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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 就像許多人第一次做父母一樣，Rachael和喬納森迎來(lái)了他們的第一個(gè)孩子，就在他們沉浸在初為人父母的快樂(lè)中時(shí)，嬰兒麥肯齊克倫被診斷出患有脊髓性肌萎縮癥(SMA)Ⅰ型，這是一種毀滅性的晚期神經(jīng)肌肉紊亂癥，聽(tīng)到這個(gè)消息后，宛如晴天霹靂，讓這對(duì)夫妻陷入了痛苦之中。但他們卻努力用笑容和快樂(lè)陪伴著自己的寶寶來(lái)度過(guò)余生。Rachael和喬納森突然得知這一不幸的消息，他們的女兒患有脊髓性肌萎縮癥（SMA）Ⅰ型。SMA是一種基因上的肌肉消耗性疾病，是2歲以下嬰兒的頭號(hào)基因殺手，而且這種疾病通常在前12個(gè)月是最致命的，存貨超過(guò)1年者非常罕見(jiàn)。Rachael說(shuō):“我沉默了，我記得一切都是模糊的，我想我會(huì)摔倒。就像在電影里一樣，我不太記得我們被告知麥肯齊的診斷之后發(fā)生了什么，但顯然我的丈夫進(jìn)入了警察模式，問(wèn)了很多問(wèn)題?！盧achael和喬納森現(xiàn)在必須享受他們和他們的女兒在一起的每一分每一秒，因?yàn)樗麄儗o(wú)力的看著她慢慢地失去移動(dòng)的能力，最后停止呼吸。Rachael說(shuō):“現(xiàn)在，我們把所有的注意力都放在了麥肯齊身上，給了她所有的愛(ài)。”“她沒(méi)有意識(shí)到她應(yīng)該能夠移動(dòng)她的胳膊和腿的事實(shí)?！彼恢浪幸粋€(gè)愛(ài)她的爸爸媽媽。生命是一場(chǎng)又一場(chǎng)的相遇和別離，是一次又一次的遺忘和開(kāi)始。每個(gè)人來(lái)到世上，都是匆匆過(guò)客，有些人與之邂逅，轉(zhuǎn)身忘記；有些人與之擦肩，必然回首。在這大千世界，偶然相遇。SMA是什么脊髓性肌萎縮癥（spinalmuscularatrophy，SMA）是一種由脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化引起的神經(jīng)肌肉性疾病，患者主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性四肢和軀干肌肉無(wú)力、萎縮，重癥患兒常死于呼吸衰竭。SMA是造成嬰幼兒死亡最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病之一，不同人群中的致病基因攜帶頻率在1/40~1/50，新生兒的發(fā)病率約為1/10000。如果按照中國(guó)每年1700萬(wàn)左右的出生人口計(jì)算，就意味著SMA每年可能會(huì)給1700個(gè)家庭帶來(lái)苦難。1991年，國(guó)際脊髓性肌萎縮癥聯(lián)盟正式確立了SMA的分類(lèi)方案，他們根據(jù)患者發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)功能，將SMA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個(gè)型別。后來(lái)，又增加了Ⅳ型和0型。這里繪制了一個(gè)表格，僅供大家參考。脊髓性肌肉萎縮癥第一型(重度SMAtypeⅠ)：屬于嚴(yán)重型之脊髓性肌肉萎縮癥(Werdning-HoffmannDisease)在出生六個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀，病患嚴(yán)重?zé)o力且呈現(xiàn)四肢類(lèi)似青蛙狀；嚴(yán)重肌肉張力減退；頸部控制不良、吞咽及呼吸困難合并哭聲無(wú)力。一般在兩歲前就會(huì)因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第二型(中度SMAtypeⅡ)：屬于中度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Intermediate)，其癥狀常出現(xiàn)于出生后六個(gè)月至一歲半之間，病患之下肢呈對(duì)稱性之無(wú)力，且以肢體近端較為嚴(yán)重，患者可以坐但是無(wú)法自行站立或走路，肌腱反射消失或減弱?；颊叽蠖嗫纱婊钪?歲以上，少數(shù)則在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第三型(輕度SMAtypeⅢ)：屬于輕度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Kugelberg-WelanderDisease)，其癥狀從一歲半至成年皆可能發(fā)生，病患以輕度、對(duì)稱之肢體近端肌肉無(wú)力為表現(xiàn)，下肢較上肢易受侵犯，在跑步、跳躍及上下樓梯時(shí)會(huì)有肌肉無(wú)力肌腱反射減弱，故常需輪椅或拐杖輔助。此類(lèi)患者存活較為長(zhǎng)期。由于脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)是孩童發(fā)生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病，新生兒發(fā)病率大約是一萬(wàn)分之一，帶因率約1/40~1/50。目前已知造成此癥的原因主要是與位于第五條染色體5q11.2-13.3區(qū)域的基因有關(guān)。其中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN)與SMA疾病的關(guān)聯(lián)性最大。