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葉雙副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 啊，你好，非常好的問題，這是我主要的研究方向啊，卵巢透明細胞EC期化療六次結(jié)束，需要吃靶向藥嗎？絕對不需要啊，絕對絕對絕對不需要啊，首先1C期非常早期，六次化療真的已經(jīng)足夠了，其實化四次也夠了，那結(jié)束之后為為什么不要吃靶向藥？兩個原因，第一個早期不需要維持治療啊，我們維持治療一般針對的是晚期的患者，第二點，靶上治療，目前透明細胞癌中奧拉帕利是不適合的，因為透明細胞癌中普卡基因突變率小于10%，我自己做的一些測試，60例患者中沒有一例患者是博卡基因突變的，所以你吃這個藥沒有意義啊。再再總結(jié)一下，非常早期不要吃藥啊。另外一點，現(xiàn)在的靶向藥是針對博爾卡基因突變的透明細胞一種比較概率比較低，所以不要治療，定期隨訪即可啊。2022年10月05日
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沈芳榮主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科 我們最近接待了兩位，卵巢癌（可能當時治療就是晚期），3--4期的。初次治療，很敏感，藥物也正規(guī)足量使用的。在停止治療后，也在用靶向藥物的?；颊哒嫘呐浜系摹５S著時間推移，邪惡的腫瘤細胞，死灰復燃，開始默默的復制著，安靜的在淋巴結(jié)內(nèi)復制，增生??！體現(xiàn)在腫瘤指標緩慢升高和波動。（雖然，指標都在35以內(nèi)），請注意，指標正常，也有不一樣的結(jié)局的。指標在8-10和25-35，完全不一樣，需要真心重視下??！三年到五年后，淋巴結(jié)單個或局部的腫瘤復發(fā)（pet或MRI提示的），我們還是首選手術(shù)切除，最為直接，最為有效！能找到一個優(yōu)秀的有責任心的大夫，給你切除，絕對比化療有用！感謝大家，我們有信心，有責任給復發(fā)患者提供這樣的工作！服務大家！真心做到10年隨訪才算治愈吧！2022年09月20日1499
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葉雙副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 卵巢癌是一個“大籮筐”，包括各種組織學類型：卵巢高級別漿液性癌（最常見的類型），卵巢透明細胞癌（多見于亞洲女性），卵巢內(nèi)膜樣腺癌，卵巢低級別漿液性癌，等等。不同組織學類型，有著不同的特點和生物學行為，其分子標志物和基因改變也完全不同。以往，卵巢癌的治療，我們采用“異病同治”；換言之，不同組織學類型的卵巢癌，其實可以認為是不同的疾病，但治療只有一種，化療。近年來，隨著科研技術(shù)的不斷提升，我們對各種類型的卵巢癌有了更深入的認識，包括基因等分子層面的改變；另一方面，相應的藥物研發(fā)也越來越多。因此，目前，我們不再“異病同治”，而是根據(jù)不同的腫瘤類型，采用不同的治療。今天，要跟大家分享的是，卵巢低級別漿液性癌，它和最常見的高級別漿液性癌（簡稱“高漿”），雖然只有一字之差，但他們的特點和治療完全不同。卵巢高級別漿液性癌，還是以化療為主，近年來PARP抑制劑（奧拉帕利，尼拉帕利等），大大改善了卵巢高級別漿液性癌患者的生存預后。但是，卵巢低級別漿液性癌的治療，在很長一段時間內(nèi)，沒有進展，直到近幾年的藥物探索（我們之后會跟大家分享）。?第一部分卵巢低級別漿液性癌的特點首先，卵巢低級別漿液性癌，到底是什么樣的腫瘤？它有什么特點？卵巢低級別漿液性癌，占所有漿液性癌的10%（可見，它和高級別漿液性癌相比，少見很多，因此對它的研究也較少）卵巢低級別漿液性癌，通常起源或繼發(fā)于卵巢漿液性交界性腫瘤和卵巢高級別漿液性癌相比，它有如下特點：1）低漿，診斷時年齡相對較小2）化療耐藥性高3）ER（雌激素受體）陽性率85-90%，PR（孕激素受體）陽性率50%（備注：所以低漿往往內(nèi)分泌治療有效—內(nèi)分泌藥物是一些口服藥物）4）MAPK信號通路（KRAS,BRAF,NRAS）突變率50%（備注：最新的一些靶向藥和該信號通路有關(guān)）4.?????大多數(shù)患者診斷時腫瘤晚期（III+IV期），復發(fā)率>70%第二部分復發(fā)卵巢低級別漿液性癌的治療進展此處，要跟大家主要分享的一個重磅研究，是今年發(fā)表在國際權(quán)威期刊TheLancet（柳葉刀）上的一個研究，GOG281研究，研究MEK抑制劑曲美替尼治療復發(fā)卵巢低漿。1）原理：卵巢低漿患者MAPK通路突變，而P53不突變，對化療不敏感2）入組：復發(fā)性卵巢低漿患者，且接受至少一線鉑類藥物，既往化療線數(shù)不限制3）排除：交界性漿液性腫瘤，同時合并低漿和高漿4）分組：入組總?cè)藬?shù)=260例，1:1分組，允許交叉（對照組的患者腫瘤進展后，接受試驗藥物曲美替尼）1）實驗組：曲美替尼2mgQD2）對照組（標準治療組）：紫杉醇80mg/m2,1,8,15/Q4W????????????????????脂質(zhì)體阿霉素40-50mg/m2,Q4W??????????????托泊替康4mg/m2，1,8,15/Q4W????????????????????來曲唑2.5mgQD????????????????????他莫昔芬20mgBIDQD3）主要研究終點：研究者評估無疾病進展生存期（PFS），每8周評估一次4）研究結(jié)果：主要研究終點：中位PFS，13.0（曲美替尼）vs.7.2個月（對照組）總生存：中位總生存，37.6vs.29.2個月（68%對照組交叉至曲美替尼）5）曲美替尼副反應：主要：皮疹（13%），貧血（13%），高血壓（12%），腹瀉（10%），惡心（9%），乏力（8%）少見：肺炎（2%），QTc間期延長（2%），LV收縮功能障礙（EF降低）（2%），視網(wǎng)膜血管損傷（2%）視網(wǎng)膜剝脫（1%）6）患者宣教：?治療前完善心電圖、心超、血常規(guī)定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能；復查心電圖和心超定期監(jiān)測血壓如視物不清，建議就診眼科??2022年09月09日1569
