卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復發(fā)是指腫瘤復發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預測鉑耐藥復發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次?？?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復發(fā)患者，20例鉑敏感復發(fā)患者。在鉑敏感復發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應(yīng)T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的生存。卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復發(fā)是指腫瘤復發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預測鉑耐藥復發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次?？?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復發(fā)患者，20例鉑敏感復發(fā)患者。在鉑敏感復發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應(yīng)T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的生存。卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應(yīng)用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復發(fā)是指腫瘤復發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應(yīng)方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應(yīng)和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預測鉑耐藥復發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設(shè)計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次?？?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應(yīng)用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導免疫反應(yīng)。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復發(fā)患者，20例鉑敏感復發(fā)患者。在鉑敏感復發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應(yīng)答者PD-L1染色小于1分，2例應(yīng)答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎(chǔ)。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應(yīng)T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應(yīng)答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應(yīng)（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應(yīng)主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應(yīng)慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應(yīng)也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎(chǔ)和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的生存。李一帆，李寧，吳令英.鉑耐藥復發(fā)卵巢上皮性癌的治療［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2022,38(5)：503-506.

如果遇到女性挺著個大肚子，你的第一反應(yīng)會是什么？作為醫(yī)生肯定是想懷孕沒？今天我就講講我們遇到的一個不一樣的“孕肚”。這是一位58歲的女性患者，第一面首先映入我眼簾的就是她那挺著的大肚子，還有纖細的四肢。經(jīng)過詢問，患者主要癥狀是腹脹。她可能是懷孕嗎？50多歲，還真有懷孕的可能！不過，這個患者已絕經(jīng)7年了，而且肚子短期內(nèi)迅速增大，懷孕肯定是不考慮了。這樣的大肚子是什么原因呢？腹脹需要按照這樣的臨床思維去分析，腹脹分為：氣脹、水脹、腫塊脹和功能性腹脹。體格檢查患者，發(fā)現(xiàn)腹部膨隆，移動性濁音陽性，再結(jié)合其他醫(yī)院查腹部彩超提示腹腔積液，肝內(nèi)高回聲，子宮壁低回聲（考慮肌瘤），宮腔少量積液，考慮此腹脹為水脹。既然確認腹腔積液，下一步根據(jù)腹水臨床思維，腹水分為：1、心源性腹水；2、肝源性腹水；3、腎源性腹水；4、營養(yǎng)不良性腹水；5、腹膜疾病性腹水；6、其他全身疾病引起腹水。我們平時多見的是肝硬化門脈高壓引起的腹水，所以我首先詢問病人有無肝炎病史，病人否定后，再詢問有無心臟病、腎病、結(jié)核、外傷及南方居住史等病史，均被否定了。病史沒有線索，再從檢查上仔細尋找。我們完善了血清白蛋白-腹水白蛋白梯度（SAAG）、病毒學、肝臟影像學等檢查。結(jié)果SAAG小于11g/L，結(jié)合乙肝五項及肝臟影像學等結(jié)果，不符合門脈高壓性腹水?；颊邿o頸靜脈怒張，尿常規(guī)未見尿蛋白，腎功能正常，心臟彩超、泌尿系彩超均未見明顯異常，肝膽脾胰彩超未見明顯異常，可排除心源性、腎源性腹水及膽、胰源性腹水?；颊唢嬍碃I養(yǎng)可，可排除營養(yǎng)不良性腹水。癥狀、體征和輔助檢查不支持結(jié)締組織等疾病所致腹水。目前考慮腹水由腹膜疾病引起可能性最大。針對腹膜疾病和全身疾病性腹水，首先分為腫瘤性和非腫瘤性。腫瘤性分原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性。原發(fā)性為間皮腫瘤；轉(zhuǎn)移性見于胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝膽胰腺腫瘤、卵巢癌，血液系統(tǒng)淋巴瘤，還有闌尾腫瘤等等。非腫瘤性又分為感染性和非感染性。感染性的一定有病原體，例如結(jié)核、普通細菌、阿米巴原蟲等；非感染性見于結(jié)締組織病等。按照這樣的思路，女性要特別警惕婦科腫瘤，比如卵巢的問題。她還需要完成腹盆腔增強CT及CA12-5檢查。腹部+盆腔增強CT提示：腹盆腔大量積液，腹膜增厚呈餅狀，考慮轉(zhuǎn)移可能；雙側(cè)附件稍大。根據(jù)這條線索，確認腹膜有問題。很可能是轉(zhuǎn)移癌，再看看雙側(cè)附件稍大，需要警惕卵巢癌了！這時候腫瘤標志物結(jié)果回來了：CEA5.35U/ml，CA19-9198.8U/ml，CA12-522478U/ml，這三項均升高。CA12-5高的特別多。翻閱相關(guān)書籍，CA12-5存在于上皮性卵巢組織及患者的血清中，主要見于卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、胰腺癌、膽道癌、胃癌等也有一定陽性反應(yīng)。肝硬化失代償期和早孕期也會升高。卵巢上皮癌患者的CA12-5濃度可明顯升高，敏感性高。到底是不是婦科腫瘤并轉(zhuǎn)移呢，病理才是診斷的金標準！我們給患者做腹腔穿刺，取出腹水送病理脫落細胞學檢查尋找答案，同時放腹水改善患者腹脹的癥狀。下一步就是等待結(jié)果了，我有些憂心忡忡，腹水病理陽性率不高。如果不能確診，下一步怎么辦呢？會不會放掉了這個狡猾的“狐貍”呢？如果確診不了，還可以祭出腹膜疾病診斷的殺手锏——腹腔鏡檢查并腹膜活檢病理組織學檢查。今天，患者腹水的病理細胞學結(jié)果出來了：光鏡所見：病理診斷：補充報告1:（腹水細胞塊及涂片）發(fā)現(xiàn)癌細胞，依據(jù)免疫細胞化學結(jié)果，診斷：轉(zhuǎn)移性高級別漿液性癌，卵巢來源。請結(jié)合臨床。免疫細胞化學結(jié)果：CA125(+),CD163（組織細胞＋),CD56(-),CDX-2(-),CEA(+),CK20(-),CK7(+),CR（間皮細胞＋),Villin(-),Vimentin(+),TTF-1(-),NapsinA(-),P40(-),WT-1(+),P53(+),Pax-8(+),PR(-),ER(-),GATA-3(-),P16(-),Ki67（約85%+),EP-4(+)。腹水的源頭終于找到了，我們終于抓住了這只狡猾的“狐貍”，這次的“孕肚”是卵巢癌！抽絲剝繭一樣，自覺運用“套路”考慮問題，可以有效避免和減少誤診漏診的發(fā)生，受益終身呀！

