貝伐珠單抗（Bevacizumab）是利用重組DNA技術(shù)制備的一種人源化單克隆抗體IgG1，通過(guò)與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合，抑制VEGF與其受體結(jié)合，阻斷血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。 作為抗腫瘤血管生成的重要藥物之一，貝伐珠單抗被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌、卵巢癌和宮頸癌等，并已納入這些惡性腫瘤診療指南的全球推薦標(biāo)準(zhǔn)方案。 然而，在臨床應(yīng)用中，貝伐珠單抗的不良反應(yīng)也相當(dāng)常見(jiàn)。究竟有哪些不良反應(yīng)？臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)如何處理呢？ 貝伐珠單抗的不良反應(yīng)匯總 1、高血壓 機(jī)制： 貝伐珠單抗在抗腫瘤過(guò)程中，VEGF被阻斷，導(dǎo)致一氧化氮水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致血管無(wú)法擴(kuò)張，增加外周阻力，引發(fā)高血壓。此外，一氧化氮水平較低還與腎排泄量減少相關(guān)，繼而導(dǎo)致水鈉潴留進(jìn)一步導(dǎo)致血壓升高。貝伐珠單抗相關(guān)性血壓升高是可控可治療的，≥3級(jí)高血壓的發(fā)生率為5%～9%。 處理原則： （1）.在用藥前，監(jiān)測(cè)基線血壓。如有高血壓病史，或患者血壓值較基線明顯升高，則推薦開(kāi)始使用降壓藥，目標(biāo)血壓為140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），針對(duì)高危患者，則需控制血壓為130mmHg/80mmHg。 （2）.用藥期間，加強(qiáng)血壓監(jiān)測(cè)。降壓藥物可選擇：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑。 （3）.若患者發(fā)生中度以上的高血壓（血壓高于160 mmHg/100 mmHg），且降壓藥暫不能控制，則應(yīng)暫停貝伐珠單抗并給予降壓治療，直至血壓恢復(fù)至可控狀態(tài)，如果高血壓經(jīng)過(guò)治療1個(gè)月仍未得到控制或出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病，則需停用貝伐珠單抗。 2、出血 機(jī)制：阻斷VEGF使其失活，下調(diào)一氧化氮水平，影響血小板的活化；同時(shí)，抑制VEGF通路會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞存活和增殖，導(dǎo)致血管完整性受損，特別是在具有高VEGF依賴(lài)性的組織中，如氣道黏膜受損。發(fā)生≥3級(jí)咯血的發(fā)生率為1.0%～4.4%。 處理原則： 用藥前篩查出血高風(fēng)險(xiǎn)人群： 伴有空洞或者中央型鱗狀細(xì)胞NSCLC； 長(zhǎng)期或大劑量使用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療或抗凝治療的患者； 原發(fā)病灶比較大且該病灶接受過(guò)放射治療的患者； 既往具有動(dòng)脈硬化癥病史的患者； 具有消化性潰瘍的患者等； 近期瘤塊中有出血征象的患者，使用抗血管生成藥物時(shí)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度； 3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)肺出血、咯血（＞3ml的鮮紅血液）的患者禁用。 用藥過(guò)程中發(fā)生1級(jí)出血事件，不需調(diào)整抗血管生成藥物劑量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用處理，也可以鼻腔內(nèi)涂或口服三七粉、云南白藥等；發(fā)生2級(jí)出血事件，需暫停治療并積極止血后可以考慮繼續(xù)使用抗血管藥物；發(fā)生≥3級(jí)出血事件，應(yīng)該永久停用。 3、蛋白尿 機(jī)制：抑制VEGF通路可導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮失窗孔化、內(nèi)皮水腫和脫離，進(jìn)而破壞濾過(guò)屏障的完整性，進(jìn)而出現(xiàn)蛋白尿?！?級(jí)蛋白尿的發(fā)生率為＜1%～4%。 處理原則： 用藥前應(yīng)進(jìn)行尿蛋白的檢測(cè) 24 小時(shí)尿蛋白定量：尿蛋白水平在 ≥ 2 g/24 h，推遲抗血管生成藥物治療，直至尿蛋白水平恢復(fù)到＜2 g/24 h。 用藥過(guò)程中出現(xiàn)蛋白尿后，根據(jù)尿蛋白的情況調(diào)整藥物的使用：尿蛋白 1+～3+ 或 24 小時(shí)尿蛋白＜2 克，按照預(yù)定方案繼續(xù)給抗血管生成藥物；尿蛋白 4+ 或 24 小時(shí)尿蛋白 ≥ 2 g，暫停本次給藥計(jì)劃，推遲給藥直到 24 小時(shí)尿蛋白＜2 克；4 級(jí)蛋白尿（腎病綜合征），則永久性停藥。 針對(duì)蛋白尿，一線治療可使用 ACEI 或 ARB, 二線治療為非二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑或者醛固酮受體拮抗劑。