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復發(fā)是指腫瘤復發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預測鉑耐藥復發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次?？?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。患者1∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導免疫反應。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復發(fā)患者，20例鉑敏感復發(fā)患者。在鉑敏感復發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應答者PD-L1染色小于1分，2例應答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應，眼部不良反應可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的生存。卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復發(fā)是指腫瘤復發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預測鉑耐藥復發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次。總?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應用的問題之一。可否通過聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導免疫反應。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復發(fā)患者，20例鉑敏感復發(fā)患者。在鉑敏感復發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應答者PD-L1染色小于1分，2例應答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應，眼部不良反應可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的生存。卵巢上皮性癌約占卵巢惡性腫瘤80％～90％。據(jù)統(tǒng)計全球每年新發(fā)卵巢癌病例近30萬例，新發(fā)死亡病例超過18萬例。由于臨床難以早期發(fā)現(xiàn)，就診時超過70%的卵巢上皮性癌患者為晚期，病死率居三大婦科常見惡性腫瘤之首。目前，含鉑聯(lián)合化療及手術(shù)仍是卵巢癌綜合治療的重要部分，但是多數(shù)復發(fā)患者最終將對鉑類藥物耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療選擇。近年來，抗血管生成藥物、聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑及免疫檢查點抑制劑等應用于卵巢上皮性癌的研究取得顯著進展，可望提高卵巢癌的生存率。鉑耐藥復發(fā)是指腫瘤復發(fā)時間與既往含鉑方案末次化療之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線或復發(fā)含鉑化療中進展。鉑耐藥復發(fā)卵巢癌目前無理想治療方案，治療有效率低。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南推薦的非鉑藥物化療，包括紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體、吉西他濱、拓撲替康、口服依托泊苷等，但上述藥物有效率僅10%～20%，是棘手的臨床問題。本文總結(jié)分析了近年來在鉑耐藥復發(fā)卵巢中有關(guān)化療、抗血管治療、PARP抑制劑、免疫檢查點抑制劑治療等重要臨床研究進展。?1?化療聯(lián)合抗血管治療?貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體，具有抑制腫瘤組織血管生成的作用。AURELIA研究初步驗證了化療聯(lián)合抗血管生成治療這一策略在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的價值。在這項Ⅲ期隨機分組研究中，對比了非鉑化療（紫杉醇周療、多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康）聯(lián)合貝伐珠單抗與單藥化療的療效差異。結(jié)果表明，貝伐珠單抗的加入使鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的無進展生存（PFS）延長了3.3個月（化療+貝伐珠單抗組6.7個月vs.化療組3.4個月，P＜0.01），但未能延長總生存期（OS）。安全性分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。除了貝伐珠單抗，還有一些小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中進行了探索。阿帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地與VEGFR2結(jié)合發(fā)揮作用。AEROC研究是一項由我國學者開展的單臂Ⅱ期研究，探討阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷用于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的療效。在35例患者中初步驗證阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的客觀緩解率（ORR）達54%。