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夏軍權(quán)主任醫(yī)師 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 消化科 去年年底，在老家生活的母親跟我說她吃飯總是惡心、肚子脹。自從我父親去世后，母親一直一個人在老家鄉(xiāng)下生活，身體一直很好，86歲的人還自己種菜吃。她習(xí)慣了鄉(xiāng)下自由自在的生活，一直也不肯在城里久住。這次說不舒服，趕緊讓我姐姐帶她來南京檢查。結(jié)果明確診斷卵巢癌中晚期。肚子里都是水。也是我忽視了，每次給她體檢，重來沒有想到查婦科，以為老太太婦科不會有事的。其實(shí)剛剛明確診斷，我也是心里拔涼拔涼的，還偷偷掉了眼淚。醫(yī)生的優(yōu)勢就是家里人看病還是方便很多。當(dāng)天就明確診斷。趕緊安排住院，穿刺、抽腹水，二天后病理就給出報告：腺癌（卵巢來源）。下一步怎么治療？大量腹水，沒有退路——化療+腹腔灌注。很慶欣老太太身體一直很好，加上她也不知道自己什么情況，又在兒子病房治療，她心情很好，化療也很順利，腹水放了不少，腹腔也打了化療藥，記得當(dāng)時管子拔了還往外滲水。第一個療程順利結(jié)束。當(dāng)然，化療方案我是請我們醫(yī)院腫瘤科醫(yī)生制定的，而我能想到的就是還有中藥。所以，入院第二天我就給老太太吃上中藥，出院又給她帶了。中藥很苦，但老太太希望病能好，她還希望過九十大壽哎。老太太在我們老家其實(shí)是個“人物”的，當(dāng)了一輩子?jì)D聯(lián)主任，還是衛(wèi)校助產(chǎn)士畢業(yè)的，文化大革命期間自己要求下鄉(xiāng)，后來一直做赤腳醫(yī)生，老家我差不多年齡的人都是她接生的，連我都是她自己給自己接生的。這次病了，我騙她是婦科炎癥，她好像也信了，不過也問了好幾次是不是壞毛病。非常不錯的是，第一個療程結(jié)束后，一個月來復(fù)查，肚子里的水沒了。她自己感覺也很好，不惡心了，飯量也增加了。只是復(fù)查白細(xì)胞下降了，還貧血，白蛋白低。除了疾病本身的原因，化療的副作用開始出現(xiàn)了。打升白針、輸白蛋白，后面陸陸續(xù)續(xù)又做了二個療程化療，還算順利。第四個療程化療，問題來了，做了一半，查血常規(guī)，血小板只有2萬多，用了升血小板的進(jìn)口藥，效果不明顯，第四個療程化療沒能完成。回去又打了半個月的針，血小板才慢慢升了一些。按照我們腫瘤科醫(yī)生的意見，堅(jiān)持繼續(xù)化療。減少用藥劑量或換化療藥。我掂量再三，決定放棄化療。為什么呢？當(dāng)時老人家感覺很好，除了乏力基本上沒有其它不舒服。而如果勉強(qiáng)化療，導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制，那就非常被動了。我一直堅(jiān)持的是腫瘤病人有質(zhì)量的生存，不主張“生命不息、化療不止”。這時候恰逢一波新冠疫情，也不能過來南京了。我就往老家快遞中藥，老太太一直堅(jiān)持吃中藥治療。電話詢問一直不錯。復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞、血小板都慢慢恢復(fù)正常了。但因?yàn)闆]有系統(tǒng)復(fù)查，一直也還是心懸著。上周疫情防控終于松了，趕緊讓我姐姐帶過來復(fù)查。結(jié)果出付意料！我不想讓老人家反復(fù)做CT，就請我們超聲科的主任親自幫她做B超檢查，結(jié)果她很驚奇，腹腔一點(diǎn)水沒有，而且沒有任何腫塊，卵巢幾乎看不出來了。第二天化驗(yàn)血的結(jié)果也出來了，特異性的腫瘤標(biāo)志物，CA125正常，只有8.6。按照這樣的檢查結(jié)果，基本上臨床治愈了。我又開了二周中藥給老太太帶回去吃，她跟我說不想吃了，都吃了半年了。我讓她再吃吃。她笑笑說只要有好處就繼續(xù)吃。我愛人知道結(jié)果也很高興，開玩笑說我是“神醫(yī)”，因?yàn)槲艺f中藥還是起了很大作用的。總之，腫瘤治療，千萬不要往“死”里治，不要勉強(qiáng)化療，延長生存時間，提高生活質(zhì)量才是關(guān)鍵。2022年06月16日
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孟祥姣主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)是血管的生成，血管為腫瘤的生長提供氧和營養(yǎng)腫瘤細(xì)胞的不斷增殖導(dǎo)致體積增大，當(dāng)瘤體體積大于2mm3，原有血管不能提供足夠的氧，腫瘤組織內(nèi)處于低氧環(huán)境需要發(fā)展獨(dú)立的血管系統(tǒng)維持腫瘤自身生長，開始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生長，并提供轉(zhuǎn)移途徑，VEGF是已知的唯一在整個腫瘤生命周期中表達(dá)的血管生成因子，VEGF持續(xù)表達(dá)，始終是血管生成的重要介導(dǎo)因子。VEGF在多種惡性腫瘤中高表達(dá)：肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、膠質(zhì)瘤、血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等。