婦瘤為什么要隨訪？???臨床工作中常見的情況是患者和家屬很重視病癥初始的治療，如手術(shù)、放療或化療，而忽視病癥遠期的隨訪、治療。這使得病人生活質(zhì)量下降，5年或遠期存活率降低。因此很有必要重視惡性腫瘤遠期隨診工作。????隨訪可以早期或更早地發(fā)現(xiàn)復發(fā)，及時地治療！另外，還可對您恢復過程中出現(xiàn)的異常情況及時處理，當然隨訪并不能預防腫瘤復發(fā)。01隨訪重要性？癌癥患者治療后應(yīng)長期和醫(yī)生保持聯(lián)系。當病人或其家屬接到隨訪信函時，應(yīng)盡量按隨訪的要求去做。此外，病人在出現(xiàn)不尋常的癥狀時，應(yīng)及進去醫(yī)院看醫(yī)生。這些癥狀包括：持續(xù)性疼痛，尤其是在同一部位；惡心、嘔吐、腹瀉、厭食；不明原因的體重明顯減輕；持續(xù)發(fā)熱或咳嗽；不尋常的皮疹或出血等。01癌癥患者在醫(yī)院接受有效的正規(guī)化根治性治療后，臨床痊愈康復而出院，但仍有個預防復發(fā)或轉(zhuǎn)移的問題，因為癌癥患者始終存著復發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能。還有相當一部分癌癥患者來就診時已屬中晚期，臨床上常不能根治，因而需要邊治療，邊復查，邊觀察療效，以求得到更好的綜合治療措施;02癌癥患者是患另一種癌癥的危險人群，也就是說癌癥患者比一般人易得另一種原發(fā)癌。03目前癌癥是威脅人類生命的常見疾病，臨床上所遇見的病人部分已為中晚期，治療的最后結(jié)局有些難盡人意，病人在走完人生的最后一刻時，常要經(jīng)歷較長一段時間的肉體痛苦和精神上的折磨，并且日益加重。對這類患者定期或不定期復查，針對病人的精神心理狀態(tài)，就可及時采取有效的心理治療;04對一些年輕的、特殊的部位的癌癥患者，如患生正殖系統(tǒng)腫瘤的婦女，腫瘤治愈后能否過性生活，能否懷孕生孩子等，都須根據(jù)復查的有關(guān)情況才能作出回答;05腫瘤病人接受放療后，由于一部分正常組織的損傷是遲發(fā)性的慢性放射損傷，腫瘤對放射線的反應(yīng)也需一定的時間才能觀察到，在放療結(jié)束時，對這些問題難以即刻得出準確的判斷。因此，必須在放療后根據(jù)具體情況按醫(yī)囑定期復查。以例判斷治療效果，并對新出現(xiàn)的問題予以處理;06患者的飲食、功能鍛煉都應(yīng)在隨訪中得到醫(yī)生的指導；同樣，醫(yī)生通過隨訪、觀察可以獲得十分有價值的科學資料。02隨訪頻率?01宮頸癌隨訪：本病治療后復發(fā)，50%在1年內(nèi)75%~80%在2年內(nèi)，故治療后2年內(nèi)每3個月復查一次。3~5年內(nèi)每6個月1次，第六年開始每年復查一次。02卵巢癌隨訪：卵巢癌?術(shù)后1年每月一次，術(shù)后2年每3月一次，術(shù)后3~5年視病情4~6個月一次，5年后每年一次。03子宮內(nèi)膜癌隨訪：75%~95%復發(fā)在術(shù)后2~3年內(nèi)，一般術(shù)后2~3年，每3個月隨訪一次，3年后每6個月一次，5年后每年一次。04惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤隨訪：惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤患者臨床治愈后第一次在出院后3個月，然后每6個月1次至3年，以后每年1次至5年，以后可每2年一次。隨訪期間嚴格避孕，一般于化療停止12個月以上才可以妊娠。隨訪內(nèi)容以血HCG為主要監(jiān)測指標，必要時可結(jié)合B超CT、MRI。03如何隨訪?隨訪時，找大夫最好是住院治療的主刀/主治大夫看病，因為通常情況下，給您治療的大夫更了解您的病情，較其他大夫更有針對性。復查時的內(nèi)容通常包括婦科檢查（特別是三合診檢查）、盆腔彩超，還應(yīng)定期行肝膽胰脾腎等超聲檢查、胸片等，必要時CT、MRI等檢查以及其他某些特殊檢查如PET等，還要依據(jù)具體腫瘤行相關(guān)的必要檢查，以婦科常見三大惡性腫瘤為例。01宮頸癌隨訪：除了上述所說的檢查外，定期TCT等液基細胞學檢查和高危型HPV-DNA（有條件時）也很必要，術(shù)后隨診SCC也很重要，即使術(shù)前不高；每年建議進行一次全面的CT檢查，每三個月進行一次胸片檢查和B超檢查等。02卵巢癌隨訪：除了上述所說的檢查外，由于CA125是常見的腫瘤標記物，此外，AFP、CA199、CEA等也可能是腫瘤標記物，如果術(shù)前CA125、AFP等標記物明顯升高，術(shù)后隨診時監(jiān)測這些腫瘤標記物是必要的。因為腫瘤標記物消長變化往往提示腫瘤的活動與靜止，是隨訪較好的指標，一般來講，如果術(shù)后隨診過程中有CA125連續(xù)升高，90%的可能是復發(fā)了。經(jīng)濟條件好的還可行PET檢查，如用于治療結(jié)束后判斷治療效果以及發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶等。03子宮內(nèi)膜癌隨訪：除了上述所說的檢查外，術(shù)后監(jiān)測CA125水平也很重要，術(shù)后的持續(xù)升高常提示子宮外復發(fā)；另外，由于子宮內(nèi)膜癌很易復發(fā)于肺和肝臟，因此，術(shù)后的肝腎B超和胸片就極有價值。也建議每年進行一次全面的CT檢查。當然，無論做什么輔助檢查，看大夫是第一重要的，盆腔檢查應(yīng)該是所有隨診中最重要的部分，是輔助檢查不可替代的。動畫截圖轉(zhuǎn)載自-“與妳同行OC關(guān)愛社區(qū)”歡迎關(guān)注天一婦瘤公眾號！天一婦瘤