必要時(shí)請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)生會(huì)診。 患者在終止貝伐珠單抗治療后，應(yīng)每 3 月一次檢測(cè) 24 小時(shí)尿蛋白，直至 24 小時(shí)尿蛋白＜1 g。 4、血栓栓塞事件 機(jī)制： 阻斷VEGF可影響受損血管內(nèi)皮表面的修復(fù)過(guò)程，導(dǎo)致內(nèi)皮組織暴露以及內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，同時(shí)刺激凝血酶原因子Ⅲ，進(jìn)而引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成血凝塊。血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可能導(dǎo)致抗凝血因子血栓調(diào)節(jié)蛋白和硫酸乙酰肝素的下調(diào)以及磷脂酰絲氨酸的重新分布，后者可增強(qiáng)凝血酶原因子X(jué)的促凝活性?！?級(jí)血栓栓塞的發(fā)生率為0～7%。 處理原則： 用藥前識(shí)別血栓的高危人群：有動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞史；糖尿病或年齡＞65 歲以及易發(fā)血管?。ㄈ缧呐K支架植入史）患者；接受抗血管生成藥物與化療聯(lián)合治療的患者。 用藥過(guò)程中針對(duì)不同性質(zhì)的血栓采取不同的策略： （1）動(dòng)脈血栓栓塞事件（ATE）：一旦出現(xiàn)任何級(jí)別的血栓，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過(guò)ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療，開(kāi)始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無(wú)癥狀。必要時(shí)請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)生會(huì)診。 （2）靜脈血栓栓塞事件（VTE）：對(duì)于出現(xiàn)≤3級(jí)VTE的患者，在開(kāi)始低分子肝素抗凝治療后可恢復(fù)藥物治療；4 級(jí)靜脈血栓栓塞發(fā)生或抗凝治療后復(fù)發(fā)性或難治性血栓栓塞的患者，應(yīng)終止藥物治療。 貝伐珠單抗臨床應(yīng)用有以下注意事項(xiàng)： （1）有臨床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 （2）重大手術(shù)后至少28 d之內(nèi)不應(yīng)該開(kāi)始抗血管生成藥物治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開(kāi)始。用藥過(guò)程中發(fā)生了傷口不愈合等并發(fā)癥的患者，應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委?，直到傷口完全愈合。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者也應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委煟?～6周）。 （3）貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護(hù)方法。妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。育齡婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?（4）建議婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)。 綜上所述，貝伐珠單抗用藥過(guò)程前充分了解用藥風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于某些特殊人群慎重評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)范藥物治療，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，必要時(shí)在專(zhuān)科醫(yī)生參與指導(dǎo)下用藥。充分遵循事前預(yù)防，事中監(jiān)測(cè)，事后應(yīng)對(duì)的原則進(jìn)行處理。 參考文獻(xiàn)： [1]晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2020版)[J].中華腫瘤雜志,2020,42(12):1063-1077. [2]溫灝,鄒冬玲.中國(guó)卵巢上皮性癌維持治療指南（2021年版）[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2021,37(06):640-649. [3]尤燕,牟衛(wèi)偉.抗血管生成藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用[J].食品與藥品,2021,23(01):92-97.