除聯(lián)合依托泊苷，Wu等開展了多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的隨機對照研究，其結(jié)果在2021年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上作為最新突破摘要（latebreakingabstract）進行了公布。該研究納入鉑耐藥復發(fā)的非黏液性卵巢上皮性癌患者152例，1∶1隨機分為阿帕替尼（250mg口服，每日1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2靜脈滴注，每28d1次）組（A-PLD）或多柔比星脂質(zhì)體單藥組（PLD）。研究的主要終點為PFS。意向治療人群（ITT）中位無進展生存時間（PFS）分別為A-PLD組5.8個月，PLD組3.3個月（HR=0.44，P=0.0005）。ORR分別為A-PLD組43.1%，PLD組10.9%（P=0.0000）。在不良反應方面，高血壓、手足綜合征及蛋白尿在A-PLD組相對PLD組多見一些，但安全性可控。索拉非尼是非選擇性的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子（PDGF）受體發(fā)揮抗血管生成作用。在腎癌、肝癌等腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。TRIAS研究探索了索拉非尼聯(lián)合拓撲替康在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。該研究是一項隨機分組Ⅱ期研究，納入了既往接受過不超過3線化療的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，1∶1隨機分為拓撲替康+索拉非尼或拓撲替康單藥組，共納入174例患者?；颊呓邮芊桨敢?guī)定6個周期化療聯(lián)合索拉非尼口服后，繼續(xù)索拉非尼/安慰劑口服維持治療1年。主要研究終點是研究者評估的PFS。研究結(jié)果顯示，相比于拓撲替康單藥，索拉非尼聯(lián)合拓撲替康可延長PFS2.3個月（4.4個月vs.6.7個月，P=0.0018），而且總生存期（OS）延長也達到顯著性差異（10.1個月vs.17.1個月，P=0.017）。索拉非尼組3～4級手足皮膚反應和白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組，和貝伐珠單抗不同，索拉非尼并不增加患者高血壓及蛋白尿的發(fā)生率。?2?PARP抑制劑PARP抑制劑在卵巢癌的治療，特別是在BRCA突變、HRD人群中顯示出突破性的療效。在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中，PARP抑制劑也為部分患者提供了新的治療選擇。QUADRA研究是一項單臂Ⅱ期研究，探索了尼拉帕利300mg單藥在既往接受3線及以上化療的復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性。研究中312/463（67%）例患者為鉑耐藥或鉑難治。在鉑耐藥/鉑難治患者中，尼拉帕利單藥治療的有效率分別為27%（BRCA突變?nèi)巳海?0%（HRD陽性人群）和3%（HRD陰性或狀態(tài)未知人群）。提示，BRCA突變和HRD狀態(tài)可預測鉑耐藥復發(fā)患者接受尼拉帕利治療的療效。該研究中3級及以上的治療相關(guān)不良反應（TRAE）主要為貧血（24%）和血小板減少（21%）。CLIO研究旨在對比奧拉帕利單藥和化療在復發(fā)卵巢癌患者中的療效。研究中鉑耐藥復發(fā)卵巢癌隊列共納入100例患者，2∶1隨機分組進入奧拉帕利單藥300mg每日2次治療組或單藥化療組（多柔比星脂質(zhì)體、拓撲替康、紫杉醇或吉西他濱）。CLIO設計之初的主要研究終點雖未能實現(xiàn)（利用ctDNA進行HRD檢測以預測奧拉帕利療效），但從療效結(jié)果可以看出，對比化療組ORR6.1%（2/33），奧拉帕利組ORR為17.9%（12/67），有升高趨勢但未達顯著差異（P=0.134）。在既往接受超過四線治療的鉑耐藥復發(fā)患者中，奧拉帕利組和化療組ORR分別為22.9%（8/35）和0（0/14）。雖然奧拉帕利組對比化療組ORR表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是兩組的PFS無顯著差異（奧拉帕利組2.9個月vs.化療組3.8個月，P=0.6）。在奧拉帕利組中，BRCA突變型和BRCA野生型患者的ORR分別為35.7%（5/14）和13.2%（7/53）。帕米帕利是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在一項帕米帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中，19例鉑耐藥復發(fā)隊列中帕米帕利的ORR為31.6%（6/19），中位緩解時間為11.1個月。氟唑帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑。在氟唑帕利治療BRCA1/2突變、既往接受至少2線化療復發(fā)卵巢癌的單臂、Ⅱ期研究中納入了4例鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，其中有2例獲得緩解。3?免疫檢查點抑制劑（ICIs）免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、皮膚鱗癌、非小細胞肺癌等腫瘤展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。在卵巢癌，尤其是鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的中ICIs的價值尚有爭議。但研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)從ICIs治療產(chǎn)生應答的患者可獲得較長的疾病緩解期，因此，篩選免疫治療的潛在獲益者也至關(guān)重要。Keynote-100研究是一項關(guān)于帕博利珠單抗在復發(fā)卵巢癌的療效以及安全性的Ⅱ期研究。研究分為兩個隊列，隊列A納入既往接受1～3線治療、無治療間期（TFI）3～12個月患者；隊列B納入既往接受4～6線治療、無治療TFI超過3個月患者。