卵巢癌姐妹和家屬們都很熟悉一個詞——CA125，甚至每隔一段時間，咱們的心情就隨它的起伏而變化。可CA125真有這么厲害么，靠它就真的可以判斷卵巢癌嚴重程度嗎？???CA125（糖類抗原-125），廣泛存在于上皮性卵巢癌的腫瘤細胞中，并釋放入出來，醫(yī)生可以在患者血清或胸腹水中檢測到這個腫瘤標志物。???卵巢癌（上皮性）患者多數(shù)都會出現(xiàn)CA125升高，并且與疾病嚴重程度成正比，所以這項指標在上皮性卵巢癌診治過程中，是一項判斷療效及有無復發(fā)的重要參考指標。???通常情況下，在治療中這項指標下降越快，表明手術(shù)、化療帶來的治療效果越好，但這取決于一個理想的手術(shù)切除及規(guī)范的化療。當然如果腫瘤細胞對化療有耐藥性，治療效果也會受到很大影響。???在治療結(jié)束后，CA125同樣是判斷有無復發(fā)的重要參考指標。如果這項指標在長時間內(nèi)都處于正常范圍，表明疾病控制良好。下面拋出兩個問題：1）既然CA125能幫助判斷有無復發(fā)，我是不是要經(jīng)常做檢查，以盡早發(fā)現(xiàn)復發(fā)？2）我的CA125比別人高，是不是我的病情更嚴重呢？大家先不要輕易地回答是或不是，我們知其然也要知其所以然。下面我與大家一起來探討下這兩個問題。??有的患者恐懼復發(fā)，會經(jīng)常去醫(yī)院檢查，其實這樣做并沒有太大好處，原因如下：1一些與腫瘤無關(guān)的因素也會影響指標波動2恐懼心理會使指標輕度上升，稱之為“CA125綜合征”。3過于頻繁的檢查會增加患者及醫(yī)生的焦慮情緒，造成醫(yī)生做出非理性處理。4單純CA125上升但沒有影像學異常（即生化復發(fā)）就開始化療并不能給患者帶來好處，反而會影響今后化療效果???所以，在完成一個階段治療結(jié)束后，我們多久復查一次？美國的NCCN指南有特別推薦：1-3年一般3-4個月復查一次，根據(jù)具體情況，有時候會選擇2個月復查一次。第4年每6個月做一次隨訪5年以后每年一次隨訪??????當然以上只是指南推薦，具體情況依舊需要根據(jù)患者疾病狀態(tài)、CA125與該患者疾病相關(guān)性等作出綜合判斷?？傊?，過于頻繁的檢測并不會給患者帶來益處，反而會給患者、家人帶來焦慮，大大降低患者生活質(zhì)量。下面再來看第二個問題。???我們說CA125值越高，往往表示疾病就越嚴重；在治療緩解以后，這項指標反彈也就意味著腫瘤復發(fā)。但是，并非所有患者都有上述規(guī)律可循，原因有以下幾點：1不同的患者之間，CA125值沒有可比性。給大家舉例，有的患者CA125高達幾千，但不一定比數(shù)值幾百的更嚴重。不同患者CA125有自己的變化區(qū)間，不建議與別的患者相比較。2部分患者CA125指標始終不高，甚至在“正常值”之間徘徊。3在治療過程中，手術(shù)、炎癥、腹腔化療等會引起這項指標一過性升高，而非疾病進展。4有些化療藥物在第一次治療也會引起此項指標上升，但在后續(xù)治療中，又會下降，所以不能輕判就是“耐藥”。5復發(fā)卵巢癌在持續(xù)治療的過程中，部分指標可能維持平穩(wěn)，但腫瘤卻在繼續(xù)進展，這是因為腫瘤表面會形成壞死或纖維化，腫瘤組織內(nèi)部分泌的的CA125沒有釋放到血液而已。6極少部分患者除了CA125上升，還會有CA199的異常，甚至于后者更有參考價值。??基于以上種種原因，在判斷治療療效、有無復發(fā)、疾病嚴重程度、是否更換治療方案時，都要根據(jù)患者的初始病情、治療前表象、手術(shù)治療情況、化療過程、隨訪后表現(xiàn)、影像學檢查及婦科體檢等作出綜合評估才能確定。??單純的CA125變化或波動并不能得出結(jié)論。???我們需要避免在治療中或后續(xù)“空窗期”，僅僅用這項指標來作為是否治療有效或復發(fā)，一方面會引起焦慮，另一方面可能會導致治療偏差。???最后也要與大家講一下，還有一些“健康人”在體檢的時候發(fā)現(xiàn)CA125上升，是不是意味著得了卵巢癌？并不是，其實有很多原因都會導致這項指標的上升，例如一些婦科良性疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、巧克力囊腫、炎癥、結(jié)核；生理期等都與之有關(guān)。???因此如果有CA125異常，還是需要有經(jīng)驗的醫(yī)生判斷或定期隨訪來辨別。寧波市第一醫(yī)院婦科專家門診一覽表

