā)的纈苯那嗪（Ingrezza）和阿卡迪亞制藥（ACADIAPharmaceuticals）研發(fā)的Nuplazid兩款藥物也有望在2025年第四季度于美國作為抗精神分裂癥輔助療法上市，但預期提前一個季度上市的KarTX或能搶得首發(fā)優(yōu)勢。參考資料KarunaTherapeuticsPressReleas:KarunaTherapeuticsAnnouncesPositiveResultsfromPhase3EMERGENT-2TrialofKarXTinSchizophreniahttps://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-emergentBrannan,StephenK.,etal.“Muscariniccholinergicreceptoragonistandperipheralantagonistforschizophrenia.“NewEnglandJournalofMedicine384.8(2021):717-726.ThePharmaLetter:Karuna’sKarXTcouldhaveamajorcompetitiveedgeforschizophreniatreatment,saysanalysthttps://www.thepharmaletter.com/article/karuna-s-karxt-could-have-a-major-competitive-edge-for-schizophrenia-treatment-says-analyst2022年09月19日2598
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張慶彬副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 心理咨詢科 抗精神病藥劑量越高，體重增加越嚴重？——針對17種抗精神病藥的量效meta分析 關鍵詞：抗精神病藥 體重增加 量效關系 meta分析 醫(yī)脈通：本項納入97項研究，共333個治療組的meta分析顯示，針對急性加重的精神分裂癥患者，氨磺必利、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、盧美哌隆、魯拉西酮導致體重增加的效應相對溫和（所有劑量下的平均差均≤1kg），而其他抗精神病藥的增重效應則相對嚴重。 量效關系方面，大部分抗精神病藥（如氟哌啶醇、魯拉西酮、利培酮）的劑量與增重效應呈雙曲線關系，劑量較高時達到平臺而不再顯著加??；阿立哌唑、奧氮平、帕利哌酮的劑量與增重效應的關系呈單調線性增加，在研究劑量下始終未達到平臺；喹硫平、齊拉西酮呈鐘形曲線，增重效應的峰值出現(xiàn)在中等劑量，高劑量時的增重效應反而較輕。 基于上述結果，抗精神病藥不僅在增重效應的強弱上存在顯著差異，劑量與增重效應的關系模式同樣需要區(qū)別對待。無論如何，臨床使用抗精神病藥時應及早監(jiān)測體重增加。 體重增加是抗精神病藥最常見的副作用之一，與一系列軀體疾病風險的升高顯著相關。眾所周知，不同抗精神病藥的增重效應存在很大的差異；然而對于具體某一種藥物而言，劑量與增重效應之間存在何種關系，目前尚不十分清楚。 抗精神病藥劑量與增重效應的關系存在多種可能性：1. 單調線性增加：劑量越高，體重增加越嚴重，常規(guī)劑量下未達到平臺；2. 雙曲線：劑量到達某個平臺后，增重效應不再加??；3. 鐘形曲線：高劑量下的增重效應反而較低劑量時弱。有必要對現(xiàn)有的高質量證據(jù)進行匯總分析，以確認或澄清上述可能性，尤其是不同抗精神病藥之間的差異。 