兩隊列患者均接受帕博利珠單抗固定劑量200mg每3周給藥1次。總?cè)巳旱腛RR為8%，隊列A的ORR為7.4%，隊列B的ORR為9.9%。提示既往化療線數(shù)可能并不影響帕博利珠單抗療效。該研究中PD-L1表達判讀采納CPS評分，結(jié)果顯示，在隊列A和隊列B中，CPS＜1患者ORR為4.1%；CPS≥1患者ORR為5.7%；當CPS≥10，ORR為10.0%。提示隨著CPS評分的增加，ORR有升高趨勢。在多線治療后復發(fā)卵巢癌患者中，免疫檢查點抑制劑總體有效率低。相對后線化療而言，免疫檢查點抑制劑治療是否存在優(yōu)勢，NINJA研究部分回答了這個問題。NINJA研究是一項Ⅲ期隨機分組研究，對比納武單抗和化療（吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體）在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的療效和安全性?；颊?∶1隨機分組，接受納武單抗240mg每2周給藥，或吉西他濱或多柔比星脂質(zhì)體化療。研究主要終點為OS。納武單抗組和化療組中位OS分別為10.1個月和12.1個月（P=0.808），中位PFS分別為2.0個月和3.8個月（P=0.002），化療組優(yōu)于納武單抗組。ORR分別為7.6%和13.2%，化療組有效率更高。但緩解持續(xù)時間（DOR）納武單抗組和化療組分別為18.7個月和7.4個月，納武單抗組顯示出更長的緩解期。但是該研究對PD-1的表達進行分析，未能發(fā)現(xiàn)其與療效的相關(guān)性。卵巢癌被認為是“免疫冷性”腫瘤，免疫檢查點抑制劑單藥有效率不高一直是限制其應用的問題之一?？煞裢ㄟ^聯(lián)合治療改善卵巢癌“免疫冷性”這一特點，提高ICIs療效呢？細胞毒性藥物通過殺滅腫瘤細胞，使腫瘤抗原釋放，介導免疫反應。Lee等探索了帕博利珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌中的療效。這項Ⅱ期研究納入了26例患者，其中23例可評價療效，主要終點為24周臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD）。結(jié)果顯示，CBR達52.2%，ORR為26.1%，另有6例患者疾病穩(wěn)定至少達24周，相比既往研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療似乎可提高ORR。生物標志物分析未能證實PD-L1和療效相關(guān)。JAVALIN-200研究是一項隨機、對照Ⅲ期研究，在鉑耐藥/鉑難治卵巢癌患者中比較了阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）、阿瓦魯單抗（10mg/kg，每2周1次）單藥、多柔比星脂質(zhì)體（40mg/m2，每4周1次）單藥的療效。研究共納入了149個中心的566例患者，按1∶1∶1隨機分組。最終結(jié)果顯示不論是聯(lián)合治療組還是阿瓦魯單抗單藥治療組，相對多柔比星脂質(zhì)體單藥，均未能改善患者PFS。作者選取PD-L1+且CD8淋巴細胞+人群進行亞組分析，結(jié)果提示，阿瓦魯單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體相比多柔比星脂質(zhì)體單藥可顯著延長患者PFS（95%CI0.34～0.83，HR=0.53）及OS（95%CI0.32～0.89，HR=0.53）。JAVALIN-200研究的結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合化療在特定人群中（PD-L1+且CD8淋巴細胞+）顯示出更好的療效，值得深入探討。除了聯(lián)合化療，抗血管藥物聯(lián)合免疫治療理論上存在協(xié)同作用。2019年發(fā)表在JAMAOncology上的一項Ⅱ期單臂研究在復發(fā)性卵巢癌患者中聯(lián)合使用納武單抗和貝伐珠單抗。該研究納入18例鉑耐藥復發(fā)患者，20例鉑敏感復發(fā)患者。在鉑敏感復發(fā)隊列，ORR可達到40%，而在鉑耐藥復發(fā)隊列，ORR僅為16.7%。標志物研究提示10例應答者PD-L1染色小于1分，2例應答者PD-L1染色超過1分，PD-L1表達水平似乎仍無法預測免疫聯(lián)合抗血管治療療效。除此之外，免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑也存在協(xié)同作用的理論基礎。研究顯示，PARP抑制劑引起雙鏈DNA斷裂，進而導致突變累積等途徑，可引起樹突狀細胞和效應T細胞最終在腫瘤組織富集。TOPACIO/KEYNOTE-163是一項單臂研究，探討尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在三陰乳腺癌和復發(fā)性卵巢癌中的價值。研究中卵巢癌隊列患者，BRCA突變?nèi)巳旱腛RR為18%，BRCA野生人群ORR為19%，HRD陽性人群為14%，HRD陰性人群為19%。提示無論患者BRCA是否突變以及是否存在HRD，獲益程度一致。在獲得應答的患者中，中位緩解時間尚未達到（4.2～14.5個月）。2020年在JClinOncol發(fā)表了關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗雙免治療復發(fā)卵巢癌的Ⅱ期隨機對照研究。該研究納入了100例復發(fā)卵巢癌患者，其中超過60%的患者為鉑耐藥復發(fā)。研究中對照組為納武單抗組，試驗組為納武單抗聯(lián)合伊匹聯(lián)合誘導給藥4周期，后續(xù)納武單抗單藥維持治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合誘導治療組對比納武單抗單藥治療，客觀緩解率分別為31.4%和12.2%（P=0.034），聯(lián)合治療組顯著高于單藥組。中位PFS聯(lián)合組顯著延長（3.9個月vs.2.2個月，P=0.004）。尤其是12例透明細胞癌患者中雙藥效果更優(yōu)于單藥。研究對生物標志的探索發(fā)現(xiàn)無論是聯(lián)合組還是單藥組，PD-L1表達均無法預測療效。