抗血管靶向貝伐珠單抗、阿帕替尼、安羅替尼能夠使血管正?；?，達(dá)到抗腫瘤的作用。然而具有顯著療效的同時，和其他腫瘤藥物一樣，也有一定的不良反應(yīng)。1.高血壓定義：高血壓指以體循環(huán)動脈血壓（收縮壓和/或舒張壓）增高為主要特征（收縮壓≥140mmHg，舒張壓≥90mmHg），可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征。發(fā)病特點(diǎn)：高血壓多在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，為持續(xù)性，且不隨用藥連續(xù)2周停藥1周的給藥周期波動。防治建議：既往罹患高血壓的患者開始治療前應(yīng)充分控制血壓，治療過程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血壓。用藥6周內(nèi)每天監(jiān)測血壓，后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2～3次，發(fā)現(xiàn)血壓升高或出現(xiàn)頭痛、頭暈癥狀時，應(yīng)及時就診并接受降壓藥物治療，當(dāng)血壓（收縮壓大于等于160mmHg，舒張壓大于等于100mmHg）時應(yīng)暫停鹽酸安羅替尼治療或進(jìn)行劑量調(diào)整。多數(shù)使用噻嗪類利尿劑如氫氯噻嗪，也可考慮血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）如貝那普利、卡托普利，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）如纈沙坦、厄貝沙坦，β受體阻滯劑如比索洛爾、美托洛爾，鈣離子拮抗劑（鑒于藥物相互作用原因，對ACEI類不能控制的高血壓可酌情選擇鈣離子拮抗劑）如（左旋）氨氯地平、非洛地平、硝苯地平。嚴(yán)重者建議聯(lián)合用藥控制。2.手足皮膚反應(yīng)定義：手足皮膚反應(yīng)指服藥后手掌和腳底出現(xiàn)皮膚變紅、腫脹、剝落、水泡、皸裂或出血等復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛，腫脹。發(fā)病特點(diǎn)：手足皮膚反應(yīng)多在給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，出現(xiàn)以上癥狀進(jìn)行對癥治療后?？蓽p輕或緩解處理建議：如果出現(xiàn)痛性皮膚改變（如剝落，水泡，出血，腫脹，角化過度）；影響工具性日常生活活動，建議加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑，局部使用尿素乳膏/軟膏、維生素A/B/E、鹵米松乳膏、雙氯芬酸二乙胺乳膏等治療3.出血抗血管生成藥物引起的出血事件常見于兩種不同形式，一類是輕度的黏膜相關(guān)出血，另一類是嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)出血。發(fā)病特點(diǎn)：目前各項(xiàng)研究報道的出血事件包括——咯血、鼻衄、牙齦出血、喉出血、消化道出血、肺出血、腦出血、指（趾）甲下出血、陰道出血等，其中咯血發(fā)病率最高，在肺癌治療中應(yīng)加以重視。防治建議：對于高危出血患者應(yīng)慎用鹽酸安羅替尼。研究中常用止血藥物為氨甲環(huán)酸、垂體后葉素、酚磺乙胺、維生素K1以及云南白藥等。常用提升血小板計(jì)數(shù)藥物為復(fù)方皂礬丸、生血丸、重組人白介素-11等。4.蛋白尿定義：由于腎小球?yàn)V過膜的濾過作用和腎小管的重吸收作用，健康人尿中蛋白質(zhì)（多指分子量較小的蛋白質(zhì)）的含量很少(每日排出量小于150mg)，蛋白質(zhì)定性檢查時，呈陰性反應(yīng)。當(dāng)尿中蛋白質(zhì)含量增加，普通尿常規(guī)檢查即可測出，稱蛋白尿。發(fā)病特點(diǎn)：蛋白尿是抗血管生成藥物治療較為常見的不良反應(yīng)，大約40%的患者會產(chǎn)生無癥狀性蛋白尿。防治建議：建議患者每6周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白≥++者需進(jìn)行24h尿蛋白測定，根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行用藥策略調(diào)整。24小時尿蛋白定量檢測≥3.5g，延遲給藥。2周能恢復(fù)至＜2級，后續(xù)用藥降低一個劑量水平用藥5.高脂血癥發(fā)病特點(diǎn)：高甘油三酯血癥是一種異族性甘油三酯蛋白合成或降解障礙。防治建議：建議調(diào)整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥（≥775mmol），或2級或更高級別的高甘油三酯血癥（≥2.5×正常值上限），應(yīng)在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用降血脂類藥物治療。常用治療藥物為阿托伐他汀以及瑞舒伐他汀等6.牙齦口腔腫痛防治建議：針對牙齦口腔腫痛，應(yīng)保持口腔清潔、進(jìn)食后刷牙，注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔黏膜炎進(jìn)一步加重。