研究簡介： 在這一背景下，慕尼黑工業(yè)大學Hui Wu等開展了一項針對隨機對照研究的one-stage量效meta分析，旨在評估抗精神病藥劑量與體重增加副作用傾向的相關性。該研究2月8日在線發(fā)表于Schizophr Bull.（影響因子 9.306）。 本項meta分析遵循PRISMA聲明開展，納入了所有采用固定劑量設計、比較抗精神病藥與安慰劑或同種藥物不同劑量治療成人精神分裂癥/分裂情感性障礙患者的隨機對照研究，基本覆蓋了市面上全部主流抗精神病藥，包括口服劑型及長效針劑。針對穩(wěn)定期患者的維持治療未被納入。研究者指出，出于對研究質量的顧慮，本項meta分析未納入來自中國大陸的研究。 本項meta分析的主要轉歸指標為基線至研究終點的平均體重變化，使用平均差（MD）表示；次要轉歸指標為研究終點體重較基線顯著增加（如≥7%）的患者數(shù)量，使用比值比（OR）表示。研究者還開展了一系列亞組及敏感性分析。具體研究設計及統(tǒng)計學方法詳見原始文獻，見文末文獻索引。 研究結果： 本項meta分析共納入了97項研究，共333個治療組、36 326名患者。這些研究的中位時長為6周（4-26周），患者基線時已存在超重，中位體重指數(shù)26.7kg/m2（四分位距25.6kg/m2, 28.5kg/m2）。偏倚風險低、中、高的研究數(shù)量分別為66項、25項、6項。針對主要轉歸的發(fā)現(xiàn)如下： 慢性精神分裂癥患者急性加重 圖1 由左至右：氨磺必利，阿立哌唑，阿塞那平，依匹哌唑 點狀線表示置信區(qū)間；下同 氨磺必利：一項為期4周的劑量探索研究（n=241）對氨磺必利100、400、800、1200mg/d進行了比較。分析顯示，氨磺必利組的體重增加幾乎可以忽略不計（最大MD 0.14kg），曲線近乎與橫軸重合。 阿立哌唑：共10項研究（n=2 694），含2項長效針劑研究，劑量范圍2-30mg/d，研究時長4-12周。分析顯示，阿立哌唑的劑量與增重效應呈線性關系，10mg/d之前增重效應升高較快，10mg/d之后升高較慢但仍在升高。然而，即使劑量達到30mg/d，體重增加的幅度也不大（MD 0.97kg）。 阿塞那平：共5項研究（n=1 775），時長均為6周，劑量范圍5-20mg/d。分析顯示，阿塞那平劑量約為10mg/d時，增重效應達到平臺（MD 1.5kg, P＜0.01）。 依匹哌唑：共4項研究（n=2 069），時長均為6周，劑量范圍0.25-5mg/d。分析顯示，依匹哌唑劑量約為2mg/d時，增重效應達到平臺（MD 1.06kg, P＜0.01）。 圖2 由左至右：卡利拉嗪，氯氮平，氟哌啶醇，伊潘立酮 卡利拉嗪：共4項研究（n=1 874），時長均為6周，劑量范圍1.5-9mg/d。分析顯示，卡利拉嗪劑量約為4mg/d時，增重效應達到平臺（MD 0.62kg, P＜0.01）。 氯氮平：一項為期16周的研究（n=43）對氯氮平100、300、600mg/d進行了比較，受試者為難治性患者。分析顯示，氯氮平的劑量與增重效應呈線性關系。然而，由于樣本量小及數(shù)據(jù)有限，置信區(qū)間很寬，量效關系無統(tǒng)計學顯著性意義（P=0.25）。該研究中，體重增加的最大MD為3.75kg。 氟哌啶醇：共12項研究，時長4-8周（中位6周），劑量范圍4-20mg/d。分析顯示，氟哌啶醇劑量為8mg/d時，增重效應達到平臺（MD 0.73kg, P＜0.01）。 伊潘立酮：共4項研究，時長4周或6周，劑量范圍4-24mg/d。分析顯示，伊潘立酮劑量約為12mg/d時，增重效應達到平臺（MD 2.26kg, P＜0.01），且置信區(qū)間較窄。 