一般正常人的兩條第5號(hào)染色體皆有兩個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMNgene)：包括靠近染色體末端的SMN1基因與靠近染色體中節(jié)的SMN2基因。少數(shù)正常人只有SMN1基因，而無(wú)SMN2基因。SMN1基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯出來(lái)的為穩(wěn)定且具完整功能之蛋白質(zhì)；而SMN2基因轉(zhuǎn)錄出來(lái)的多為不穩(wěn)定之蛋白質(zhì)。約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發(fā)生。其中大部分SMAtypeI患者的SMN1基因發(fā)生了同型合子的缺失突變；許多SMAtypeII患者是其中一套SMN基因發(fā)生缺失突變，另一套SMN基因發(fā)生轉(zhuǎn)換(SMN1基因轉(zhuǎn)變成SMN2基因)；SMAtypeIII的患者，其兩套SMN1基因可能都轉(zhuǎn)變成SMN2基因。SMN2的基因子目與SMA疾病嚴(yán)重度呈反比，因此越多表示越嚴(yán)重。至于少數(shù)未發(fā)現(xiàn)SMN基因大片段缺失或轉(zhuǎn)換的SMA患者，則可能在SMN基因上發(fā)生一些小突變而致病。SMA不同程度的癥狀這個(gè)問(wèn)題在1995年有了基因?qū)用娴拇鸢?。法?guó)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，95%的SMA病例，不論其類(lèi)型如何，都是由5號(hào)染色體長(zhǎng)臂5q13區(qū)域的SMN1基因純合缺失引起的。原來(lái)，在人類(lèi)的5號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，存在著兩個(gè)高度同源的SMN基因：一個(gè)是位于端粒側(cè)的SMN1，另一個(gè)是位于著絲粒側(cè)的SMN2。SMN1基因表達(dá)全長(zhǎng)且有功能的SMN蛋白，而SMN2基因表達(dá)的主要是長(zhǎng)度縮短、功能不全的SMN蛋白。SMN2基因與SMN1基因幾乎完全一樣，只是在第7外顯子的一個(gè)位點(diǎn)處發(fā)生了C→T的替換，所以在轉(zhuǎn)錄成mRNA經(jīng)過(guò)剪接后就少了一段，產(chǎn)生的是長(zhǎng)度縮短、功能不全的SMN蛋白。不過(guò)，也有一小部分（約15%）SMN2基因轉(zhuǎn)錄成的mRNA是完整的，因此能產(chǎn)生完整有功能的SMN蛋白。所以，當(dāng)患者的SMN1基因缺失時(shí)，就只能依靠SMN2基因表達(dá)的蛋白了。但是，SMN2基因表達(dá)的蛋白不足以維持生命所需，所以就會(huì)導(dǎo)致脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化。研究發(fā)現(xiàn)，SMN2基因的拷貝數(shù)越多，患者的癥狀就越輕。不過(guò)科學(xué)家們認(rèn)為，雖然SMN2基因的拷貝數(shù)是SMA嚴(yán)重程度的主要決定因素，但卻不是唯一的決定因素。比如有Ⅲ型SMA成年患者，其SMN2基因拷貝數(shù)只有2，但卻因?yàn)橐粋€(gè)特殊的點(diǎn)突變產(chǎn)生了全長(zhǎng)的SMN蛋白，所以只表現(xiàn)出輕微的癥狀。因此，在給患者家屬做遺傳咨詢時(shí)要格外謹(jǐn)慎，不能單靠SMN2基因拷貝數(shù)就斷言患者癥狀的嚴(yán)重程度。SMA救星既然在基因?qū)用娓闱宄薙MA的致病原因，那么我們就可以從源頭上去治療了。不過(guò)，這說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難。比如，以SMN2基因?yàn)榘悬c(diǎn)的反義寡聚核苷酸藥物，Spinraza（nusinersen）前前后后走過(guò)了十幾年才得以問(wèn)世，成為首個(gè)SMA治療藥物。早在2003年，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家合成了一個(gè)RNA樣分子，在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿里，改變了SMN2基因的表達(dá)，讓SMN2基因成功合成了正常的SMN蛋白，這給后來(lái)的藥物Spinraza打下了基礎(chǔ)。經(jīng)過(guò)制藥公司與科學(xué)家們的一系列合作，以及大量的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究之后，在2011年，Spinraza才終于走向了臨床。2016年，《柳葉刀》報(bào)道了Spinraza的Ⅱ期臨床研究結(jié)果：與沒(méi)有藥物之前SMA患兒的情況相比，在脊髓周?chē)哪X脊液里注射Spinraza的重癥SMA患兒生命顯著得以延長(zhǎng)，而且這些患兒的運(yùn)動(dòng)能力也得到了極大的改善。接受治療的20名SMA患兒中，有13個(gè)患兒活過(guò)了2-3歲，而且他們都是靠自主呼吸；要知道，在沒(méi)有藥物的時(shí)候，這些患兒都需要呼吸機(jī)維持呼吸且預(yù)期壽命不超過(guò)2歲。2016年12月23日，Spinraza獲得了美國(guó)上市批準(zhǔn)。2017年5月30日，Spinraza獲得了歐盟上市批準(zhǔn)。