推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應(yīng)的涂劑對癥處理，促進(jìn)愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，個性化膳食，避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時可到口腔科就診。發(fā)生牙齦口腔腫痛時，可采取包括暫停用藥、下調(diào)1個劑量直至永久停藥措施。盡管抗血管生成藥物有這些副作用，但大多經(jīng)過處理可緩解，在應(yīng)用之前要嚴(yán)格篩查患者的一般情況，患者若有潰瘍、惡性高血壓、出血傾向不用或減量應(yīng)用，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時告知主管醫(yī)生。使用抗血管生成藥物后監(jiān)測血液，若出現(xiàn)頭痛頭暈應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生。2022年06月04日5637
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 本文對婦科腫瘤的潛力靶點(diǎn)和靶向藥物進(jìn)行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)的“Firstinclass”靶點(diǎn)，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fastfollow”靶點(diǎn)。并結(jié)合最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展進(jìn)行梳理。01，PARP靶點(diǎn)機(jī)制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP），定位在細(xì)胞核內(nèi)，是負(fù)責(zé)修復(fù)DNA斷裂單鏈、保持染色體完整的關(guān)鍵酶。同時，PARP是胱天蛋白酶3（caspase3）的主要剪切底物，在細(xì)胞凋亡中也發(fā)揮重要作用。PARP有18種亞型，不同亞型間具有高度的同源性，結(jié)構(gòu)相似，且能對包括組蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等多種核蛋白進(jìn)行聚腺苷二磷酸核糖基（PAR）修飾。PRAP的酶活性對細(xì)胞穩(wěn)定和存活至關(guān)重要，PARP失活會導(dǎo)致DNA斷裂增多，加速細(xì)胞不穩(wěn)定。因此，PARP抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，使DNA復(fù)制停滯，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。PARP抑制劑多與細(xì)胞殺傷性療法（如放療、化療）聯(lián)合使用，通過削弱腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力以增強(qiáng)抗腫瘤作用。此外，PARP抑制劑還可單藥用于攜帶BRCA突變的惡性腫瘤（如卵巢癌、乳腺癌）時，通過“協(xié)同致死”作用實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷。其協(xié)同致死的原理為：PARP蛋白通過與DNA損傷位點(diǎn)結(jié)合，募集DNA修復(fù)蛋白修復(fù)DNA損傷；PARP抑制劑可結(jié)合PARP催化位點(diǎn)，使PARP蛋白無法從DNA損傷位點(diǎn)脫落，導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯，復(fù)制中斷；此時，細(xì)胞會激活同源重組修復(fù)（HRR）以應(yīng)對這一錯誤，但在攜帶BRCA基因突變的細(xì)胞中，HRR無法正常啟動，從而導(dǎo)致DNA損傷擴(kuò)大、細(xì)胞死亡。目前研究最廣泛的是PARP1、PARP2、PARP3及其抑制劑。2014年，首個PARP抑制劑奧拉帕利獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌患者，首次實(shí)現(xiàn)了BRCA和PARP這一對合成致死靶點(diǎn)的臨床應(yīng)用。除奧拉帕利（Olaparib）外，目前中國獲批上市的PARP抑制劑還有3款，包括再鼎公司的尼拉帕利（Niraparib）、恒瑞公司的氟唑帕利（Fluzoparib）以及百濟(jì)神州公司的帕米帕利（Pamiparib）。其中，尼拉帕利于2017年3月經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，也是目前獲批的首個無須BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測即可在臨床應(yīng)用的PARP抑制劑，適用人群更為廣泛。02?AKT靶點(diǎn)機(jī)制?AKT屬于一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，又稱蛋白激酶B（PKB），是經(jīng)典信號通路PAM中的關(guān)鍵分子。