經(jīng)常會有病友及家屬問我這個問題：葉醫(yī)生，我的腫瘤，會遺傳么？會，也不會！我們分別從婦科的三大常見惡性腫瘤（宮頸癌，內(nèi)膜癌，卵巢癌）一一說起：宮頸癌：不會！宮頸癌發(fā)病的重要基礎(chǔ)是：長期、高危型HPV感染，和遺傳沒有關(guān)系！內(nèi)膜癌：會！絕大多數(shù)內(nèi)膜癌散發(fā)（不遺傳），但有5-10%是遺傳的，我們稱為林奇綜合征（Lynch）；林奇綜合征的女性患腸癌、卵巢癌的風險會有所增加。卵巢癌：會！卵巢癌中，有20-30%的患者，也就是說，4-5個人里面有1個人是BRCA基因突變的，那么胚系突變（可傳給下一代）大概占10%+。因此，我們建議所有卵巢癌（除卻粘液性癌）患者進行BRCA基因檢測，如果有可遺傳的胚系突變，建議直系親屬也要做，必要時進行預防性手術(shù)（詳見我的另外一篇科普：防癌手術(shù)，BRCA突變者）

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，超過85%病人就診時已屬晚期，晚期患者治療后85%會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，5年生存率不超過30%。預后不良。復旦中山卵巢腫瘤診療團隊率先在國內(nèi)實現(xiàn)以手術(shù)為基礎(chǔ)的晚期卵巢癌生存率從30%提升到50%左右，臨床研究的晚期卵巢癌患者生存率接近60%，遠遠高于國內(nèi)30％的平均水平和腫瘤?？漆t(yī)院水平。目前團隊正在開展一項“晚期卵巢癌不同手術(shù)時機聯(lián)合靶向維持治療的II期，國內(nèi)多中心，隨機對照研究”，本項研究已獲得我院倫理委員會批準，現(xiàn)公開招募患者。主要入組標準：晚期卵巢癌，尚未接受治療您可通過以下方式聯(lián)系醫(yī)生，醫(yī)生將為您詳細介紹本研究的具體信息：研究醫(yī)生：向禮兵?咨詢電話：18202192326陳醫(yī)生（工作時間：每周一至周五，8:30～16:30）說明：本研究提供免費HRD檢測。

血常規(guī)是臨床最常用的檢查之一，而且血常規(guī)結(jié)果里還隱藏著和癌癥預后相關(guān)的秘密。血常規(guī)報告單中與預后相關(guān)的指標主要是：淋巴細胞絕對數(shù)（ALC）、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、淋巴細胞/單核細胞比值(LMR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)。NLR值低、LMR值高、PLR值低，這三個指標與各種實體瘤患者具有較長的總生存期相關(guān)；但不同腫瘤對這三個指標的“敏感度”不同，下面分別詳細介紹。很多項研究報道了以上四項血常規(guī)結(jié)果與乳腺癌預后的關(guān)系。近期，有學者在114例接受PB方案治療的HER2陰性晚期乳腺癌患者（多數(shù)為ER+）中，回顧性分析探討了血常規(guī)淋巴細胞相關(guān)指標與PB治療預后的關(guān)系。治療失敗時間（TTF）和總生存期（OS）是該研究中分析的主要生存指標。這兩個生存指標都是越長越好，表明患者預后越好。結(jié)果顯示：淋巴細胞絕對數(shù)（ALC）＞1500/μL、淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）＞3，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）≤3，血小板/淋巴細胞比值（PLR）≤300，都和TTF有關(guān)，也就是說，患者有較長的療效獲益時間。這提示這些血常規(guī)指標或能預測HER2陰性晚期乳腺癌患者接受PB的療效獲益時間。圖1四項血常規(guī)指標與至治療失敗時間（TTF）的關(guān)系（A）ALC；（B）NLR；（C）PLR；（D）LMR總生存期是腫瘤生存獲益的“金標準”，那么四項血常規(guī)指標也和總生存期相關(guān)呢？結(jié)果也差不多。通過生存分析曲線，我們發(fā)現(xiàn)淋巴細胞絕對數(shù)（ALC）、淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）這三項指標與總生存期具有相關(guān)性，統(tǒng)計學上存在意義。血小板/淋巴細胞比值（PLR）也顯示出一定相關(guān)性，但是沒有其他三項顯著（圖2）。和療效獲益時間類似，ALC＞1500/μL、LMR＞3、NLR≤3也和較長總生存期相關(guān)，這提示多項淋巴細胞相關(guān)指標對HER2陰性晚期乳腺癌患者的預后可能具有預測作用。圖2四項血常規(guī)指標與總生存期（OS）的關(guān)系（A）ALC；（B）NLR；（C）PLR；（D）LMR其他情況而使用艾瑞布林的患者，可重點看兩個指標：ALC和NLR。ALC值高、NLR值低均與較長的總生存期有關(guān)。對雌激素受體ER陰性和Her-2陰性的乳腺癌患者來說，研究顯示NLR值對預后的預測更有價值。NLR值較低的患者預后較好。對于亞洲的乳腺癌患者而言，PLR值較高可能與總生存期縮短有關(guān)，也與Her-2陽性相關(guān)，可作為乳腺癌患者預后不良的指標。NLR值：高NLR組患者5年生存率為19.1%；低NLR組患者5年生存率為47.07%。