圖3 由左至右：盧美哌隆，魯拉西酮，奧氮平，帕利哌酮 盧美哌?。汗?項研究（n=1 093），時長4-6周，劑量范圍20-120mg/d。分析顯示，安慰劑組受試者出現(xiàn)了顯著的體重增加（0.83-1.82kg），盧美哌隆與安慰劑組差異不大，體重增加的最大MD為0.65kg，未發(fā)現(xiàn)顯著的量效關系（P=0.27）。 魯拉西酮：共9項研究（n=3 124），時長均為6周，劑量范圍20-160mg/d。分析顯示，魯拉西酮劑量為60mg/d時，增重效應達到平臺（MD 0.51kg, P＜0.01）。 奧氮平：共16項研究（n=3 575），包括1項長效針劑研究，時長4-8周（中位6周），劑量范圍1-40mg/d。分析顯示，直至最高劑量40mg/d，增重效應仍未達到平臺（P＜0.01），此時的MD為3.62kg。然而，劑量超過10mg/d時的曲線斜率較前減小，提示增重效應加劇的速度放緩；20mg/d之后的曲線置信區(qū)間很寬，原因在于此區(qū)間只有一項符合入組標準的研究。 帕利哌酮：共10項研究（n=3 577），包括4項長效針劑研究，時長6-13周（中位6周），劑量范圍1.5-15mg/d。分析顯示，直到入組研究中的最高劑量15mg/d，體重增加仍未達到明顯的平臺（P＜0.01），此時的MD為1.95kg。 圖4 由左至右：喹硫平，利培酮，舍吲哚，齊拉西酮 喹硫平：共7項研究（n=2 336），包括速釋及緩釋劑型，時長6-8周，劑量范圍75-1200mg/d；高于1000mg/d的兩項研究的受試者均為難治性患者。分析顯示，喹硫平劑量與增重效應的關系接近鐘形曲線，劑量約為600mg/d時的體重增加最顯著（MD 1.48kg, P＜0.01）。 利培酮：共17項研究（n=5 244），包括4項長效針劑研究，時長4-12周（中位6周），劑量范圍2-16mg/d。分析顯示，利培酮劑量約為5mg/d時，增重效應達到平臺（MD 1.82kg, P＜0.01）。 舍吲哚：共3項研究（n=712），時長6周或8周，劑量范圍12-24mg/d。分析顯示，舍吲哚劑量與增重效應的關系接近鐘形曲線，17mg/d時的增重效應最顯著（MD 3.49kg, P＜0.01）。 齊拉西酮：共9項研究（n=599），劑量范圍很廣（4、10、40、60、120、200、320mg/d），但只有2項研究（n=599）提供了可供meta分析的80-160mg/d數(shù)據(jù)，時長分別為4周和6周。分析顯示，齊拉西酮劑量與增重效應的關系接近鐘形曲線，劑量約為80mg/d時增重效應最顯著（MD 1.24kg, P=0.02）。 佐替平：僅一項研究、一個治療組（300mg/d），無法計算量效關系。 以陰性癥狀為主的患者 圖5 由左至右：氨磺必利，奧氮平 氨磺必利：共3項研究（n=482），時長分別為12周（1項）和26周（2項），劑量范圍50-150mg/d。分析顯示，氨磺必利的劑量與體重增加傾向呈單調線性關系，150mg/d時的體重增加最顯著（MD 2.67kg, P＜0.01）。值得注意的是，所有研究中的安慰劑組受試者體重均較基線下降，平均幅度0.2-1.98kg。 奧氮平：僅一項研究（n=173），時長26周，包括5mg/d和20mg/d兩個劑量。分析顯示，奧氮平劑量約為9mg/d時，體重增加達到平臺且幅度較大（MD 5.8kg, P＜0.01），但置信區(qū)間較寬。 針對次要轉歸的發(fā)現(xiàn)與主要轉歸相似。各種敏感性分析的結果大致同主要分析。然而，如果僅分析真正意義上的劑量探索研究，氟哌啶醇劑量與體重增加傾向的關系則變?yōu)殓娦吻€，劑量約6mg/d時的增重效應最顯著（MD 2.23kg）；對于一項短期（8周）研究而言，這一幅度很大。 