歐美的SMA患兒終于有了救命藥。另一種很有希望的療法就是基因治療。這種療法利用一種病毒載體（自身互補(bǔ)腺相關(guān)病毒載體9，scAAV9）將SMN1基因遞送至運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，誘導(dǎo)SMN蛋白的持續(xù)快速表達(dá)，以此來(lái)緩解疾病癥狀。2017年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的全部15名患兒都活過(guò)了兩歲！文章一開(kāi)始提到的小姑娘Evelyn就是這幸運(yùn)的1/15。SMA患者再一次迎來(lái)了新希望，基因治療讓人們對(duì)這種致命的罕見(jiàn)病不再束手無(wú)策！附天價(jià)藥物入醫(yī)保2016年12月23日由渤健公司（BiogenIdecLtd）研發(fā)的SMA治療藥物諾西那生鈉注射液(Spinraza)首次在美國(guó)作為特效藥獲批。諾西那生鈉注射液2019年4月28日，諾西那生鈉注射液作為首款治療5qSMA的特效藥批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)。5qSMA是SMA最常見(jiàn)的形式，約占所有SMA病例的95%。但因?yàn)槠?0萬(wàn)元的價(jià)格，被稱為“天價(jià)”藥。過(guò)去，中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄從未有過(guò)一款高價(jià)罕見(jiàn)病藥進(jìn)入過(guò)醫(yī)保，高價(jià)罕見(jiàn)病藥物指年治療費(fèi)超過(guò)100萬(wàn)元且終身使用的藥物。很多家庭年收入只有幾萬(wàn)塊錢(qián)。能夠把這些特效藥納入醫(yī)保，是罕見(jiàn)病患者一直期盼的事情。醫(yī)保談判常態(tài)化以來(lái)，也將此類(lèi)藥品納入了是重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。國(guó)家和患者以及藥企三方都很想讓這些藥物進(jìn)入醫(yī)保，但是藥企一方不想大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，而醫(yī)保一方則想要降價(jià)到位才愿意買(mǎi)單。這一僵持之下2020年國(guó)會(huì)談判中，渤健的談判代表根本沒(méi)有出現(xiàn)。而打破這種僵局的是另一家藥企。2020年8月，羅氏(RHHBY.US)的神經(jīng)創(chuàng)新藥物利司撲蘭(Evrysdi)口服溶液在美國(guó)獲批，作為全球首個(gè)SMA口服藥品，此藥品適應(yīng)癥更廣，價(jià)格也低于諾西那生鈉。在其競(jìng)爭(zhēng)下，諾西那生鈉注射液降到了55萬(wàn)。利司撲蘭口服溶液此外，中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)對(duì)于5qSMA患者的援助：“1+5”和“1+2”。第一年度負(fù)荷劑量患者需要6針，患者只需要買(mǎi)1針使用后，可援助5針。后續(xù)維持劑量每年度需要3針，患者只需要購(gòu)買(mǎi)并使用1針后，可援助2針。也就是每年度只需要1針的55萬(wàn)元。這個(gè)降價(jià)和中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)援助讓更多SMA患者可以使用的起這款特效藥。有些地方專屬的商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)可以報(bào)銷(xiāo)。2021年1月27日就有一則：“天價(jià)”藥費(fèi)不再愁！55萬(wàn)元特效藥，可以報(bào)銷(xiāo)37.3萬(wàn)元”的新聞。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，李先生拿著結(jié)算單一臉欣喜，他的女兒在醫(yī)院首次接受諾西那生鈉注射液治療后，打印發(fā)票清單上顯示總共需要支付55萬(wàn)元，其中，保險(xiǎn)合規(guī)納入費(fèi)用為55萬(wàn)元，本次報(bào)銷(xiāo)約37.3萬(wàn)元，個(gè)人繳費(fèi)17.9萬(wàn)元。醫(yī)院一站式結(jié)算，讓更多的SMA患者用藥的可能，以及其他罕見(jiàn)病患者看到了特效藥解“渴”的希望。圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)從70萬(wàn)到55萬(wàn)，再到部分地區(qū)18萬(wàn)，已經(jīng)減少了很巨大的一筆費(fèi)用了。而就在還差1個(gè)月就到2022年的時(shí)候，又一則關(guān)于此藥的消息。據(jù)悉，近日渤健的諾西那生鈉注射劑已經(jīng)醫(yī)保談判成功。這次的成功，無(wú)疑是開(kāi)創(chuàng)了高價(jià)罕見(jiàn)病藥品納入醫(yī)保的先河，對(duì)臨床治療和產(chǎn)業(yè)發(fā)展都具有重要意義。2022年07月14日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 脊髓性肌萎縮癥（SMA）是兒童最常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉病，以脊髓前角α?運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化變性導(dǎo)致的肌無(wú)力和肌萎縮為 主要臨床特征。