（差別很大）LMR值：高LMR組患者5年生存率為57%；低LMR組患者5年生存率為26%。（差別很大）PLR值：高PLR組患者5年生存率為40.15%；低PLR組患者5年生存率為42.98%。（幾乎無差別）實驗得出結(jié)論：NLR和LMR對食管鱗癌患者預后參考意義比較大。血常規(guī)NLR≥2.46、LMR＜3.88的食管鱗癌患者生存期可能較短。3、結(jié)腸癌以下實驗主要對比了結(jié)腸癌患者手術(shù)前血常規(guī)情況與術(shù)后5年生存率的關(guān)系。NLR值：高NLR組患者5年生存率為37.8%；低NLR組患者5年生存率為83.1%。（差別很大）LMR值：高LMR組患者5年生存率為73.2%；低LMR組患者5年生存率為50%。（有差別）PLR值：高PLR組患者5年生存率為49.4%；低PLR組患者5年生存率為74.8%。（有差別）實驗結(jié)論：術(shù)前高NLR、高PLR、低LMR是局部進展期結(jié)腸癌預后的危險因素，其中，NLR值較高（＞3.25）是獨立的危險因素。實驗還得出胃癌患者術(shù)前較低的NLR值，其術(shù)后生存期更長（與結(jié)腸癌患者數(shù)據(jù)相比）。NLR值：高NLR組患者中位無進展生存期為19個月；低NLR組患者中位無進展生存期為32個月。（有差別）LMR值：高LMR組患者中位無進展生存期為36個月；低LMR組患者中位無進展生存期為19個月。（差別很大）PLR值：高LMR組患者中位無進展生存期為22個月；低LMR組患者中位無進展生存期為30個月。（差別不太大）實驗結(jié)論：NLR、LMR、PLR是宮頸癌患者預后的影響因素，其中，LMR是獨立的危險因素，當LMR＜5.19時患者預后可能比較差。（此實驗對象均為IIb期宮頸鱗癌患者）實驗選擇的血常規(guī)數(shù)據(jù)增加了一項——“紅細胞分布寬度(RDW)”。研究發(fā)現(xiàn)：NLR、RDW、PLR：與良性卵巢腫瘤患者相比，卵巢癌患者的這三項值較高；III、IV期宮頸癌患者的這三項值也均高于I和II期宮頸癌患者。LMR：與上面三項值相反，腫瘤惡性程度越高，值反而越低。PLR值較低，與各種實體瘤患者總生存期較長相關(guān)。LMR值較高，與各種實體瘤患者總生存期較長相關(guān)。NLR值：治療方案無論是手術(shù)、新輔助+手術(shù)、放化療還是不手術(shù)的患者，NLR值升高與預后不良有關(guān)。淋巴細胞相關(guān)指標對癌癥預后具有獨立預測價值我們看到四項血常規(guī)指標中，多數(shù)與生存指標均有相關(guān)性；不過，其他臨床病理因素，例如轉(zhuǎn)移部位和治療情況也可能影響預后（表1）。那么，這些血常規(guī)指標是否對癌癥預后有獨立預測價值呢？我們來看看多因素分析的結(jié)果。通過多因素分析，我們看到ALC＞1500/μL、NLR≤3、PLR≤300與TTF獲益呈獨立相關(guān)；而ALC＞1500/μL、NLR≤3、LMR＞3與總生存期獲益呈獨立相關(guān)。這表明，加上這些血常規(guī)指標的話，能更好地預測患者的預后情況。血常規(guī)化驗比較簡單，還能動態(tài)實時檢測，用于監(jiān)測癌癥治療和指導預后，意義重大。希望將來有更多大規(guī)模的研究進一步確定這些指標的價值，更好地幫助癌癥治療。參考文獻ShogoNakamoto,MasahikoIkeda,ShinichiroKubo,etal.SystemicimmunitymarkersassociatedwithlymphocytespredictthesurvivalbenefitfrompaclitaxelplusbevacizumabinHER2negativeadvancedbreastcancer.SciRep.2021;11(1):6328.doi:10.1038/s41598-021-85948-2.

卵巢癌具有發(fā)病隱匿，難以早期發(fā)現(xiàn)的特點，因此卵巢癌的五年生存率多年來一直很低。服用口服避孕藥也可降低卵巢癌的患病風險，并且發(fā)現(xiàn)首次服用的年齡越早，服用時間越長，卵巢癌的發(fā)生風險越低。即使在停用口服避孕藥以后，這種保護機制也可長時間的存在。并且對于一些BRCA1（乳腺癌1號基因）和BRCA2（乳腺癌2號基因）突變攜帶者，使用口服避孕藥后，也可以降低近一半患卵巢癌得病風險。在過去的十余年內(nèi)，廣泛應(yīng)用口服避孕藥的北美及北歐國家里，卵巢癌死亡率出現(xiàn)了顯著下降，有的國家甚至下降了24%-28%。