PAM即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等過程，是抗腫瘤藥物研發(fā)關(guān)注的重要信號通路之一。AKT位于PI3K-AKT-mTOR通路的核心位置，有3種亞型：AKT1、AKT2和AKT3，三者具有相似的結(jié)構(gòu)，均由氨基末端的PH結(jié)構(gòu)域、中部的激酶結(jié)構(gòu)域（ATP結(jié)合域）和羧基末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域組成。AKT可以通過磷酸化多種激酶和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如：①磷酸化TSC1/TSC2復(fù)合體后激活mTORC（mTOR復(fù)合體），可激活蛋白翻譯，促進(jìn)細(xì)胞生長；②AKT通過下游多種途徑對靶蛋白進(jìn)行磷酸化而參與抗凋亡；磷酸化BCL-2家族成員BAD，阻止其與BCL-XL結(jié)合而啟動凋亡；③AKT磷酸化轉(zhuǎn)錄因子FOXO1，抑制其核轉(zhuǎn)位而阻止其轉(zhuǎn)錄激活作用，AKT激活導(dǎo)致核因子κB（NF-κB）抑制劑降解，增加核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB核轉(zhuǎn)位，激活其靶基因，從而促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲等。關(guān)于AKT信號通路異常激活的機(jī)制，目前認(rèn)為與PTEN突變或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA突變或擴(kuò)增等可能相關(guān)，AKT信號通路的失調(diào)在復(fù)發(fā)性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤種中更為普遍。03FGFR靶點(diǎn)機(jī)制腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞；其與正常纖維細(xì)胞相比，是體積較大的紡錘形間充質(zhì)細(xì)胞；活性受腫瘤細(xì)胞分泌的生長因子調(diào)控；同時，其自身還可以分泌成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）。FGF作為FGFR的配體家族，由22個功能不同的配體組成，其中18個配體通過4個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進(jìn)受體二聚化，激活下游信號傳導(dǎo)通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。這些信號傳導(dǎo)途徑在多種生理過程如細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。FGFR在多種細(xì)胞類型上表達(dá)。當(dāng)FGFR發(fā)生突變或過表達(dá)時，會引起FGFR信號通路過度激活，并進(jìn)一步誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的FGFR過表達(dá)和激活，它們可促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞分裂增殖等。FGFR作為受體酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一員，幾乎在各種惡性腫瘤中均存在不同程度的異常，發(fā)生率較高的惡性腫瘤有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上皮癌等；同時，在肺癌、肝癌及乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了FGFR的異常激活。因此，F(xiàn)GFR已經(jīng)成為全球制藥公司開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)之一，引起各國藥物學(xué)家廣泛關(guān)注。?04，ROR1靶點(diǎn)機(jī)制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細(xì)胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導(dǎo)Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達(dá)，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實(shí)體瘤中卻顯著提高。