SMA 發(fā)病率約為 1 / 10 000，人群攜帶率約為1/50。2019 年中國(guó)大陸上市了疾病修正治療藥物諾西那生鈉注射液，也相繼發(fā)表SMA 多學(xué)科管理專家共識(shí)，標(biāo)志著SMA在我國(guó)進(jìn)入了一個(gè)全新的精準(zhǔn)診治和管理時(shí)期。 2020年，由北京醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)、北京罕見(jiàn)病診療與保障學(xué)會(huì)專家編寫(xiě)了我國(guó)首個(gè)脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專家共識(shí)，旨在為規(guī)范SMA 遺傳學(xué)診斷及應(yīng)用對(duì)于臨床診治、管理、預(yù)防和遺傳咨詢將提供重要幫助。 一、致病機(jī)制與遺傳學(xué)診斷基礎(chǔ) SMA 為常染色體隱性遺傳病。致病基因SMN1在各組織細(xì)胞廣泛表達(dá)，參與剪接體蛋白復(fù)合體的組裝，是真核細(xì)胞生物生存所必需的管家蛋白。SMN1 雙等位基因發(fā)生致病性變異通常導(dǎo)致SMA 發(fā)生。 1.SMN1 突變基因型和變異頻率 98%的SMA 患者的SMN1 雙等位基因變異分別遺傳自雙親，2% 患者有一個(gè)等位基因發(fā)生新生變異。SMA 突變基因型主要有兩類(lèi)：95% 由SMN1 雙等位基因純合缺失所致，即［0+0］基因型；5% 由SMN1 復(fù)合雜合突變所致，即一個(gè)等位基因缺失，另一個(gè)等位基因發(fā)生微小致病性變異，為［1+1d］基因型。SMN1 雙等位基因均為微小致病性變異，即［1d+1d］基因型，非常罕見(jiàn)，目前僅有白種人近親婚配的病例報(bào)道。 2.SMN2 表型修飾及臨床意義 SMN2全長(zhǎng)mRNA編碼與SMN1相同的SMN蛋白。SMN2 與SMN1 的序列同源性＞99.9%，兩者僅存在5 個(gè)堿基差異，其中在第7 外顯子第6 位c.840 的C/T，導(dǎo)致90% 的SMN2 mRNA 外顯子7 被選擇性剪接，僅有10%的 SMN2 表達(dá)全長(zhǎng)有功能 SMN 蛋白。SMN2拷貝數(shù)是目前公認(rèn)的SMA 修飾因子，患者攜帶SMN2 拷貝數(shù)越多表型越輕，盡管其與表型的相關(guān)性不完全一致，在國(guó)內(nèi)外管理共識(shí)中仍將SMN2 拷貝數(shù)作為SMA 診斷的標(biāo)準(zhǔn)步驟之一。 二、SMA臨床表現(xiàn)與分型 根據(jù)起病年齡、運(yùn)動(dòng)里程碑及病情進(jìn)展程度，SMA 分為五型。 三、SMA診斷 SMA 一般臨床診斷過(guò)程如下： （1）臨床評(píng)估：臨床醫(yī)師根據(jù)病史查體擬診，主要臨床特點(diǎn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性四肢和軀干的肌無(wú)力，近端重于遠(yuǎn)端，下肢重于上肢，有時(shí)可見(jiàn)舌肌纖顫、手震顫； （2）臨床檢測(cè)：包括血肌酶譜，肌酸激酶（CK）值正?；蜉p度升高，絕大多數(shù)患者不超過(guò)正常值的10 倍，肌電圖提示神經(jīng)源性損害； （3）基因檢測(cè)顯示SMN1 外顯子7 純合缺失或SMN1 復(fù)合雜合突變，陽(yáng)性結(jié)果可確診SMA； （4）基因檢測(cè)陰性結(jié)果患者需行肌電圖及肌肉活檢，幫助診斷與鑒別診斷。SMA的臨床分型主要依據(jù)患者起病年齡和獲得的運(yùn)動(dòng)里程碑，并參考SMN2 拷貝數(shù)。部分患者的運(yùn)動(dòng)里程碑獲得遲于健康個(gè)體，因此，建議對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。 四、基因診斷 檢測(cè)的目標(biāo)基因?yàn)镾MN1 和SMN2。其中SMN1 拷貝數(shù)和致病性變異的檢測(cè)結(jié)果用于疾病診斷或排除診斷，SMN2 拷貝數(shù)的檢測(cè)結(jié)果作為患者診斷后的治療、臨床管理和預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)。 （一）基因診斷原則 SMA 基因診斷應(yīng)滿足各種SMN1 突變基因型患者的診斷，包括SMN1 純合缺失患者，即［0+0］基因型；以及SMN1 基因復(fù)合雜合突變患者，即［0+1d］ 基因型。 （二）基因診斷流程 由于 95% 的SMA 患者為SMN1 外顯子 7 純合缺失，應(yīng)首先進(jìn)行SMN1 拷貝數(shù)定量分析。當(dāng)受檢者為SMN1 外顯子7 或外顯子7 與8 純合缺失，即可診斷為SMN1 純合缺失型患者。當(dāng)受檢者為SMN1 雜合缺失，提示需進(jìn)行另一個(gè)SMN1 等位基因的序列分析。 （三）SMA 相關(guān)的主要基因診斷技術(shù) 1.拷貝數(shù)檢測(cè)技術(shù) （1）多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）是目前國(guó)內(nèi)外SMA 管理共識(shí)推薦使用診斷SMA 的金標(biāo)準(zhǔn)。但是該方法不能檢測(cè)SMN1基因微小變異與SMN1［2+0］基因型。 （2）熒光定量PCR方法，優(yōu)勢(shì)是操作簡(jiǎn)便、成本低廉，適用于人群篩查，但其特異性相比MLPA 方法略遜，且SMN2 拷貝數(shù)需要另外設(shè)計(jì)探針進(jìn)行檢測(cè)。同樣不能檢測(cè)SMN1 基因微小變異和［2+0］基因型。 2.SMN1 微小變異檢測(cè)技術(shù) 由于SMN1 和SMN2 高度同源，通常采用SMN1 特異性長(zhǎng)片段PCR 結(jié)合巢式PCR 的方法或SMN1 因逆轉(zhuǎn)錄（RT）?克隆測(cè)序進(jìn)行SMN1 的變異分析。常規(guī)Sanger 測(cè)序，因操作簡(jiǎn)便，可用于篩查SMN1 雜合缺失患者是否存在SMN 基因微小變異。但因該方法無(wú)法區(qū)分微小變異發(fā)生在SMN1 還是SMN2，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。 3.NGS 目前在我國(guó)，NGS 尚未成為SMA 的常規(guī)檢測(cè)方法，但是其適用于SMA鑒別診斷，即對(duì)非5qSMA的神經(jīng)肌肉病，或者以肌無(wú)力為臨床癥狀需要排除診斷的患者開(kāi)展致病基因變異篩查。 五、SMA篩查 由于SMA病情嚴(yán)重、人群攜帶率高、檢測(cè)方法可靠經(jīng)濟(jì)、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷可行，2008年ACMG 建議不僅有SMA家族史的夫婦應(yīng)接受攜帶者篩查，而且所有種族和民族的一般人群都應(yīng)接受SMA攜帶者篩查；2009 年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）建議孕前和懷孕早期的婦女應(yīng)進(jìn)行SMA攜帶者篩查。 1.攜帶者篩查的適宜人群 （1）高危人群：確診為SMA 患者的家庭成員，SMA 患者或攜帶者的配偶。 （2）一般人群。 2.攜帶者篩查的目標(biāo)基因和篩查技術(shù) SMA 攜帶者篩查主要針對(duì)SMN1 外顯子7 拷貝數(shù)，當(dāng)SMN1外顯子7為1個(gè)拷貝時(shí)，即為SMA攜帶者。SMN2 不在攜帶者篩查范圍。篩查技術(shù)包括針對(duì)性篩查SMN1 的實(shí)時(shí)定量PCR和MLPA 技術(shù)，而NGS常常用于包括SMA在內(nèi)的多種單基因遺傳病的擴(kuò)展性攜帶者篩查。 3.攜帶者篩查的時(shí)機(jī)和流程 SMA 攜帶者篩查的時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在懷孕前或懷孕的早期，以便有充裕的時(shí)間進(jìn)行生育選擇。檢測(cè)流程一般先檢測(cè)女方，如果女方為攜帶者，再檢測(cè)男方，或男女方同時(shí)檢測(cè)。雙方SMN1外顯子7均為1個(gè)拷貝，即均為SMA攜帶者，生育SMA患兒的風(fēng)險(xiǎn)為25%。 六、產(chǎn)前診斷 由于SMA 的病情嚴(yán)重、治療費(fèi)用昂貴，現(xiàn)階段產(chǎn)前診斷仍然是SMA主要的預(yù)防手段。 1.SMA 產(chǎn)前診斷原則 SMA 的產(chǎn)前診斷應(yīng)在具備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)由具有資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行。實(shí)施產(chǎn)前診斷之前必須預(yù)分析或驗(yàn)證先證者及父母的變異基因型，明確先證者的SMN1變異類(lèi)型，據(jù)此制定該家系實(shí)施產(chǎn)前診斷的策略和診斷技術(shù)。產(chǎn)前診斷通常在母孕的早、中期采集胎兒絨毛組織或羊水細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。 2.SMA 產(chǎn)前診斷的對(duì)象 （1）生育過(guò)SMA患兒的夫妻； （2）夫妻雙方均為SMA 攜帶者； （3）生育過(guò)臨床診斷SMA的患兒，但患兒夭折前未行基因診斷，再生育前通過(guò)SMN1 基因檢測(cè)明確雙方為SMA 攜帶者的夫妻。 七、植入前遺傳學(xué)檢測(cè) 胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT）是指將輔助生殖技術(shù)（ART）和遺傳學(xué)分析技術(shù)相結(jié)合，對(duì)生育遺傳病患兒高風(fēng)險(xiǎn)家庭進(jìn)行胚胎活檢和遺傳檢測(cè)，選擇已知疾病不受累的胚胎植入子宮從而獲得健康的子代。 1.SMA 的PGT 原則 （1）由于胚胎基因診斷技術(shù)仍為有創(chuàng)檢測(cè)，PGT 原則上僅針對(duì)嚴(yán)重致畸、致殘、致死性或者治療費(fèi)用極其昂貴的遺傳性疾病，大部分SMA 屬于此類(lèi)型遺傳疾病，滿足單基因遺傳病PGT（PGT?M） 的指征； （2）基因突變攜帶者或先證者基因檢測(cè)結(jié)果明確；（3）夫妻雙方對(duì)胚胎基因診斷的流程和風(fēng)險(xiǎn)充分了解，接受并出于主觀愿望進(jìn)行胚胎植入前基因診斷。 2.SMA?PGT 適宜人群 （1）夫妻雙方均為 SMA 基因突變攜帶者； （2） 夫妻中有一方或雙方血液基因組SMN1 未見(jiàn)異常，如僅有一次SMA 患兒生育或妊娠史，首先推薦產(chǎn)前診斷；如有2 次及以上SMA 患兒生育史或妊娠史，不排除生殖腺嵌合或一方為SMN1［2+0］基因型的可能性，這種情況符合PGT 指征； （3）由于基因和突變類(lèi)型的特殊性，攜帶SMN1 基因突變的遺傳家系進(jìn)行PGT，需提供試驗(yàn)所需的完整核心家系成員的樣本（血液、組織或者DNA 等）； （4）夫妻雙方無(wú)不適宜實(shí)施輔助生殖術(shù)的禁忌癥2021年11月05日4897
