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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 在“維持治療”的概念出現(xiàn)以前，復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療是十分被動的。過去卵巢癌治療的主要模式是“手術(shù)+化療”，通過手術(shù)盡可能的清除掉肉眼可見的病灶，再用化療藥物對手術(shù)遺漏的微小病灶進行更為徹底的清掃。卵巢癌一個很鮮明的特點便是極易復(fù)發(fā)，即使手術(shù)和化療已經(jīng)取得了令人滿意的效果，仍舊有一半以上的患者會在結(jié)束治療后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)。而在過去，卵巢癌手術(shù)和化療結(jié)束以后，我們能做的便只有觀察、等待——密切的觀察、等待卵巢癌復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后再進行治療。此外，隨著卵巢癌不斷地“治療-復(fù)發(fā)-再治療-又復(fù)發(fā)”的過程，鉑類藥物的療效會逐漸變差，最終演變成鉑耐藥。因為鉑類藥物是當前治療卵巢癌效果最好的化療藥物，其他化療藥物對卵巢癌的療效遠遠不及鉑類，因此鉑耐藥的卵巢癌患者往往治療困難，預(yù)后較差。所謂維持治療，是指通過手術(shù)和標準化療使腫瘤得到最大程度的緩解后，在嚴密的評估與管理下，再使用特定藥物繼續(xù)治療一定周期，以達到延長無進展生存期和無鉑間期，從而推遲疾病復(fù)發(fā)、延長生存時間的目的。在“維持治療”正式應(yīng)用于卵巢癌治療以后，卵巢癌的治療原則變成了“手術(shù)+化療+維持治療”。在通過手術(shù)+化療使卵巢癌達到緩解以后，通過持續(xù)口服藥物長期維持治療，可以有效的延長從化療結(jié)束到復(fù)發(fā)的時間，使患者無病生存的時間更長；另一方面，這一時間的延長也有助于患者對鉑類藥物敏感性的恢復(fù)，減少或推遲鉑耐藥的產(chǎn)生，從而保持在出現(xiàn)復(fù)發(fā)時含鉑一線化療方案的療效。維持治療應(yīng)在化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始。PARP抑制劑多為片劑，在化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始服藥。服藥計量一般為每日兩次，一次300mg；可根據(jù)患者的狀況酌情減量。服藥時需整片吞服，飯后空腹皆可。只要條件允許，便可至少維持用藥2年。貝伐珠單抗為針劑，需要每三周輸液一次；按照患者的耐受程度，輸液速度可在30-90分鐘內(nèi)調(diào)整，可一直維持使用至病情進展。（張珩孔為民）2020年12月23日
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 其一，因為卵巢癌早期時通常沒有癥狀，且卵巢藏在盆腔深處，看不見又摸不著，目前還沒有能夠早期篩查卵巢癌的可靠手段；因而約70%的患者就診時疾病便已經(jīng)進展到晚期。其二，卵巢癌極易復(fù)發(fā)。即使在治療過程中，已經(jīng)通過手術(shù)最大程度的把肉眼可見的病灶全部清除，術(shù)后又通過藥物化療盡可能的消滅掉手術(shù)中沒能去除的漏網(wǎng)之魚，仍舊有一半以上的患者會在結(jié)束治療后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)。鉑類藥物是當前治療卵巢癌效果最好的化療藥物，其他化療藥物對卵巢癌的療效遠遠不及鉑類。但隨著復(fù)發(fā)性卵巢癌患者不斷地“治療-復(fù)發(fā)-再治療-又復(fù)發(fā)”的過程，鉑類藥物的療效會逐漸變差，最終演變成鉑耐藥。鉑耐藥以后，患者往往會陷入“無藥可用”的境地，預(yù)后較差。（張珩孔為民）2020年12月23日2436