高度表達(dá)ROR1的血液腫瘤包括B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實(shí)體瘤中，表達(dá)ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中更具有干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細(xì)胞的形態(tài)從上皮細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認(rèn)為是在血液腫瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點(diǎn)，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達(dá)而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，它通過激活細(xì)胞存活信號通路，特別是Wnt信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。?05?CD39靶點(diǎn)機(jī)制CD39是一種細(xì)胞膜蛋白，是由ENTPD1基因編碼的一種胞外核苷酸水解酶，又稱膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，屬于胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶家族，具有ATP酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可將胞外ATP和ADP水解為單磷酸腺苷（AMP）。CD39其參與催化產(chǎn)生的細(xì)胞外腺苷（ADO）在腫瘤微環(huán)境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷途徑是TME中先天性和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。應(yīng)激或死亡細(xì)胞釋放的ATP可提供炎癥信號，這對有效的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。相反，細(xì)胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷則限制了免疫反應(yīng)。eATP水解18成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，其中CD39是eATP水解中的關(guān)鍵限速酶。CD39可結(jié)合eATP并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞外腺苷，抑制免疫反應(yīng)。研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，CD39主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人類腫對腫瘤微環(huán)境（TME）起著至關(guān)重要的免疫調(diào)節(jié)作用。CD39靶向藥在腫瘤治療中扮演著重要的角色，其主要通過以下兩方面達(dá)到抗腫瘤作用，一方面是阻斷CD39ATP酶活性，可提高TME中有促炎和促細(xì)胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游產(chǎn)物ADO的累積，進(jìn)而降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能并長期建立免疫抑制性。?06，EZH1靶點(diǎn)機(jī)制表觀遺傳學(xué)是生命科學(xué)研究中的新興領(lǐng)域，其研究對象是除基因組本身序列發(fā)生變化之外、整個染色質(zhì)所發(fā)生的可遺傳特性的動態(tài)變化及其調(diào)控機(jī)制。近年來，對組蛋白的甲基化修飾是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的熱門研究方向現(xiàn)，組蛋白的甲基化在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面發(fā)揮著重要作用。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（EZH1，又稱增強(qiáng)子zeste同源物1）、增強(qiáng)子zeste同源物2（又稱組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2，EZH2）是表觀遺傳調(diào)控因子多梳蛋白抑制性復(fù)合體2（PRC2）的催化亞基，負(fù)責(zé)H3K27甲基化過程，造成相應(yīng)基因的表達(dá)沉默。EZH2靶點(diǎn)是近年表觀遺傳抗腫瘤領(lǐng)域研究的熱門靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，EZH2在一些實(shí)體瘤上均有表達(dá)異常。目前，全球范圍內(nèi)靶向PRC2復(fù)合體的小分子并不多，且大多數(shù)為EZH2選擇性抑制劑，通常這些分子均具有藥代動力學(xué)性質(zhì)較差的特點(diǎn)。2020年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Epizyme公司研發(fā)的全球首個EZH2抑制劑Tazemetostat上市，適應(yīng)證為不適用于手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性或晚期的上皮樣肉瘤（ES）。