4?抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）2021年美國臨床腫瘤學年會（ASCO）報道了一項葉酸受體α抗體偶聯(lián)藥物即索星-米妥昔單抗（MIRV）聯(lián)合貝伐珠單抗治療葉酸受體α高表達復發(fā)卵巢癌患者研究的最終結(jié)果（2021ASCO，5504）。在葉酸受體α高表達的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中，ORR達59%（10/17），mPFS9.7個月，mDOR9.4個月。胃腸道（62%）和眼部不良反應（60%）最為常見，但多為1～2級不良反應，眼部不良反應可使用滴眼液控制，3級及以上不良反應主要為高血壓（17%）和中性粒細胞減少（13%）。另外，其他多種抗體藥物偶聯(lián)物治療卵巢癌的研究正在進行中。5?手術(shù)對于鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，手術(shù)一般僅作為緩解癥狀的治療手段之一，如發(fā)生腸梗阻、腸瘺后的造瘺手術(shù)，對于絕大部分鉑耐藥復發(fā)患者而言，可能無法從再次手術(shù)中獲得生存獲益。因此，對于這部分患者手術(shù)應慎重。有些小樣本回顧性研究探討了再次減瘤術(shù)在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者中的價值。Tuninetti等回顧性分析了兩個中心50例鉑耐藥復發(fā)后接受再次減瘤術(shù)患者的滿意減瘤率，其中27例（54%）患者獲R0切除。鉑耐藥復發(fā)后獲R0切除患者的OS顯著延長（獲R0切除患者32.9個月，未獲R0切除患者4.8個月，HR=4.21，P＜0.001）。術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率達38%，其中氣胸（10%）、急性呼吸衰竭（4%）、淋巴囊腫（4%）、急性腎功能衰竭（4%）和感染（4%）最為常見，30天死亡率為8%。因此，選擇可以達到R0切除的合適患者進行手術(shù)，才有可能從手術(shù)中獲益。綜上所述，鉑耐藥復發(fā)卵巢癌仍是臨床治療難點。雖然近年來臨床研究取得了新的進展，靶向、免疫治療及其綜合治療在某些特定人群中顯示出了優(yōu)于傳統(tǒng)化療的優(yōu)勢，為患者帶來了新的希望，但是仍存在獲益人群有限，且缺少精準預測療效的生物標志物等臨床問題，同時新型藥物治療的不良反應也是需要關(guān)注的臨床問題。未來我們需要在基礎和臨床研究中進一步探索新的靶向治療藥物，或者不同作用機制藥物的組合以期擴大獲益人群，同時探索和療效相關(guān)的生物標志物甄別潛在獲益患者，最終改善鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者的生存。李一帆，李寧，吳令英.鉑耐藥復發(fā)卵巢上皮性癌的治療［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2022,38(5)：503-506.2022年08月28日695
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劉開江主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 婦科腫瘤科 卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。由于卵巢癌缺乏特異性癥狀和缺少用于早期發(fā)現(xiàn)的有效標志物，發(fā)現(xiàn)時多處于晚期，易轉(zhuǎn)移擴散，因此卵巢癌死亡率占婦科腫瘤的首位，嚴重威脅女性的健康和生命。過去幾十年，卵巢癌都是以手術(shù)為主，化療為輔的綜合治療，但5年生存率始終徘徊在30-40%。2018年，PARP抑制劑在國內(nèi)上市，重新燃起了我們對卵巢癌治療的希望。但卵巢癌手術(shù)治療中有哪些技巧和經(jīng)驗？對于復發(fā)卵巢癌患者，如何延長其無化療間期？PARP抑制劑在卵巢癌治療中有哪些困難與挑戰(zhàn)？仍舊是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。在前不久召開的第六屆華西婦科微創(chuàng)高峰論壇暨第四屆華西單孔及V-NOTES繼教培訓班上，中國婦產(chǎn)科網(wǎng)記者采訪了上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦瘤科主任劉開江教授，并針對這些問題與劉教授進行了深入交流。采訪視頻“淺談卵巢癌手術(shù)治療的技巧和經(jīng)驗”雖然2018年后卵巢癌的維持治療出現(xiàn)了突破性的進展，但是卵巢癌治療最核心、最基石的部分仍然是腫瘤細胞減滅術(shù)，包括初次腫瘤細胞減滅術(shù)和中間型細胞減滅術(shù)。手術(shù)中要求對腫瘤做到最大程度的減滅，將腫瘤負荷減到最小程度，術(shù)后聯(lián)合化療及靶向治療，患者才會得到更好的治療效果。雖然微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復快等諸多優(yōu)點，且已廣泛應用于婦科良惡性腫瘤的治療中，但是對于卵巢癌特別是II期以上的晚期卵巢癌患者，還是應當采用開腹的手術(shù)方式行根治性切除，盡量切除盆腹腔的可見病灶，做到滿意腫瘤減滅，R0程度的腫瘤減滅是卵巢癌5年生存率最強的獨立的愈后因素。卵巢癌開腹手術(shù)理念過去有，現(xiàn)在更應該堅持。對于卵巢癌，特別是晚期卵巢癌應當堅持開腹手術(shù)，每一個婦瘤醫(yī)師應該提高開腹手術(shù)技巧，而不應該追求腔鏡微創(chuàng)的技巧。想要完成卵巢癌特別是晚期卵巢癌手術(shù)，醫(yī)師應該在手術(shù)技巧和手術(shù)理念方面注重兩個方面的培養(yǎng)，一是提高盆腔廓清術(shù)的手術(shù)技巧，二是提高上腹部手術(shù)的技巧。由于盆腔廓清術(shù)要切除腸管或者膀胱，上腹部的手術(shù)涉及到膈面、脾臟、大網(wǎng)膜的根治切除，或者肝區(qū)、脾區(qū)病灶的切除，大多數(shù)婦科醫(yī)生對這兩類手術(shù)不太熟悉。