糖類相關(guān)抗原（carbohydrateantigen125，CA125）是來源于體腔（心包、胸膜和腹膜）和苗勒管（輸卵管、子宮內(nèi)膜和宮頸內(nèi)膜）上皮細胞的一種大型跨膜糖蛋白。CA125主要用于卵巢癌的檢測，對上皮性卵巢癌的陽性率較高。其升高還見于子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌等。其他非婦科的惡性腫瘤如胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌、惡性血液病等也可出現(xiàn)血清CA125升高。1、卵巢癌的篩查與CA125血清CA125濃度測定是研究最為廣泛的篩查卵巢癌的生化方法，大約50%的早期卵巢癌和80%以上的晚期卵巢癌患者的血清CA125值升高，濃度升高的程度與腫瘤負荷和分期相關(guān)。一項無癥狀絕經(jīng)后女性的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CA125濃度升高（≥30U/mL）是發(fā)生卵巢癌風險的一項強力預測指標，CA125水平的連續(xù)性監(jiān)測是一種更為可靠的篩查方法。但是在絕經(jīng)前女性中因月經(jīng)周期波動及良性婦科病變導致假陽性（指將陰性結(jié)果錯誤的判讀為陽性，即不患有惡性腫瘤的患者出現(xiàn)血清CA125水平升高）結(jié)果可能性較大。因此不推薦CA125單獨用于無癥狀普通婦女的卵巢癌篩查。CA125與經(jīng)陰道超聲聯(lián)合檢查，可用于對具有卵巢癌家族史的婦女進行卵巢癌的早期篩查。2、卵巢癌的監(jiān)測與CA125上皮性卵巢癌患者隨訪中，建議連續(xù)性監(jiān)測CA125或其他腫瘤標志物（如，人附睪蛋白4），尤其是初診就已出現(xiàn)CA125水平升高的患者。連續(xù)性監(jiān)測CA125，對于判斷化療的療效具有一定的作用。目前各指南對于CA125用于化療療效監(jiān)測已有定論，但對于如何定義最佳的化療有效應(yīng)答尚未達成共識。推薦首次治療過程中監(jiān)測CA125水平，其治療前后濃度對預后有提示作用。其值的持續(xù)升高表明預后不佳。3、CA125假陽性分析大約1%的健康女性血清CA125升高，而且隨著月經(jīng)周期發(fā)生波動。人群平均CA125水平隨年齡、種族和吸煙狀態(tài)而異。在多種良性疾病中，CA125也會升高，包括：排卵高峰期、經(jīng)期、懷孕初期子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎性疾病、卵巢囊腫子宮肌瘤急、慢性胰腺炎、良性胃腸道疾病、腎衰竭、自身免疫性疾病、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病肝硬化伴或不伴腹水、心功能衰竭、慢性活動性肝炎任何原因引起的胸腔積液或腹腔積液總結(jié)：CA125用于卵巢癌（漿液性）的診斷，指導卵巢癌（漿液性）的預后，在卵巢癌（漿液性）/乳腺癌的療效監(jiān)測和隨訪中廣泛應(yīng)用。此外，關(guān)于CA125，本文還嘗試著回答一些其他問題。一、CA125在哪里？有何功能？如今MDAnderson癌癥中心的大牛RobertCBastJr發(fā)現(xiàn)，健康人中，凡是由胚胎期體腔上皮發(fā)育而來的組織（卵巢表面上皮除外）基本都產(chǎn)生少量CA125。此外，眼角膜和支氣管粘膜上皮也分泌CA125。因此，在健康人中，血CA125維持于較低水平。CA125也發(fā)揮一些生理功能。比如，它可作為細胞粘液的組分，參與潤滑作用；也可作為機械屏障和粘附分子，抵御異物和感染。二、CA125一般在什么病中升高？研究發(fā)現(xiàn)，CA125在大多數(shù)病理類型為上皮性卵巢癌患者中升高；而在其他類型的卵巢癌中并不升高，為什么？一個看似邏輯的解釋是：正常的卵巢表面上皮可能本身就產(chǎn)生少量的CA125，如果不發(fā)生癌性增生，表面上皮細胞數(shù)量少，血CA125就維持在一個較低的水平。但當卵巢表面上皮癌變，數(shù)量急劇增多，產(chǎn)生的CA125也相應(yīng)增加。因此，卵巢癌病人血中CA125就出現(xiàn)了較高的水平。可是前面已提到，與周邊的腹膜相比，正常卵巢表面上皮并不產(chǎn)生CA125，只不過，癌變之后，惡變的上皮會產(chǎn)生大量CA125。原因若何？目前還不清楚。但它至少告訴我們：與周邊的漿膜和腹膜相比，盡管都由體腔上皮發(fā)育而成，正常的卵巢表面上皮，卻屬于一種分化相對不成熟的上皮。這種組織學上的不成熟性，可能是表面上皮成為卵巢上，最易癌變的成分的重要原因。組織結(jié)構(gòu)存在，必然伴隨著功能。盡管卵巢表面上皮確切的生理功能還不清楚，但不成熟上皮的存在，本意肯定不是為了發(fā)生卵巢癌。一個可能的原因是：卵巢需要不斷排卵，排卵造成的表面缺損又需要修復。保留這種相對不成熟的表面上皮，可能就是為了適應(yīng)這種修復的需要。總之，CA125急劇升高，表明原本不能產(chǎn)生CA125的卵巢表面上皮，獲得了產(chǎn)生CA125的能力。而這一能力的獲得，則提示卵巢表面上皮可能發(fā)生了惡變。三、其他惡性腫瘤的CA125升高前面已提到，由胚胎期體腔上皮發(fā)育而來的上皮，大多都能產(chǎn)生CA125。但是，一些并非由體腔上皮發(fā)育成的器官，其發(fā)生腫瘤（比如胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、甚至晚期的肺癌和肝癌）時，偶爾也觀察到了CA125不同程度的升高。