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 現(xiàn)階段，用于卵巢癌治療的靶向藥物主要有三種，分別是抗血管生成藥物、PARP抑制劑以及免疫檢查點抑制劑?？寡苌伤幬锏拇硭幨秦惙ブ閱慰梗ㄉ唐访簿S汀），最初定價是5398元一支；2017年進入醫(yī)保以后價格調(diào)整至1998元，再報銷一部分后每支需自負約1千元左右。至于PARPi抑制劑，國內(nèi)獲批上市的PARP抑制劑共有兩款：分別是奧拉帕里（商品名普利卓）以及尼拉帕利（商品名則樂）。2018年，奧拉帕利在我國上市之初定價為24790元/盒，每位患者每月需用藥2盒，月花費近5w元；2019年初奧拉帕利被納入我國醫(yī)保后，價格調(diào)整為9464元/盒，降幅接近60%。而在此基礎(chǔ)上，奧拉帕利作為乙類醫(yī)保藥品，符合醫(yī)保適應(yīng)癥的患者還可再報銷60%左右；結(jié)合各地報銷比例的差異，最后患者每月自負的金額大約在3000-6000元。免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用目前尚不成熟，因此使用率不高；可在臨床醫(yī)師的評估和推薦下選用。（張珩孔為民）2020年12月23日4760
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 之所以說PARP抑制劑開創(chuàng)了卵巢癌治療的新紀元，是因為PARP抑制劑顯著延長了卵巢癌患者的生存時間，進而改變了卵巢癌原有的治療模式。在PARP抑制劑出現(xiàn)以前，卵巢癌的治療是十分被動的。過去復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療原則是“手術(shù)+化療”，通過手術(shù)盡可能的清除掉肉眼可見的病灶，再用化療藥物對手術(shù)遺漏的微小病灶進行更為徹底的清掃。卵巢癌一個很鮮明的特點便是極易復(fù)發(fā)，即使手術(shù)和化療已經(jīng)取得了令人滿意的效果，仍舊有一半以上的患者會在結(jié)束治療后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)。而在過去，卵巢癌手術(shù)和化療結(jié)束以后，我們能做的便只有觀察、等待——密切的觀察、等待卵巢癌復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后再進行治療。此外，隨著復(fù)發(fā)性卵巢癌患者不斷地“治療-復(fù)發(fā)-再治療-又復(fù)發(fā)”的過程，鉑類藥物的療效會逐漸變差，最終演變成鉑耐藥。因為鉑類藥物是當前治療卵巢癌效果最好的化療藥物，其他化療藥物對卵巢癌的療效遠遠不及鉑類，因此鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者往往治療困難，預(yù)后較差。在以PARP抑制劑維持用藥為代表的“維持治療”正式應(yīng)用于卵巢癌治療以后，卵巢癌的治療原則變成了“手術(shù)+化療+維持治療”。在通過手術(shù)+化療使卵巢癌達到緩解以后，通過持續(xù)口服藥物長期維持治療，可以有效的延長從化療結(jié)束到復(fù)發(fā)的時間，使患者無病生存的時間更長；另一方面，這一時間的延長也有助于患者對鉑類藥物敏感性的恢復(fù)，減少或推遲鉑耐藥的產(chǎn)生，從而保持在出現(xiàn)復(fù)發(fā)時含鉑一線化療方案的療效。（張珩孔為民）2020年12月23日1534
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 在介紹PARP抑制劑之前，我們先說一個修瓷器的故事。鎮(zhèn)子上一共有兩個修瓷器的師傅，一個叫張三，一個叫李四。二人都是瓷器活上的高手，這瓷器不管是裂了還是碎了，只要經(jīng)了其中一位的手，一準能完璧歸趙。因此平日里各家瓷碗瓷瓶有個什么磕磕碰碰，都拿到倆人那去修。但天有不測風(fēng)云，某日張三突然病倒，再也干不了瓷器活了；此后便修瓷器的工作便只能落在李四一人身上。累是累了點，但依靠精湛的手藝，翻倍的工作量李四倒也能勉力承擔(dān)。又一日，警察突然上門帶走了李四，原來是李四年輕時犯下的事被翻出了案底。張三病倒，李四入獄，這下鎮(zhèn)子上便再也沒有修瓷器的師傅了；各家的瓷器也在不斷的損壞中失去了使用價值。現(xiàn)在我們書歸正傳，其實這個故事說的便是PARP抑制劑的作用機制。故事中的瓷器便是腫瘤細胞的DNA，會不斷地產(chǎn)生破損，需要不停地修復(fù)。故事里的張三和李四便是修復(fù)DNA的兩個主要機制。張三指的是同源重組修復(fù)（縮寫為HRR），在一部分腫瘤患者中，這一修復(fù)途徑會發(fā)生突變而失去功能，即同源重組缺陷（HRD）；李四則代表DNA單鏈修復(fù)途徑（BER和NER）。這兩條途徑任意一條都可以比較精準的修復(fù)損壞的DNA。故事中的警察便是PARP抑制劑，主要功能是抑制DNA單鏈斷裂修復(fù)途徑。