因此要求我們要不斷學習，努力提高自身開腹技術(shù)，才能順利和盡可能的做的晚期卵巢癌的滿意腫瘤細胞減滅術(shù)?！皩τ趶桶l(fā)性卵巢癌患者，如何延長其再次復發(fā)時間？”劉教授提出，在過去晚期卵巢癌治療效果欠佳，即使完成了滿意的減瘤手術(shù)及規(guī)范的化療，在治療后一年半到兩年左右，約70%的卵巢癌患者出現(xiàn)復發(fā)。即使經(jīng)歷再次減瘤手術(shù)及化療，其復發(fā)間期也會越來越短，最終走向生命的終結(jié)。如何減少復發(fā)或者延長復發(fā)時間？這是卵巢癌治療中非常重要的一個問題。PARP抑制劑治療可以有效延長卵巢癌患者的無病進展期（PFS）和生存期（OS）。可以將卵巢癌復發(fā)時間由過去的一年半、兩年延長至三年、五年甚至更長時間，同時可以延長無鉑間期，有助于在患者復發(fā)后再次應用以鉑類為基礎的化療方案。因此，從延長卵巢癌患者無進展生存期的角度來講，靶向治療對于卵巢癌患者是非常好的選擇。各大指南里面也給出了不同的用藥方案，較為公認的是對于BRAC基因突變的患者建議用奧拉帕利、尼拉帕利，對于BRACwt,HRD患者可以應用尼拉帕利或者奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗，而對于HRD陰性的患者可以應用尼拉帕利，盡管療效有限。我們相信，隨著研究的進展，會有更多的靶向藥物或者免疫治療藥物出現(xiàn)，幫助延緩卵巢癌的復發(fā)時間，使卵巢癌由絕癥變成一種慢性病，從而達到長期管理、帶瘤生存的共存境界，甚至將來也有治愈的可能性?！癙ARP抑制劑在卵巢癌治療中的困難與挑戰(zhàn)”劉教授談到，卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤里愈后最差的腫瘤，雖然過去幾十年中，卵巢癌的手術(shù)方式及化療方案已經(jīng)得到極大改進，但是卵巢癌的5年生存率仍不盡如人意。近年來，靶向治療的出現(xiàn)及應用，為改善卵巢癌治療效果帶來了突破性進展。其中，PARP抑制劑是靶向治療藥物的代表，其在卵巢癌中的成功應用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到極大的提高，為卵巢癌患者長期生存帶來了福音，這是我們期待已久的共同目標。劉教授提出，雖然靶向治療尤其是PARP抑制劑在卵巢癌中的應用，為改善卵巢癌患者的無進展生存期帶來了革命性的變化，且PARP抑制劑代表了卵巢癌靶向治療的方向。但目前的研究表明PARP抑制劑主要對于存在BRAC基因突變或者攜帶HRD的卵巢癌患者治療效果更好，這些病人只占上皮性卵巢癌不到50%，還有一半以上卵巢癌患者不能從現(xiàn)有的靶向治療中獲益，因此我們在實際應用中也存在一些挑戰(zhàn)和困難。首先，我們對同源重組缺陷的檢測還有一些技術(shù)上沒有解決的問題，對HRD的檢測方法國內(nèi)外不盡相同。所以最大的挑戰(zhàn)就是如何提高卵巢癌相關(guān)基因的檢測手段和準確性。其次，并非所有的卵巢癌患者都存在同源重組缺陷或者BRAC基因突變，對于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高療效，也是我們面臨的一個挑戰(zhàn)。面對這些困難與挑戰(zhàn)，劉教授表示，隨著PARP抑制劑在國內(nèi)的普及應用及檢測技術(shù)的發(fā)展，在不久的將來，國內(nèi)將會擁有一套較為成熟的同源重組缺陷檢測方法，更精準，更具有同質(zhì)性。其次，雖然PARP抑制劑療法對于存在BRAC基因突變的患者治療效果優(yōu)于BRAC基因野生型的患者，但應當認識到BRAC野生型患者可能會存在其他的突變，希望隨著科學研究的進展，我們可以及時發(fā)現(xiàn)其他治療靶點，進一步提高卵巢癌患者的生存率，改善生存質(zhì)量。2022年07月27日1089
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付玉蘭主任醫(yī)師 陜西省腫瘤醫(yī)院 婦瘤科 卵巢癌維持治療：全程管理、好藥早用陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤病院陜西省保健學會婦科腫瘤防治專委會付玉蘭???卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示：2020年我國卵巢癌新發(fā)病例約6萬人，死亡約4萬人,由于發(fā)病隱匿，缺乏有效的早期篩查手段，70%的卵巢癌發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期，卵巢癌一線治療即使達到緩解的患者仍有70%在三年內(nèi)復發(fā)，中國卵巢癌患者5年生存率約40%。???腫瘤細胞減滅術(shù)以及術(shù)后輔以鉑類為基礎的聯(lián)合化療是其標準的傳統(tǒng)治療方法，但仍有約70%的患者在一線治療后3年內(nèi)復發(fā)，大部分卵巢癌患者需要接受二線乃至多線治療。隨著復發(fā)次數(shù)增加，患者的無進展生存期（PFS）會逐漸縮短，累積的毒性也隨著化療線數(shù)而增加，鉑敏感患者最終將轉(zhuǎn)變成鉑耐藥。雖然經(jīng)過了各種新藥物，新方法的嘗試、卵巢癌的5年生存期近十年無明顯進展。如何有效地遏制初治卵巢癌的轉(zhuǎn)移復發(fā)，盡可能延長卵巢癌患者的“無鉑間期”，是卵巢癌治療最關(guān)鍵的問題之一。???BRCA突變基因檢測及PARP抑制劑的出現(xiàn)無疑是卵巢癌治療史上的一次重大進展，卵巢癌的治療格局發(fā)生了突破性改變，開始逐步進入“手術(shù)+含鉑化療+靶向藥物維持治療”的新模式。BRCA基因突變分胚系和體系，胚系BRCA基因突變,是指患者從父母那里遺傳了BRCA基因突變，其患癌概率會顯著增加，最大的風險，是女性的乳腺癌和卵巢癌。體系突變是從腫瘤組織里查出的，兩者合計在卵巢癌患者中突變比例為25%左右，僅靠BRCA檢測限制了PARP抑制劑的適應范圍和獲益人群，伴隨著對PARP抑制劑“合成致死”原理及相關(guān)生物標志物的不斷深入研究，同源重組缺陷(HRD)的檢測擴大了PARP抑制劑適應患者，其在卵巢癌患者中的陽性率接近50%。卵巢癌一線維持治療：PARP抑制劑打開卵巢癌患者治愈之窗SOLO-1研究是第一項評價PARP抑制劑奧拉帕利用于晚期卵巢癌一線維持治療的大型III期臨床研究，開啟了新診斷卵巢癌PARP抑制劑一線維持治療新紀元。