卵巢上皮性癌患者經(jīng)歷了第一次手術(shù)和化療后要不要采用靶向藥物治療呢？最佳的是檢測(cè)一下患者的BRCA，HRD基因狀態(tài)。對(duì)于FIGOⅡ期及以上的高級(jí)別漿液性/高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣卵巢癌或攜帶有BRCA突變的其他病理學(xué)類(lèi)型卵巢癌患者均需要考慮在初始治療結(jié)束且獲得臨床緩解后，開(kāi)始維持治療，以期最大程度地延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展期、提高臨床治愈率。目前，用于初始卵巢癌患者維持治療的靶向藥物主要有貝伐珠單抗與多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制劑，具體采用哪一種則根據(jù)患者化療時(shí)有無(wú)應(yīng)用貝伐單抗及患者的基因狀態(tài)綜合來(lái)決定。

宮頸癌的篩查目前在全球都非常普遍及有效。但卵巢癌目前仍缺乏有效的篩查手段，也不支持對(duì)一般人群進(jìn)行大規(guī)模的常規(guī)的卵巢癌篩查（性?xún)r(jià)比的問(wèn)題）。但婦女人群應(yīng)重視一些與卵巢癌相關(guān)的臨床癥狀，如有無(wú)腹脹、盆腔或腹部疼痛、腹圍增加、易飽感、尿頻或尿急，特別是當(dāng)這些癥狀為新發(fā)，或頻繁出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)前往醫(yī)院進(jìn)一步檢查。對(duì)于高危人群（如BRCA基因突變攜帶者、有家族史），也要定期檢查。篩查采用經(jīng)陰道或直腸超聲檢查聯(lián)合血清糖類(lèi)抗原125 檢測(cè)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但是其價(jià)值仍有待大樣本的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

患者罹患卵巢癌以后通常非常擔(dān)心會(huì)不會(huì)遺傳到家人。其實(shí)，大部分卵巢癌是散發(fā)的，遺傳性卵巢癌僅約占所有卵巢癌患者的15%。目前已發(fā)現(xiàn)十余種抑癌基因的胚系突變與遺傳性卵巢癌發(fā)病相關(guān)，其中超過(guò)80%的遺傳性卵巢癌與BRCA1/2兩個(gè)基因的胚系突變有關(guān)。流行病學(xué)資料顯示，一般女性終生（至70歲時(shí)）罹患卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為1%~2%，而攜帶BRCA1基因突變的女性終生患病累積風(fēng)險(xiǎn)為59%（95% CI：43%~76%），攜帶BRCA2基因突變的女性終生患病累積風(fēng)險(xiǎn)為6.5%（95%CI：.5%~34.0%）。

卵巢癌患者在完成初始手術(shù)治及后續(xù)的輔助化療后，達(dá)到臨床完全緩解。以后進(jìn)入定期復(fù)查階段，但部分患者 在常規(guī)的隨訪和監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn) 血CA125水平上升，但自身沒(méi)有不適，臨床上也沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀、體征，影像學(xué)CT/MRI/PET-CT也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)由復(fù)發(fā)的證據(jù)。這種情況該如何處理呢？ 2021年中國(guó)《卵巢惡性腫瘤診斷及治療指南 》推薦：對(duì)其處理可選擇以下方法之一： ① 參加臨床試驗(yàn)；② 隨診觀察直至臨床復(fù)發(fā)再開(kāi)始挽救治療；③ 立即按復(fù)發(fā)腫瘤進(jìn)行化療。

對(duì)復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌患者，如果局限的病灶，無(wú)腹水，預(yù)計(jì)再次減瘤手術(shù)能夠完全切除干凈的，可優(yōu)先采取再次減瘤手術(shù)治療。不能手術(shù)的患者采取系統(tǒng)性的全身治療。根據(jù)患者無(wú)進(jìn)展間期或無(wú)治療間期對(duì)患者進(jìn)行分層，采取相應(yīng)的治療措施。對(duì)鉑類(lèi)敏感型復(fù)發(fā)，首選采用鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療或聯(lián)合貝伐珠單抗治療，再予以PARP抑制劑或貝伐珠單抗維持治療。對(duì)鉑耐藥型或難治型復(fù)發(fā)，則首選非鉑類(lèi)單藥化療或聯(lián)合抗血管生成靶向藥物的聯(lián)合化療，部分可采取PARPi口服去化療治療，鼓勵(lì)積極進(jìn)入臨床研究。對(duì)存在特定生物標(biāo)志物陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，可考慮包括NTRK抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的治療。