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孫翀副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 生殖醫(yī)學(xué)科 脊髓性肌萎縮癥脊髓性肌萎縮癥對(duì)于大家來(lái)說(shuō)，可能不是一個(gè)常見(jiàn)癥狀，經(jīng)常見(jiàn)大家談?wù)撊迅甙Y，沒(méi)見(jiàn)過(guò)大家談?wù)撍?。但脊髓性肌萎縮癥在臨床上并不少見(jiàn)，所以我希望大家也能了解它。今天就和大家一起分享一下我對(duì)脊髓性肌萎縮癥的一些見(jiàn)解。脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一類(lèi)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性而引起肌肉無(wú)力、肌肉萎縮的一種疾病。它是常染色體隱性遺傳病。為SMN基因第7號(hào)外顯子純合缺失引起。脊髓性肌肉萎縮癥是最常見(jiàn)的致死性神經(jīng)肌肉疾病之一。由于肌萎縮和肌無(wú)力，最終會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡，居致死性常染色體遺傳性疾病第二位。脊髓性肌肉萎縮癥發(fā)病率1/6000-1/10000，夫妻雙方生過(guò)一個(gè)SMA患兒，再生患兒概率為25%，正常孩子概率25%，生無(wú)癥狀攜帶者概率為50%。根據(jù)發(fā)病年齡和肌無(wú)力嚴(yán)重程度，臨床分為SMA-I，SMA-II，SMA-lII型，即嬰兒型、中間型及少年型。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性、肢體近端為主的廣泛性弛緩性麻痹與肌萎縮。智力發(fā)育及感覺(jué)均正常。各型區(qū)別是根據(jù)起病年齡、病情進(jìn)展速度、肌無(wú)力程度及存活時(shí)間長(zhǎng)短而定。脊髓性肌肉萎縮癥沒(méi)有有效的治療方法。以預(yù)防為主，或治療嚴(yán)重肌無(wú)力產(chǎn)生的各種并發(fā)癥。大多數(shù)患者為SMA-I，為3型中最嚴(yán)重的。部分病例在宮內(nèi)發(fā)病，胎動(dòng)變?nèi)酰霐?shù)在出生時(shí)或出生后的最初幾個(gè)月即可發(fā)病，幾乎在5個(gè)月之內(nèi)，存活1年罕見(jiàn)。這些患兒在胎兒期已經(jīng)有癥狀，如胎動(dòng)減少，出生后即有四肢無(wú)力，喂養(yǎng)困難及呼吸困難等情況。對(duì)于這樣的患兒，目前暫沒(méi)有好的治療方法。目前防止這樣寶寶出生是最好治療方法。怎樣防止其出現(xiàn)呢？建議有經(jīng)濟(jì)條件的，家族有這樣患者的孕婦應(yīng)該做此項(xiàng)檢查，若篩查出有此基因攜帶者，其男方也應(yīng)該篩查，若男方這個(gè)基因正常，頂多孩子跟媽媽基因一樣，SMA基因攜帶者沒(méi)有臨床癥狀，但是子代生育下一代時(shí)對(duì)方要篩查，防止下下代出現(xiàn)病兒。。若父親的基因攜帶者，就要做產(chǎn)前診斷，診斷胎兒是否是，以便決定胎兒去留。懷孕就像取經(jīng)，在你不知道的時(shí)候，也在經(jīng)歷九九八十一難。除了各種常見(jiàn)疾病，還有很多你不了解的癥狀。我只希望你能對(duì)自己的身體多了解一些。學(xué)會(huì)預(yù)防，才是關(guān)鍵。2019年04月26日6091
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夏俊珂醫(yī)師 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū) 遺傳與產(chǎn)前診斷中心 還記得”羅倫佐的油”赴美就醫(yī)的張家三兄弟嗎…..這就是罕見(jiàn)遺傳性疾病中俗稱”漸凍人”的脊髓性肌肉萎縮癥，是僅次于海洋性貧血的第二大遺傳性疾病。脊髓性肌肉萎縮癥(spinal muscular atrophy,簡(jiǎn)稱為SMA)是屬于一種”自體染色體隱性”遺傳疾病，由于脊髓的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元出現(xiàn)漸進(jìn)性退化，造成肌肉逐漸軟弱無(wú)力、萎縮，但智力完全正常?；颊呒∪馕s會(huì)呈對(duì)稱性、下肢較上肢癥狀嚴(yán)重，且身體近端較遠(yuǎn)端易受影響。臺(tái)灣每一年的新生兒中約有25個(gè)罹患此癥，雖然ＳＭＡ的統(tǒng)計(jì)發(fā)生率僅約一萬(wàn)分之一，但一般人帶因率卻相當(dāng)高(約1~3%)，SMA的發(fā)病年齡從出生到成年皆有可能發(fā)生。依據(jù)發(fā)病之年齡及疾病的嚴(yán)重程度可分成三型：脊髓性肌肉萎縮癥第一型(重度SMA typeⅠ)：屬于嚴(yán)重型之脊髓性肌肉萎縮癥(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀，病患嚴(yán)重?zé)o力且呈現(xiàn)四肢類(lèi)似青蛙狀；嚴(yán)重肌肉張力減退；頸部控制不良、吞咽及呼吸困難合并哭聲無(wú)力。