氟哌啶醇、奧氮平、帕利哌酮、利培酮均有超過10項研究證據(jù)。分析顯示，奧氮平存在小研究現(xiàn)象，即小樣本量研究報告的增重效應更強（P＜0.01）。氟哌啶醇（P=0.44）、帕利哌酮（P=0.63）、利培酮（P=0.72）均未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。 結論： 基于上述結果，各種抗精神病藥的增重效應與既往網(wǎng)絡meta分析的結果總體一致。針對急性加重患者，氨磺必利、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、盧美哌隆、魯拉西酮的增重效應相對溫和（所有劑量下的平均差均≤1kg），而其他藥物的增重效應則相對嚴重。 量效關系方面，大部分抗精神病藥（如氟哌啶醇、魯拉西酮、利培酮）的劑量與增重效應呈雙曲線關系，劑量較高時達到平臺而不再顯著加??；阿立哌唑、奧氮平、帕利哌酮的劑量與增重效應的關系呈單調線性增加，在研究劑量下始終未達到平臺；喹硫平、齊拉西酮呈鐘形曲線，增重效應的峰值出現(xiàn)在中等劑量，高劑量時增重效應反而較輕，可能與這些藥物的5-HT1A受體部分激動效應有關。 針對以陰性癥狀為主的患者，氨磺必利及奧氮平的增重效應均較治療急性加重患者時更顯著。作者認為，以陰性癥狀為主者的基線體重可能較低，進而更容易受到藥物增重效應的影響；此外，陰性癥狀的改善可能代償患者自我照料不佳及持續(xù)殘疾造成的低體重，此時的增重效應帶有一定積極的色彩。 本項研究也存在一些局限性，如未使用血藥濃度及基因多態(tài)性等因素控制個體差異等。然而，本項研究的結果明確提示，抗精神病藥不僅在增重效應的強弱上存在顯著差異，劑量與增重效應的關系模式同樣需要區(qū)別對待。無論如何，臨床醫(yī)生務必需要牢記：使用抗精神病藥時應及早監(jiān)測體重增加。（來源：醫(yī)脈通） 平度市人民醫(yī)院心理健康門診 心理咨詢范圍： 抑郁: ——情緒低落，苦悶，悲傷，無趣、無望、無助…… 焦慮：——郁悶，心神不寧，坐臥不安，來回踱步。 強迫：——反復多次想一件事或反復、重復做一個動作或行為，為此而痛苦，難以自控。 恐懼：——因內(nèi)心懼怕而采取回避行為。 失眠：——睡不著，睡不好，多夢，易醒，早醒，徹夜無眠。 暴食——飲食無規(guī)律，貪食 ，多食或不食。 煩躁——煩悶急躁，心中煩熱不安，急躁易怒，手足動作或行為舉止躁動不寧。 抑郁癥在線咨詢 抑郁癥電話咨詢 抑郁癥QQ咨詢 在線在線 抑郁癥心理門診 【張慶彬主任臨床咨詢范圍】 1、抑郁癥、雙相情感障礙。 2、焦慮癥、恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、疑病癥、軀體形式障礙、創(chuàng)傷后應急障礙等。 3、戀愛、婚姻、家庭、各種情感問題。 4、升學、職場、各種壓力問題。 平度市人民醫(yī)院 心理健康門診 張慶彬主任2022年02月19日875
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潘惠萍主任醫(yī)師 浙江省立同德醫(yī)院 精神衛(wèi)生科 有吸煙習慣的精神分裂癥患者不占少數(shù)，甚至有研究表明，80％～90％的精神分裂癥患者有吸煙習慣，遠高于其他類型的精神障礙患者（50％的吸煙率）以及普通人群（30％的吸煙率）。 和普通人一樣，患者可能感到無聊而吸煙又與他人無害，家人就會說“隨他去吧”、“讓他抽吧”。但是，我們?nèi)孕枰獜娬{，吸煙有害健康，精神分裂癥患者要少抽煙，甚至要戒煙。最近發(fā)表的幾項研究進一步明確了這一觀點。 吸煙有害健康 1.