這是為什么？仔細分析這些病例，我們?？砂l(fā)現(xiàn)，這些病例都存在或多或少的腹膜、胸膜累及。因此，多數(shù)情況下，可能并不是癌癥本身導致了CA125升高（也有少部分腫瘤自身也產(chǎn)生CA125），而是原發(fā)腫瘤播散轉(zhuǎn)移，累及到腹膜、胸膜等組織——這些組織惡性增生，CA125的產(chǎn)生增加。四、非惡性腫瘤也會有CA125升高？自從CA125用于輔助診斷卵巢癌開始，它也在不斷地困擾著臨床醫(yī)生的診斷和決策。最難鑒別的是子宮內(nèi)膜異位癥（以下簡稱內(nèi)異癥），也常伴有CA125升高。盡管內(nèi)異癥CA125水平一般有限（多在200U/mL以內(nèi)），但血值高于1000U/mL的患者也時有報道。有一例IV期內(nèi)異癥，血CA125竟高達7900U/mL。其CA125升高的原因，考慮是散在的內(nèi)異灶侵蝕和破壞了腹膜，大量CA125釋放入血所致。一個證據(jù)就是，內(nèi)異癥血CA125水平與其改良AFS分期呈正相關(guān)，而這一分期也正好反映患者腹膜受侵犯和粘連的程度。另外易混淆的疾病就是結(jié)核性胸腹膜炎和盆腔炎。其CA125升高的病生理機制同樣也可能是由于胸腹膜受到比較廣泛的破壞導致。一位結(jié)核性腹膜炎患者，CA125的血值竟高達7988U/mL，在通過系統(tǒng)的抗結(jié)核治療后恢復正常。其他疾病，如卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)、大量腹水以及宮外孕等，同樣可出現(xiàn)CA125升高，大多也是出于不同程度累及了腹膜的原因。五、其他情況下的CA125升高妊娠時和月經(jīng)期，肝腎功能不良時，CA125也會出現(xiàn)升高。早孕期CA125升高可能是因為CA125會在羊膜和胚胎的體腔上皮細胞中產(chǎn)生。月經(jīng)期，一些健康女性也出現(xiàn)血CA125升高。原因之一可能是因為經(jīng)血逆流，刺激腹膜；另一方面也可能因為子宮內(nèi)膜血竇開放，內(nèi)膜表面的CA125入血。正常分娩和剖宮產(chǎn)后也可出現(xiàn)CA125一過性升高，原因可能也和月經(jīng)期相似。在一些爆發(fā)性肝衰或腎衰的病例中，也觀察到了CA125升高。據(jù)推測，這也可能與CA125在循環(huán)中清除減慢有關(guān)。但CA125確切的代謝機制，目前并不清楚。六、CA125多高才算高？目前，臨床多以35IU/mL為參考上限，也有機構(gòu)以65IU/mL為臨界值來鑒別良惡性卵巢腫瘤。為何采用這兩個數(shù)值？這就不得不提Bast在1983年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的研究，該研究的兩個結(jié)論一直沿用至今：確立35IU/ml作為臨界值；上皮性卵巢癌患者，術(shù)后及化療后，血CA125水平與腫瘤的復發(fā)和進展呈正相關(guān)。經(jīng)過將卵巢癌患者血CA125水平與健康人，良性疾病，非婦科腫瘤患者這三種不同人群進行比較發(fā)現(xiàn)，以35IU/mL為臨界值，診斷卵巢癌敏感性是82%；而以65IU/mL為臨界值，敏感性為74%，略下降，而對惡性腫瘤診斷的特異性大大增加，接近100%。為什么不以65IU/mL作為臨界值，犧牲掉8%的敏感性，確保接近100%的特異性呢？或者，為什么不采用比35IU/mL更低的數(shù)值，大幅提高敏感性，以保證上皮性卵巢癌的檢出呢？要兼顧診斷卵巢癌復發(fā)是一個重要原因！因為血值在35IU/mL以下的卵巢癌患者，即使復發(fā)，CT及「二探」手術(shù)都很難有陽性發(fā)現(xiàn)——即無法診斷為「臨床復發(fā)」。以35IU/mL作臨界值，既能指示卵巢癌臨床復發(fā)，又能最大程度地保證卵巢癌的檢出率，因此作為理想界值沿用至今。隨著影像學的發(fā)展、「二探手術(shù)」逐漸棄用，采用35IU/mL作為臨界值是否合適，也是當前具有爭議的話題。比如，PET-CT就能在CA125水平未升至35IU/mL，甚至只有17.6IU/mL時發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶。綜上所述，CA125升高可在很多良惡性疾病中或一些生理狀態(tài)下出現(xiàn)，但是其升高機理是不一致的。卵巢癌CA125升高主要是由于惡變的卵巢上皮獲得了分泌CA125的能力，大量的癌細胞產(chǎn)生過多的CA125所致；而良性疾病CA125升高的原因，則多是在病理狀況下，破壞了本來就可產(chǎn)生CA125的正常組織（比如腹膜），CA125入血所致。因此，前者血值一般較高，后者相對較低。另外，我們還應(yīng)了解血CA125不同臨界值的流行病學意義，這樣，我們才不會在海量的臨床數(shù)據(jù)中迷失方向。