54多項(xiàng)研究證據(jù)表明，EZH1和EZH2在多種腫瘤中互相代償，EZH1異常發(fā)生多見于肺腺癌、結(jié)腸腺癌、皮膚惡性黑色素瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌和常規(guī)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。臨床前研究表明，同時靶向EZH1/2具有治療多種惡性腫瘤的潛能，有可能提高抗腫瘤的治療效果。?07MUC16靶點(diǎn)機(jī)制黏蛋白（MUC）家族是一組高度糖基化的大分子，在哺乳動物上皮細(xì)胞中大量表達(dá)。黏蛋白有助于黏液屏障的形成，因此對感染具有保護(hù)作用。值得注意的是，一些MUC在癌細(xì)胞中異常表達(dá)，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，包括細(xì)胞生長、增殖、凋亡抑制、化療耐藥、代謝重編程和免疫逃避。多項(xiàng)研究表明，鑒于其獨(dú)特的生物學(xué)和結(jié)構(gòu)特征，MUC被認(rèn)為是某些癌癥的重要生物標(biāo)志物及非常具有前景的治療靶點(diǎn)；同時，由于其在腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用，跨膜黏蛋白的信號通路可能在抗腫瘤治療研究中具有特殊的潛力。MUC16（CA125）是最大的跨膜黏蛋白，在癌細(xì)胞中起抗凋亡的作用。由于已知MUC16在卵巢癌細(xì)胞表面過表達(dá)并分裂/脫落到血液中，因此它是卵巢癌一種公認(rèn)的血清生物標(biāo)志物。MUC16c端結(jié)構(gòu)域的異位表達(dá)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性，該作用是通過抑制p53介導(dǎo)的。此外，MUC16也是胰腺癌中EMT的介質(zhì)，其敲除導(dǎo)致癌細(xì)胞在體外遷移減少，在體內(nèi)轉(zhuǎn)移減少，MUC16和FAK之間的相互作用被認(rèn)為是胰腺癌轉(zhuǎn)移的一種機(jī)制。?08RSPO靶點(diǎn)機(jī)制特異性頂部盤狀底板反應(yīng)蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號通路。Wnt信號通路是一種古老的、進(jìn)化保守的通路和復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，Wnt途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt與細(xì)胞膜上Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，與細(xì)胞周期相關(guān)。多個環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)Wnt信號通路，如RSPO蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上FZD受體來增強(qiáng)細(xì)胞對Wnt配體的反應(yīng)能力，這一機(jī)制依賴于富含亮氨酸、包含重復(fù)的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過表達(dá)可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。?09TNFR2靶點(diǎn)機(jī)制腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）是一種Ⅱ型跨膜蛋白，為腫瘤壞死因子受體超家族（TNFR）的成員。TNFR是先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互協(xié)調(diào)的關(guān)鍵，這些蛋白在免疫細(xì)胞生命周期中扮演著重要的角色，包括啟動、抑制和凋亡等。TNFR2已成為腫瘤免疫逃逸、腫瘤生長及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在誘因。TNFR2在多類腫瘤中選擇性表達(dá)為表面癌基因，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能。TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會表達(dá)在抑制性免疫細(xì)胞中，包括Tregs和髓源抑制性細(xì)胞，是免疫逃逸、腫瘤生長及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在驅(qū)動力。在急性髓細(xì)胞白血病、肺癌和卵巢癌等腫瘤中，異常升高的TNFR2+Treg亞群能夠參與形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，削弱機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，協(xié)助腫瘤的免疫逃逸，與不良預(yù)后有關(guān)。2022年05月25日1542