吸煙對軀體的危害：精神分裂癥與心血管疾病存在遺傳重疊，同時使用有代謝風險的抗精神病藥，再吸煙無疑于雪上加霜再加“霜”。并且，肺癌也是精神分裂癥患者死亡的重要原因。 2.吸煙對精神癥狀的影響：吸煙與精神分裂癥患者陽性癥狀更重、軀體攻擊水平更高顯著相關，與首發(fā)精神病患者的失眠同樣顯著相關?？赡芘c尼古丁的刺激效應有關。 3.吸煙對抗精神病藥物療效的影響：吸煙可影響抗精神病藥的代謝，進而影響藥物療效。例如，研究顯示，吸煙對氯氮平、奧氮平和阿塞那平的血藥濃度產(chǎn)生影響，使療效降低，與不吸煙患者相比可降低40%。 4.吸煙易引發(fā)火災造成危險：由于很多抗精神病藥本身有鎮(zhèn)靜作用，患者在吸煙放松的過程中可能不知不覺睡著了，很容易引發(fā)嚴重火災；而患者在受到精神癥狀困擾時，火災隱患尤為突出。 解疑答惑 對于精神分裂癥患者吸煙的問題，我們在此列舉幾個并做出解答： 1.吸煙能讓患者感覺更好？ 答：現(xiàn)有證據(jù)不一，大家眾說紛紜，吸煙的獲益并不明確，但實際危害卻很明確，吸煙仍然弊大于利。 2.戒煙會不會讓患者暴躁？ 答：不會。戒煙不僅不會讓患者更暴躁，戒煙行為還能顯著減少院內(nèi)傷害事件發(fā)生，有大量研究可以證明這一觀點。同時研究也提請精神科機構及政策決策者重視“減少吸煙有助于預防病房暴力”這一話題具有重要的公共衛(wèi)生意義。 3.換成電子煙行不行？ 答：近年來電子煙成為吸煙者的新寵，有研究顯示，7%的精神分裂癥患者正在使用電子煙。相比于傳統(tǒng)煙草，電子煙中的多環(huán)芳烴含量較低，多環(huán)芳烴是主要的CYP1A2誘導劑（與藥物代謝速率有關）。目前尚無推薦建議患者換用電子煙后抗精神病藥的用藥劑量應如何調整，所以使用CYP1A2底物的患者在更換吸煙設備時更應謹慎。 “我想吸煙怎么辦” 香煙是許多精神分裂癥患者日常生活的重要組成部分，有些精神分裂癥患者對香煙相當癡迷，而香煙似乎已主宰了他們的日?；顒樱珣鞔_吸煙對患者無益，吸煙并不是一種健康的消遣方式。 實際上，我們未嘗不能理解患者可能在生活中無聊吸煙“解悶”，感到無聊時怎么辦？ 讓生活充實起來！我們建議患者在工作生活、學習生活中保持良好的心態(tài)，多參加活動，樹立自信心，培養(yǎng)更多的興趣愛好，遇到問題及時進行心理調整，需要時及時咨詢心理醫(yī)生。 而對于吸煙嚴重的患者，應考慮使用血藥濃度不受顯著影響的藥物；對于已經(jīng)在使用某些受影響嚴重的藥物，吸煙量變化時應酌情調整藥物劑量，保證藥效的充分發(fā)揮。 結語 縱然吸煙有害健康，但是突然戒煙或許會導致患者癥狀加重，在維持好的治療依從性的基礎上，可以適當逐漸減量從而達到控制吸煙的效果。2019年09月12日3798
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石華孟主任醫(yī)師 上海國際醫(yī)學中心 精神科 目前，第二代抗精神病藥（SGA）被廣泛用于精神分裂癥及心境障礙的治療。盡管可供選擇的SGA越來越多，但現(xiàn)有藥物仍不能充分滿足臨床需求，而具有獨特作用機制的新藥有望為特定患者帶來希望。一項近期發(fā)表于Eur Neuropsychopharmacol.的綜述中，意大利博洛尼亞大學等機構的研究者對最近幾年獲FDA批準上市的三種SGA，即魯拉西酮、依匹哌唑（brexpiprazole）及卡利拉嗪（cariprazine），以及正處于FDA審批階段的新藥lumateperone的藥理學機制及證據(jù)進行了回顧。以下簡要介紹這些藥物的藥理學機制及其臨床亮點。魯拉西酮2010年，F(xiàn)DA批準魯拉西酮用于精神分裂癥急性期及維持期的治療；2013年，F(xiàn)DA批準該藥單藥或與鋰鹽/丙戊酸鹽聯(lián)用治療雙相 I 型抑郁。