因此，當通過基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者有同源重組缺陷時（即“張三病倒”），就可以用PARP抑制劑再抑制掉剩下的一個DNA修復(fù)機制（即“李四入獄”），這樣腫瘤細胞DNA損害后無人修復(fù)（即“瓷器無人修”），日積月累最后導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。這便是PARP抑制劑的“合成致死”作用。當前世界范圍內(nèi)，獲批應(yīng)用于卵巢癌的PARP抑制劑共三款，分別是阿斯利康公司生產(chǎn)的奧拉帕利、再鼎醫(yī)藥公司出品的尼拉帕利和ClovisOncology公司生產(chǎn)的盧卡帕帕利；其中奧拉帕里（商品名普利卓）以及尼拉帕利（商品名則樂）已經(jīng)獲批在國內(nèi)上市。另有幾款新藥正在研發(fā)當中。（張珩孔為民）2020年12月23日9055
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 靶向治療前需要綜合考慮患者一般狀況，基因檢測結(jié)果以及經(jīng)濟負擔(dān)能力。靶向治療一般通過肝臟和腎臟進行代謝，因此用藥前需進行細致的檢查以確保肝腎功能和患者一般狀況的良好?；驒z測是選擇靶向藥物的前提；只有通過基因檢測，才能明確一個患者體內(nèi)存在哪些“靶點”，并判斷出一個患者是否適用于靶向治療，也能測試出該患者具體適合使用哪一種靶向藥物。在經(jīng)濟條件方面，盡管已經(jīng)進入醫(yī)保，當前靶向藥物仍舊較為昂貴，藥物的選擇和治療方案的制定都需要考慮不同患者的經(jīng)濟實力。（張珩孔為民）2020年12月23日1988
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 現(xiàn)階段，用于卵巢癌治療的靶向藥物主要有三種，分別是抗血管生成藥物、PARP抑制劑以及免疫檢查點抑制劑。在卵巢癌治療領(lǐng)域，目前在全球上市的PARP抑制劑共有3款：阿斯利康公司生產(chǎn)的奧拉帕利、再鼎醫(yī)藥公司出品的尼拉帕利和ClovisOncology公司生產(chǎn)的盧卡帕帕利；其中奧拉帕里（商品名普利卓）以及尼拉帕利（商品名則樂）已經(jīng)獲批在國內(nèi)上市?？寡苌伤幬锏拇硭幨秦惙ブ閱慰梗ㄉ唐访簿S汀）。免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用目前尚不成熟，因此使用率不高；其用藥需要基因檢測的指導(dǎo)。基因檢測顯示MSIH或dMMR陽性的患者可選擇帕姆單抗，NTRK基因融合陽性腫瘤可選擇恩曲替尼或拉羅替尼，低級別漿液性癌則可選擇曲米替尼。購買靶向藥物的主要途徑是有資質(zhì)的醫(yī)院等專業(yè)機構(gòu)。靶向藥物的選購和使用最好有專業(yè)的臨床醫(yī)師指導(dǎo)，且當前市場中不乏假藥、劣質(zhì)仿制藥；出于安全性和有效性的考慮，切勿輕易通過私人渠道購藥。（張珩孔為民）2020年12月23日1609
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孔為民主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 婦科 腫瘤細胞和腫瘤組織通常具有獨屬于它自己的、有別于人體其他正常組織細胞的特點。這些“特點”一般表現(xiàn)為細胞表面特殊的因子，或者是腫瘤生長所必須的工具酶類，也可以是腫瘤內(nèi)特殊的信號傳導(dǎo)通路。而這些特點，就是靶向藥物識別和攻擊的“靶”。因此，從客觀上來講，但凡是體內(nèi)病灶上有“靶”的患者，都可能是靶向治療的適用人群。那么，怎么判斷一個患者體內(nèi)有沒有“靶”呢？在卵巢癌病灶中，有的“靶”是普遍存在的，每一個患者體內(nèi)都存在；所以像抗血管生成藥物（代表藥物貝伐珠單抗）就適用于所有的卵巢癌患者。而有些“靶”則只在一部分人群中存在，對于這類患者的篩選，當前臨床上最常用的方式是基因檢測。最新版指南推薦，所有確診為卵巢癌的患者，不論是初次接受治療的、療效不佳的還是病情得到控制后又復(fù)發(fā)的，都推薦使用最近期獲得的腫瘤組織進行腫瘤分子的檢測，包括BRCA1/2、MSI或dMMR，有條件的可以考慮HRD檢測。這些不同的分子機制，便對應(yīng)了不同靶向藥物的“靶點”；通過分子檢測就能判斷出一個患者是否適用于靶向治療，也能測試出該患者具體適合使用哪一種靶向藥物。當前這些檢測并不是醫(yī)院里能做的常規(guī)檢查，需要將腫瘤組織標本外送到有授權(quán)許可的專業(yè)機構(gòu)進行檢測，費用相對較高。（張珩孔為民）2020年12月23日1261
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