一般在兩歲前就會(huì)因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第二型(中度SMA typeⅡ)：屬于中度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Intermediate)，其癥狀常出現(xiàn)于出生后六個(gè)月至一歲半之間，病患之下肢呈對(duì)稱性之無(wú)力，且以肢體近端較為嚴(yán)重，患者可以坐但是無(wú)法自行站立或走路，肌腱反射消失或減弱?；颊叽蠖嗫纱婊钪?歲以上，少數(shù)則在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第三型(輕度SMA typeⅢ)：屬于輕度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Kugelberg-Welander Disease)，其癥狀從一歲半至成年皆可能發(fā)生，病患以輕度、對(duì)稱之肢體近端肌肉無(wú)力為表現(xiàn)，下肢較上肢易受侵犯，在跑步、跳躍及上下樓梯時(shí)會(huì)有肌肉無(wú)力肌腱反射減弱，故常需輪椅或拐杖輔助。此類(lèi)患者存活較為長(zhǎng)期。由于脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)是孩童發(fā)生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病，新生兒發(fā)病率大約是一萬(wàn)分之一，帶因率約1/40~1/60。目前已知造成此癥的原因主要是與位于第五條染色體5q11.2-13.3區(qū)域的基因有關(guān)。其中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN)與SMA疾病的關(guān)聯(lián)性最大。一般正常人的兩條第5號(hào)染色體皆有兩個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN gene)：包括靠近染色體末端的SMN1基因與靠近染色體中節(jié)的SMN2基因。少數(shù)正常人只有SMN1基因，而無(wú)SMN2基因。SMN1基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯出來(lái)的為穩(wěn)定且具完整功能之蛋白質(zhì)；而SMN2基因轉(zhuǎn)錄出來(lái)的多為不穩(wěn)定之蛋白質(zhì)。約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發(fā)生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因發(fā)生了同型合子的缺失突變；許多SMA type II患者是其中一套SMN基因發(fā)生缺失突變，另一套SMN基因發(fā)生轉(zhuǎn)換(SMN1基因轉(zhuǎn)變成SMN2基因)；SMA type III的患者，其兩套SMN1基因可能都轉(zhuǎn)變成SMN2基因。SMN2的基因子目與SMA疾病嚴(yán)重度呈反比，因此越多表示越嚴(yán)重。至于少數(shù)未發(fā)現(xiàn)SMN基因大片段缺失或轉(zhuǎn)換的SMA患者，則可能在SMN基因上發(fā)生一些小突變而致病。有關(guān)脊髓性肌肉萎縮癥的遺傳咨詢流程:由于脊髓性肌肉萎縮癥屬于遺傳性疾病，請(qǐng)由臨床專科醫(yī)師評(píng)估進(jìn)行基因檢查：本身或家族中有脊髓性肌肉萎縮癥患者或有家族病史者?；颊呓?jīng)由醫(yī)師以肌電圖及肌肉切片等檢測(cè)后，懷疑為罹患脊髓性肌肉萎縮癥者。夫妻雙方家族皆有脊髓性肌肉萎縮癥病史，則應(yīng)于婚前或懷孕前務(wù)必進(jìn)行基因篩檢以確定兩人是否為帶因者。(此項(xiàng)抽血檢查即可快速得知結(jié)果)夫妻倆人確診為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者或曾經(jīng)生過(guò)脊髓性肌肉萎縮癥患者，則懷孕時(shí)需進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷。（絨毛穿刺或羊膜穿刺檢查)脊髓性肌肉萎縮癥的產(chǎn)前診斷:正常人具有二個(gè)以上之SMN1基因，帶因者只具有一個(gè)SMN1，而SMA患者則完全沒(méi)有正常的SMN1。若夫妻雙方在抽血之后經(jīng)基因診斷確定皆為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者時(shí)，則胎兒(無(wú)論男女)會(huì)有1/4機(jī)率為該病癥之患者，1/2的機(jī)會(huì)為SMA帶因者；另1/4的機(jī)會(huì)為正常，。因此懷孕時(shí)建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷。于母親懷孕后采檢胎兒絨毛或羊水（約10周-14周絨毛十八到二十四羊水），來(lái)分析胎兒SMN1基因是否發(fā)生缺失。一般建議在雙親皆基因帶原的狀況下，在寶寶穿刺檢查之時(shí)即可一并額外安排檢查SMA疾病檢驗(yàn)。由于SMA疾病目前尚無(wú)實(shí)際的治療方式可以治愈或是有效減輕患者病況，帶給家庭及社會(huì)相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān)，所以再三呼吁，希望通過(guò)正確的產(chǎn)前診斷流程來(lái)降低遺傳性疾病的發(fā)生率。2018年09月08日13546