機制魯拉西酮藥理學機制的獨到之處在于，該藥可強效拮抗5-HT7受體，配合該藥的5-HT1A受體部分激動效應，具有改善認知及抗抑郁的潛力。前臨床研究中，魯拉西酮的抗抑郁效應在5-HT7受體敲除小鼠中未被觀察到，提示該藥的上述效應可能經(jīng)由該受體介導。此外，魯拉西酮與5-HT2A受體及D2受體的親和力較高，而與膽堿能M1、組胺能H1、5-HT2C及腎上腺素能α1受體的親和力較低，提示該藥理論上較少導致外周及中樞抗膽堿能副作用、嗜睡、體重增加及低血壓。建議每晚服用魯拉西酮一次，以降低錐體外系反應（EPS）及鎮(zhèn)靜風險。此外，魯拉西酮應與餐同服，且食物熱量應不低于350kcal，以改善其藥代動力學指標；與餐同服時，魯拉西酮的暴露量為空腹服藥時的2-3倍。臨床亮點2013年的《柳葉刀》抗精神病藥meta分析中，魯拉西酮位列15種藥物之中。該藥是所有藥物中誘發(fā)心電圖異常風險最低的，也是僅有的三種對體重影響與安慰劑相當?shù)乃幬铮韮煞N為氟哌啶醇及齊拉西酮）?；趥π柚螖?shù)（NNH），該藥的耐受性總體良好，最常見的不良反應為嗜睡、靜坐不能、惡心、帕金森征及失眠。療效方面，魯拉西酮針對陽性癥狀突出的患者，以及存在改善認知及抑郁癥狀需求的患者可能有優(yōu)勢。此外，該藥的起始劑量落在推薦治療劑量范圍內(nèi)，因此可能無需滴定加量。然而，加量過程中發(fā)生靜坐不能及EPS的風險可能升高。此外，魯拉西酮也是心境障礙的重要治療藥物。例如，2018年CANMAT指南推薦魯拉西酮單用或與鋰鹽/丙戊酸鹽聯(lián)用，作為雙相抑郁急性發(fā)作的一線治療。事實上，魯拉西酮的這一適應證獲批之前，市面上僅有喹硫平及奧氟合劑擁有此適應證，而歐洲藥物管理局（EMA）僅批準了喹硫平。魯拉西酮在雙相抑郁治療中的應用與一種理論很好地契合——與單相抑郁有所不同，NE再攝取及5-HT1A受體效應與雙相抑郁的核心損害密切相關。另外，初步證據(jù)顯示，治療伴混合特征的抑郁癥時，魯拉西酮療效及安全性良好。（延伸閱讀：羅舒達（鹽酸魯拉西酮片）獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市）依匹哌唑2015年，F(xiàn)DA批準依匹哌唑用于精神分裂癥急性期及維持期的治療；同年，F(xiàn)DA批準該藥與抗抑郁藥物聯(lián)用，作為抑郁癥的輔助治療手段。依匹哌唑的主要特點在于，該藥是5-HT1A及D2受體的部分激動劑，針對兩種受體的親和力相仿；并且，該藥還可拮抗5-HT2A受體及腎上腺素能α1B/2C受體。相比于其「親戚」——第一種獲批上市的D2受體部分激動劑阿立哌唑，依匹哌唑針對D2受體的內(nèi)在激動活性較弱；這意味著相比于阿立哌唑，依匹哌唑導致「激活效應」相關副作用的潛力較低，包括靜坐不能、失眠、不安及惡心等。依匹哌唑建議采用滴定加量的給藥方式，起始劑量為1mg/d，用于精神分裂癥患者時，第5-7天加量至2mg/d，第8天加量至4mg/d；用于抑郁癥患者時，建議以周為單位加量，推薦目標劑量為2mg/d。臨床亮點（與下文卡利拉嗪一并討論）卡利拉嗪2015年，F(xiàn)DA批準卡利拉嗪用于精神分裂癥急性期及維持期的治療；同年，F(xiàn)DA批準該藥用于雙相 I 型相關躁狂或混合發(fā)作的急性期治療?？ɡ旱氖荏w結合特點與阿立哌唑類似；其獨特之處在于，該藥是一種多巴胺D3/D2受體部分激動劑，且與D3受體的親和力是D2受體的10倍。因此，卡利拉嗪在很低的劑量下即可獲得很高的D3受體占有率。拮抗D3受體具有促認知、抗抑郁及改善精神分裂癥陰性癥狀的潛力；目前，絕大部分SGA針對D3受體的效應較弱。