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張翔主任醫(yī)師 浙江省腫瘤醫(yī)院 婦瘤科 呃，卵巢癌不切子宮，那么對于普遍的這種，呃，情況來說的話，就是很早期的卵巢癌，你如果說要保留生育功能，是可以不切子宮的，還有一些特殊類型的卵巢，比如說，呃，那個。 呃，生殖那個叫，呃，無性細(xì)胞瘤這樣子的一些卵巢癌，就是生殖細(xì)胞腫瘤，這樣些卵巢癌的話，呃，是有保留生育機(jī)會的功能的，即使是四期我們也是可以保生育功能的，呃，當(dāng)然這種人，因?yàn)檫@種腫瘤的話，他對化療是敏感的，而且發(fā)病的年齡的話，一般是比較輕的，都是一些青少年，或者說20多歲三十來歲的發(fā)病，那除了這兩種情況的話，其他情況我們一般都是要把手術(shù)切除的，因?yàn)樽忧凶訉m的話，是卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)當(dāng)中的一個步驟，那就是前面我說的這幾種情況，如果說很早期的有生育功能的，我們是可以考慮保留的，或者說是那種生殖細(xì)胞腫瘤是可以考慮保留的，其他的情況的話，我們一般會，一般都不太建議保留，因?yàn)檫@樣的話效果不好，如果說腫瘤復(fù)發(fā)了，對保留子宮有什么意義呢？2022年04月20日256
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朱宏副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（西院） 婦科腫瘤科 大家好，我是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤科朱紅醫(yī)生，今天我們來聊一聊卵巢癌患者如果復(fù)發(fā)了還有救嗎？卵巢癌患者一旦復(fù)發(fā)會非常恐懼，會問我，醫(yī)生，我還有救嗎？卵巢癌如果復(fù)發(fā)，采取什么樣的治療，需要看具體的情況來定，對于不敏感復(fù)發(fā)的患者，若只是轉(zhuǎn)移到一兩個臟器，但沒有廣泛轉(zhuǎn)移的情況，醫(yī)生評估后如果能夠完全切除病灶的話，那么是推薦再次手術(shù)的，術(shù)后繼續(xù)給予以跛類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，可以聯(lián)合靶向藥物化療結(jié)束以后，我們再用靶向藥物進(jìn)行維持治療，那么對于果類藥物耐藥的患者，我們一般是不推薦再次手術(shù)的，而是給予以非跛類的單一藥物化療，聯(lián)合靶向藥物進(jìn)行治療，但是每個患者的。 情況都是不同的，是否繼續(xù)化療或者靶向治療，以及具體用什么樣的化療和靶向藥物治療，還是需要參考患者的病史和用藥史，具體實(shí)施的話還是要經(jīng)過醫(yī)生和患者共同協(xié)商決定。一線治療后使用靶向藥物進(jìn)行維持治療是可以有助延緩復(fù)發(fā)，延長患者的生存期的。好，今天我們就分享到這里，謝謝大家。2022年04月12日540
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向禮兵主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 人體的免疫反應(yīng)是受嚴(yán)密調(diào)控的，其中PD1單抗可以對抗免疫負(fù)調(diào)節(jié)，加強(qiáng)局部免疫反應(yīng)，達(dá)到殺滅腫瘤的目的。免疫治療時，加強(qiáng)的局部免疫反應(yīng)不僅僅殺滅腫瘤細(xì)胞，還可以攻擊人體正常的細(xì)胞，如攻擊肺組織引起免疫性肺炎；攻擊心肌引起免疫性心肌炎；攻擊肝細(xì)胞引起免疫性肝炎；攻擊甲狀腺引起甲狀腺炎；攻擊皮膚引起皮疹。在作免疫治療時，需要嚴(yán)密觀察有無咳嗽、咳痰、呼吸困難、心慌、胸悶、乏力及皮膚瘙癢等，需要監(jiān)測肝腎功能，甲狀腺功能。如果有肺炎或心肌炎的表現(xiàn)，及時找專業(yè)醫(yī)生就診，及時治療。嚴(yán)重的免疫性肺炎和免疫性心肌炎是嚴(yán)重的致命的副反應(yīng)，患者和家屬應(yīng)該重視。2022年04月12日602
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卵巢癌相關(guān)科普號
臧榮余醫(yī)生的科普號
臧榮余 主任醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
婦科腫瘤
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劉勇醫(yī)生的科普號
劉勇 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院
婦科
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盧雯平醫(yī)生的科普號
盧雯平 主任醫(yī)師
中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院
腫瘤科
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