SOLO1研究顯示，奧拉帕利使BRCA突變卵巢癌患者中位PFS（無疾病進展期）延長了42.2個月，相比于安慰劑組的13.8個月，維持治療組中位PFS長達56個月，疾病進展或死亡風險降低67%。奧拉帕利組48%的患者5年無疾病進展，而安慰劑組僅為21%，表明奧拉帕利一線維持治療可使近一半的BRCA突變患者長期獲益，實現(xiàn)卵巢癌治療史上走向“臨床治愈”的目標。PRIMA研究是尼拉帕利用于晚期高復發(fā)風險卵巢癌患者一線維持治療的大型III期臨床研究，這項研究納入所有生物標志物患者，是第一個證實PARP抑制劑在HRD陽性及HRD陰性人群均明確獲益。PRIME研究是2022年尼拉帕利公布的在中國人群一線維持治療的研究，探索尼拉帕利個體化起始劑量作為中國新診斷晚期卵巢癌一線含鉑化療響應患者維持治療的療效和安全性，無論生物標記物和術(shù)后殘余病灶狀態(tài)如何。其在HRD陰性人群中，相比于安慰劑，尼拉帕利延長HRD陰性患者中位PFS8.5個月，拓展適應癥到全人群。對新診斷的卵巢癌患者，用貝伐珠單抗、PARP抑制劑單藥、PARP抑制劑+貝伐珠單抗，作為鉑類化療有效后的維持治療方案，都經(jīng)過大型III期臨床研究的驗證，顯示出顯著獲益。貝伐珠單抗抑制腫瘤新生血管生成并引起腫瘤細胞缺氧，缺氧狀態(tài)會下調(diào)同源重組修復蛋白表達，導致腫瘤細胞呈現(xiàn)HRD狀態(tài)，增加腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感性，二者協(xié)同作用，為預后較差的HRD陰性患者提供了新的維持治療選擇。CSGO“中國卵巢癌臨床應用”PARP抑制劑用于一線維持治指南推薦：卵巢癌二線維持治療???鉑敏感復發(fā)（PSR）患者的系統(tǒng)性治療原則是R0手術(shù)（無肉眼殘留腫瘤組織）加化療或以鉑類為基礎的聯(lián)合化療使病情得到完全緩解、部分緩解后，再予以PARP抑制劑或貝伐珠單抗維持治療，以推遲再次復發(fā)時間或降低復發(fā)風險。PARP抑制劑在PSR維持治療有著夯實的證據(jù)，NCCN指南推薦鉑敏感復發(fā)PSR卵巢癌二線化療后需用PARPi維持，而不需要關(guān)注BRCA狀態(tài)。目前中國擁有PSR維持治療適應癥的PARPi有奧拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。去化療時代：多線治療后PARPi療效依然顯著對既往接受＞2線化療的復發(fā)性卵巢癌患者的治療為后線治療。后線治療患者的一般狀況較差，對藥物反應不敏感，可供臨床選擇的有效藥物比較缺乏，而PARP抑制劑毒性較小，口服用藥方便，相對于化療藥物，其用于后線治療具有獨特的優(yōu)勢。目前各大指南均推薦PARPi作為復發(fā)性卵巢癌患者的維持治療或治療用藥。目前臨床上對攜帶gBRCA突變的鉑敏感復發(fā)卵巢癌推薦的應用的有：奧拉帕利、帕米帕利、氟唑帕利。其中帕米帕利是唯一推薦用于伴gBRCA突變的鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的治療用藥?！俺迷纭保涸皆缡褂肞ARP抑制劑，獲益越大研究發(fā)現(xiàn)：PARP抑制劑在2線患者中位PFS可達18個月，3線只有8.8個月，由此可見，越早使用PARPI,獲益越大.“全程”：PARP抑制劑長期使用，離不開良好的安全性所有PARP抑制劑都會引起疲勞、惡心、嘔吐和全身不適及血液學毒性，但這些不良反應一般程度較輕，隨著用藥時間的延長，大部分患者可以耐受，也可以服用一些藥物來對癥治療。由于藥理學性質(zhì)的差異，不同PARP抑制劑也會引起一些不同的不良反應。由于有些PARP抑制劑的代謝途徑和一些慢性病口服的藥物代謝途徑相同，會相互影響療效；建議服用PARP抑制劑維持藥物要與慢性病的藥物和一些酸性水果錯開，最好飯后2小時左右或睡前口服。最好遵醫(yī)囑堅持服用，不用隨意減量或停藥。健康的生活方式、樂觀的心態(tài)、均衡的營養(yǎng)是保駕護航的根本。“倡導”：好藥早用、全程管理無論是新診斷卵巢癌還是復發(fā)的卵巢癌患者，最主要的治療目標就是延緩疾病復發(fā)，PARP抑制劑的應用讓卵巢癌患者迎來曙光，因此需要樹立的理念，推廣基因檢測、一線維持治療、全程管理的理念，以期最大程度地延長無疾病進展期、將卵巢癌當做一種慢性病來治療和管理。付玉蘭2022.7.202022年07月21日288
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 問曰：婦人年五十所，病下利數(shù)十日不止，暮即發(fā)熱，手掌煩熱，唇口干燥，少腹里急，腹?jié)M，何也？師曰：此病屬帶下。何以故？曾經(jīng)半產(chǎn)，瘀血在少腹不去，何以知之？其證唇口干燥，故知之。當以溫經(jīng)湯主之。（《金匱要略·婦人雜病》）溫經(jīng)湯吳茱萸三兩，當歸、川芎、芍藥各二兩，人參、桂枝、阿膠、牡丹去心、生姜、甘草各二兩，半夏半升，麥門冬一升，去心。上十二味，以水一斗，煮去三升，分溫三服。亦主婦人少腹寒，久不受胎，兼取崩中去血?；蛟滤畞磉^多，及至期不來。溫經(jīng)湯治療卵巢癌有效。溫經(jīng)湯治療哪種類型卵巢癌有效？第一，50歲上下的人，由于霉菌引起的卵巢癌有效；第二，患者便溏；第三，暮即發(fā)熱或手掌煩熱，摸著她的手心是燙的。要問她幾個問題：第一，你多大了，就是45～55歲之間；第二，大便是干還是?。坏谌?，摸一下手心燙不燙，或者問她晚上是否發(fā)熱，兩個必具一個癥狀；第四，肚子脹不脹；第五，唇干不干，有無開裂剝皮，或者口干不干；第六，流過產(chǎn)沒有。這些基本特征問清楚，這些特征都具備就可以使用溫經(jīng)湯。2022年07月21日444