如果患者是在前次含鉑化療結(jié)束后6個(gè)月以?xún)?nèi)復(fù)發(fā)的稱(chēng)為鉑耐藥患者。 鉑耐藥患者，通常不能從二次細(xì)胞減滅術(shù)中獲益，在進(jìn)行手術(shù)決策時(shí)應(yīng)慎重選擇和個(gè)體化考慮，一般不考慮手術(shù)治療。 醫(yī)生要按照患者復(fù)發(fā)的類(lèi)型，參考既往手術(shù)及化療病史、毒性反應(yīng)及病灶殘留情況選擇合適的挽救化療方案。如果復(fù)發(fā)部位局限，個(gè)數(shù)少，則部分患者可考慮放射治療。放射治療應(yīng)經(jīng)過(guò)多學(xué)科會(huì)診討論決定，一般可用于不適合手術(shù)切除或存在手術(shù)禁忌證的局灶性復(fù)發(fā)，或存在腦、骨轉(zhuǎn)移需姑息放療的患者。積極鼓勵(lì)鉑耐藥復(fù)發(fā)患者參加臨床試驗(yàn)。

如果是在首次治療后的6個(gè)月以后復(fù)發(fā)稱(chēng)為鉑敏感復(fù)發(fā)。鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)患者，經(jīng)評(píng)估能再次滿意切除者（R0切除），推薦二次（再次）細(xì)胞減滅術(shù)。對(duì)于二次細(xì)胞減滅術(shù)患者的選擇，根據(jù)患者的CT/MRI/PET-CT影像檢查、血液腫瘤標(biāo)志物檢查以及前次的手術(shù)及治療情況、患者復(fù)發(fā)的部位、數(shù)量、有無(wú)腹水情況等綜合判斷，國(guó)際上目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，一般接受二次細(xì)胞減滅術(shù)的患者，復(fù)發(fā)灶多為孤立或寡轉(zhuǎn)移灶，無(wú)腹水，無(wú)廣泛的腹膜癌灶?；颊邞?yīng)該選擇比較專(zhuān)業(yè)的腫瘤專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)治療。

根據(jù)卵巢癌指南推薦：卵巢癌可以有條件地保留生育功能。 保留生育功能的全面分期手術(shù)指征 如下： ① 對(duì)于年輕有生育要求的生殖細(xì)胞腫瘤患者，無(wú)論期別早晚均可實(shí)施保留生育功能手術(shù)。單側(cè)卵巢受累者，推薦單側(cè)卵巢-輸卵管切除術(shù)，不建議對(duì)外觀正常的卵巢進(jìn)行活檢。部分雙側(cè)卵巢受累者可通過(guò)保留部分正常卵巢組織來(lái)實(shí)現(xiàn)。年輕性索間質(zhì)腫瘤患者實(shí)施保留生育功能手術(shù)需綜合考慮病理學(xué)類(lèi)型和期別。Ⅰ期以?xún)?nèi)性索間質(zhì)腫瘤可選擇保留生育功能的單純卵巢-輸卵管切除術(shù)。 ② 對(duì)上皮性卵巢癌患者，則要求嚴(yán)格滿足下列條件才能保留生育功能。患者年輕，渴望生育，無(wú)不孕不育因素，分化好的ⅠA期或ⅠC期；子宮和對(duì)側(cè)卵巢外觀正常；有隨診條件。完成生育后視情況可能需再次手術(shù)切除子宮及對(duì)側(cè)附件。

目前根據(jù)卵巢癌的指南推薦, 主張對(duì)上皮性卵巢癌患者進(jìn)行遺傳致病基因突變的篩查，特別是對(duì)所有非黏液性上皮性卵巢癌患者進(jìn)行RCA1/2胚系突變的檢測(cè)。對(duì)于檢出胚系突變的卵巢癌個(gè)體，需進(jìn)一步對(duì)其家系進(jìn)行“逐級(jí)檢測(cè)”（cascade testing），以期發(fā)現(xiàn)高危個(gè)體，從而有針對(duì)性地開(kāi)展腫瘤預(yù)防與監(jiān)測(cè)工作，降低個(gè)體發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)及群體發(fā)病率。 ⑴ 推薦在遺傳基因檢測(cè)前后進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的遺傳 學(xué)咨詢(xún)。 ⑵ 推薦所有非黏液性上皮性卵巢癌患者接受BRCA1/2胚系突變檢測(cè)。 ⑶ 已知胚系突變會(huì)增加上皮性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因：BRCA1/2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2、ATM以及Lynch綜合征相關(guān)基因 （MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）。 ⑷ STK11胚系突變主要與卵巢環(huán)小管性索瘤發(fā)病相關(guān)。