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羅鑫剛副主任醫(yī)師 廣東省婦幼保健院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科 對(duì)于脊髓性肌萎縮（SMA），目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因超過(guò)30 個(gè)。通過(guò)致病基因和臨床表現(xiàn)將其分為近端SMA和遠(yuǎn)端SMA，而近端SMA又可根據(jù)是否與SMN1基因相關(guān)分為SMN1 依賴性和非SMN1 依賴性SMA。由于SMN1依賴性SMA發(fā)病率相對(duì)較高，所以通常提到的SMA均指SMN1 依賴性SMA。1.1 SMN1 依賴性SMASMA的經(jīng)典病理學(xué)標(biāo)志是脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化，臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性肢體肌肉無(wú)力和萎縮，且近端肌肉發(fā)病率高于遠(yuǎn)端肌肉，與上肢相比，下肢肌肉更易受累，深部的腱反射常減弱甚至消失。根據(jù)患者發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)功能，臨床上將SMA分為4 種類(lèi)型。①Ⅰ型，最常見(jiàn)的類(lèi)型，小于6 個(gè)月時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為不能獨(dú)坐，且由于嚴(yán)重肌張力減退及對(duì)稱性肌無(wú)力導(dǎo)致無(wú)法支撐自己頭部，通常于2 歲內(nèi)死于吸入性肺炎，為嚴(yán)重型。近年來(lái)，隨著呼吸系統(tǒng)疾病管理體系及支持療法的完善，Ⅰ型患者的平均存活時(shí)間有了顯著提升，但尚無(wú)從本質(zhì)上改善患者的肌力。②Ⅱ型，6～18 個(gè)月時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為能獨(dú)坐，但不能獨(dú)立行走，伴有關(guān)節(jié)攣縮和脊柱后突，隨著病情進(jìn)展需要呼吸機(jī)維持呼吸，?？纱婊钪? 歲以后。③Ⅲ型，＞ 18 個(gè)月時(shí)發(fā)病，能獨(dú)坐和獨(dú)立行走，生存基本不受影響，可選擇輪椅或者行走，伴有脊柱側(cè)突和骨質(zhì)疏松，為輕型, ?？纱婊钪脸扇似凇＂堍粜?，＞ 30 歲發(fā)病，能獨(dú)坐和獨(dú)立行走，無(wú)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)癥狀，為成人型。⑤除此之外還有一種不常見(jiàn)的類(lèi)型，發(fā)生在宮內(nèi)，表現(xiàn)為胎動(dòng)減少，如不采取治療措施，常于1 歲內(nèi)死亡，為最嚴(yán)重的一種類(lèi)型，稱為SMA 0 型。SMA患者的主要致病基因位于5 號(hào)染色體長(zhǎng)臂1 區(qū)3 帶（5 q 13）的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活（survival motor neuron，SMN）基因上，SMN基因編碼一種由294 個(gè)氨基酸組成的蛋白，其大小約為38 000 道爾頓，是一種高度保守的跨物種蛋白, 在身體各部位均有表達(dá)，于脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表達(dá)量最高。從相關(guān)性來(lái)說(shuō)，SMN也是肌萎縮側(cè)索硬化的遺傳危險(xiǎn)因子。由于SMN所在的染色體區(qū)域內(nèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且存在眾多重復(fù)序列和假基因簇，致使其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，發(fā)生缺失或轉(zhuǎn)換的頻率增高，相應(yīng)的SMN1 基因拷貝數(shù)組合復(fù)雜多變。1.2 其他類(lèi)型的SMA非SMN1 依賴性SMA，相對(duì)于SMN1 依賴性SMA來(lái)說(shuō)，只有少于5%的嬰兒患者屬于非SMN1 依賴性SMA，對(duì)這種以關(guān)節(jié)彎曲，眼外肌運(yùn)動(dòng)畸形及存在心肌疾病為臨床特征的疾病也可將其稱之為變異型SMA。其常見(jiàn)的類(lèi)型有線粒體功能紊亂型SMA，小腦腦橋發(fā)育不全型SMA（SMA-PCH/PCH1），呼吸窘迫型SMA（SMARD）。遠(yuǎn)端SMA 與近端SMA相反，遠(yuǎn)端SMA也被稱為dHMN或HMN，表現(xiàn)為以四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性萎縮為主的一組進(jìn)展緩慢的疾病，其病理類(lèi)型可分為7 型，1 型表現(xiàn)為兒童時(shí)期的小腿無(wú)力，2 型表現(xiàn)為成人時(shí)期的小腿無(wú)力，3，4，6型無(wú)特異性表現(xiàn)，5 型早期表現(xiàn)為雙手無(wú)力，7 型表現(xiàn)為聲帶麻痹。本文系羅鑫剛醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年09月07日5753
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