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葉雙副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 卵巢癌減風險手術(shù)知多少?--寫給有BRCA基因突變的朋友1.什么是BRCA基因？這是一種基因，如果有該基因突變，得乳腺癌和卵巢癌的風險會大大增加。今天，門診接診一位朋友，進來第一句跟我說，“我跟朱莉一樣了“”（好萊塢女性，有該基因突變，做預防性雙乳及雙側(cè)卵巢輸卵管切除）。安吉麗娜朱莉的媽媽先得了乳腺癌，后來又得了卵巢癌，最終死于卵巢癌。2.防癌手術(shù)？乳腺癌，可通過體檢發(fā)現(xiàn)，包括B超和鉬靶，能夠有效地檢出腫瘤。而卵巢癌，往往早期沒有任何癥狀。另一方面，因為卵巢很小，在女性盆腔深部，所以卵巢癌很難通過檢查發(fā)現(xiàn)。綜上，卵巢癌，被稱為“沉默的殺手”，惡性程度非常高，發(fā)現(xiàn)的時候大多數(shù)都是晚期（腹部、盆腔轉(zhuǎn)移）。因此，在NCCN指南（腫瘤治療的權(quán)威指南）中，建議，有BRCA基因突變的患者，建議行降低風險的雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)。3.建議什么時候做手術(shù)？NCCN指南指出，如果是BRCA1胚系突變，建議35-40歲，且完成生育功能；如果是BRCA2胚系突變，可考慮40-45歲，做該手術(shù)。但是，我們在臨床中，碰到不少已經(jīng)明確診斷乳腺癌的患者，且有胚系基因突變，那么這個時間就要根據(jù)患者的情況，個體化考慮了。4.手術(shù)是否難做？恢復如何？手術(shù)，本身并不難做，難在“理念”，知道怎么去做手術(shù)，怎么去發(fā)現(xiàn)可能的病灶。另一方面，該手術(shù)最難的部分，其實在于病理。病理科醫(yī)生需要非常細致地去切片取材（有特殊的方法），用“火眼金睛”去發(fā)現(xiàn)一些可能的病變，比如最早期的p53印跡，輸卵管上皮內(nèi)瘤變（STIL），輸卵管上皮內(nèi)癌（STIC），乃至非常非常早期的癌。手術(shù)，一般采用微創(chuàng)腹腔鏡手術(shù)，如果術(shù)中探查有問題，比如已經(jīng)發(fā)展成癌了，那么會中轉(zhuǎn)開腹。大多數(shù)朋友，都是腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后恢復很快，基本1-2天出院。5.手術(shù)切除了，病理會有什么情況？病理可能有：沒有問題，p53印跡，輸卵管上皮內(nèi)瘤變（STIL），輸卵管上皮內(nèi)癌（STIC），乃至非常非常早期的癌。在最后，會跟大家分享幾個病例。6.手術(shù)切除后，是否高枕無憂了？親愛的朋友，需要提醒您的是，手術(shù)切除，確實使得卵巢癌/輸卵管癌的風險降低（本身手術(shù)名稱的含義），但還是需要長期隨訪，警惕原發(fā)腹膜癌（腹膜癌很少見，治療和卵巢癌相同）。最后，跟大家分享幾個我們治療的患者：病例1：50歲，2020.11我院行RRSO2013年我院雙乳癌手術(shù)基因檢測：gBRCA2mt家族史：母親乳腺癌病史病理：P53印跡病例2：50歲，2020.02我院行RRSO基因檢測：gBRIP1mt家族史：妹妹卵巢癌（目前奧拉帕利治療）病理：p53陽性的輸卵管上皮內(nèi)瘤變（STIL）病例3：34歲，2021.01我院行RRSO2021.01同時右乳癌手術(shù)基因檢測：外院3次均陰性家族史：母親卵巢癌及乳腺癌；舅舅胰腺癌病理：廣泛p53印跡及輸卵管上皮內(nèi)瘤變（STIL），局灶輸卵管上皮內(nèi)癌（STIC）病例4：49歲，2022.06我院行RRSO2021.11我院行乳腺癌手術(shù)（新輔助化療后）基因檢測：gBRCA1mt家族史：否認病理：卵巢高級別漿液性癌IA1期病例5：40歲，gBRCA12020.09我院右乳癌保乳手術(shù)即往史：發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫5年（外院BUS考慮內(nèi)膜異位囊腫，2-3cm)家族史：阿姨患乳腺癌和卵巢癌術(shù)后末次化療：2020.12.31術(shù)后末次放療：2021.04.13我科遺傳咨詢門診：2021.03.152021.04.16血CA125128U/ml2021.04.26我科手術(shù)病理：卵巢高級別漿液性癌IIB期病例6：44歲，gBRCA12018.09我院左乳癌手術(shù)即往史：無特殊家族史：母親卵巢癌2021.01-2021.08腫瘤標志物CA153、CA724持續(xù)增高?2021.07-2021.08腫瘤標志物CA125持續(xù)增高（2021.09我院CA125124.00??2021.04.25于我院行PET-CT檢查提示：左側(cè)乳腺癌術(shù)后化療后，術(shù)區(qū)未見異常放射性攝取增高灶。骶骨局部密度略高，F(xiàn)DG代謝增高，余骨骼不均勻性FDG代謝增高，M待排。2021.05.08于我院行ECT檢查結(jié)果提示：腰椎下段及骶骨放射性分布不均，請結(jié)合其它影像學檢查。病理：卵巢高級別漿液性癌IIIC期2022年07月13日1091
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蔡建主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 肛腸外科 起啊。 呃，這個問題非常重要，非常重要啊，很多，呃，女性患者的腸癌，如果她出現(xiàn)了這種腹腔的有一些重植哈，很多表現(xiàn)為卵巢轉(zhuǎn)移啊，卵巢。 卵巢轉(zhuǎn)移的話，我們建議一經(jīng)發(fā)現(xiàn)要盡早手術(shù)切除，我們在臨床經(jīng)經(jīng)常碰到，呃，卵巢轉(zhuǎn)移普遍對化療不是很敏感啊，而且長得非?？彀?，有可能一兩個月就會長得非常大。 長大之后呢，就不好切啊，對于一些就是。 發(fā)現(xiàn)有腹膜轉(zhuǎn)移啊，但是卵巢還不大的，這樣如果呃，沒有這個生育功能的，那我們建議就可以直接把它切掉啊，沒有這個生育需求的，如果有這個生育需求呢，那如認真考慮，我們覺得也可以，也也是建議切掉的，我們對有一些呃。 年輕的患者可以可以采取一個一個叫，呃，切除之后呢，去把那個呃軟聲音保存這樣一個功能，把這個呃軟紙把它取出來啊，然后去去凍存啊，這這樣一個技術(shù)。 啊，因為腹膜轉(zhuǎn)移，呃，這個經(jīng)常伴隨著卵巢的轉(zhuǎn)移啊。 我，我不知道，我這個回答還滿意吧？ 嗯，好，結(jié)束這個回答，嗯。 呃。2022年07月01日322
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