卡利拉嗪的代謝產(chǎn)物，去甲卡利拉嗪及雙去甲卡利拉嗪，均具有與卡利拉嗪類似的藥理學活性，但后者的半衰期較長（1-3周 vs. 2-4天）。因此，個體服藥后雙去甲卡利拉嗪的全身暴露量是卡利拉嗪的數(shù)倍。雙去甲卡利拉嗪的這一特點或有助于研發(fā)每周服藥一次的長效口服劑型，此類劑型有助于改善治療依從性。從臨床角度出發(fā)，由于活性代謝產(chǎn)物的半衰期較長，漏服一次卡利拉嗪所造成的受體占有率波動可能較小，相比于半衰期短的藥物可視為優(yōu)勢。不好的方面是，半衰期長也可能導致副作用持續(xù)時間更長，甚至在停藥后仍存在。臨床亮點依匹哌唑、卡利拉嗪、阿立哌唑均屬于D2受體部分激動劑，可通過部分激動效應模擬腦內(nèi)多巴胺能信號的自然張力，在獲取抗精神病藥療效的同時減少多巴胺能相關不良事件。上述三種藥物均為每天服用一次，但只有阿立哌唑針對精神分裂癥及躁狂的推薦維持劑量與推薦起始劑量相當，進而可能無需滴定加量；卡利拉嗪治療精神分裂癥時可能無需加量，但治療躁狂時需要加量；依匹哌唑治療精神分裂癥及抑郁癥時均需逐漸加量。三種藥物的安全性及耐受性均較為理想，用于精神分裂癥患者時體重增加、嗜睡及靜坐不能的NNH均＞10；但用于心境障礙時，靜坐不能可能較為常見。盡管副作用譜系類似，但三種藥物內(nèi)部比較時某些副作用的風險仍略有差別。例如，效應由強到弱排列，體重增加：依匹哌唑＞阿立哌唑＞卡利拉嗪；嗜睡：阿立哌唑＞依匹哌唑＞卡利拉嗪；靜坐不能：卡利拉嗪＞阿立哌唑＞依匹哌唑。療效方面，針對動物模型，依匹哌唑改善精神分裂癥認知功能的療效可能優(yōu)于阿立哌唑，但仍需要開展以認知功能為主要轉歸指標的臨床研究加以確認。Meta分析顯示，依匹哌唑增效治療抑郁癥的療效與阿立哌唑相當，但抗焦慮及鎮(zhèn)靜效應更強?？ɡ横槍﹃幮园Y狀的療效值得關注，有證據(jù)顯示其療效優(yōu)于利培酮，可能與其D3受體高親和力有關。Lumateperone是一種作用機制獨特的新型抗精神病藥，可同時選擇性地調節(jié)5-HT、多巴胺及谷氨酸能。2018年12月，Lumateperone的生產(chǎn)廠家向FDA提交的新藥上市申請被FDA接受；該藥精神分裂癥適應證目前正在審批中，而針對雙相抑郁及癡呆相關激越的3期臨床研究正在進行中。機制Lumateperone屬于高親和力的5-HT2A受體拮抗劑，與5-HT2A受體的親和力是D2受體的60倍。隨著劑量的升高，該藥開始部分激動突觸前膜的D2受體，拮抗突觸后的D2受體，且上述作用具有中腦邊緣及中腦皮質的選擇性。此外，該藥還可抑制5-HT轉運體（SERT），特異性地升高中腦邊緣NMDA GluN2B受體的磷酸化作用。因此，該藥在較低劑量下可改善睡眠，減輕激越及攻擊性，而在高劑量下則可發(fā)揮抗精神病及抗抑郁效應。臨床研究中，lumateperone耐受性良好，運動紊亂、催乳素水平改變、體重增加、心血管代謝副作用方面的表現(xiàn)與安慰劑相當。該藥的常見不良反應為鎮(zhèn)靜/嗜睡，長期安全性及耐受性數(shù)據(jù)有限。臨床亮點前臨床證據(jù)顯示，該藥針對抑郁癥狀、陰性癥狀及認知損害的療效可能成為其亮點，且一系列抗精神病藥常見副作用的風險與安慰劑相當。結語總而言之，現(xiàn)有抗精神病藥包括以上討論的新藥可謂各有特色，有望為特定患者（如伴有顯著認知損害者）帶來超過其他藥物的獲益，但并無哪種藥物適合所有患者。臨床醫(yī)生應了解不同藥物的特性，并將其與具體患者的特征相匹配，以實現(xiàn)患者獲益的最大化。2019年07月23日13665
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