年齡用于評估卵巢功能最直接、最常用，但卻較為粗糙，由于個體差異性，實際年齡并不能作為卵巢功能評價和預(yù)測的最佳指標(biāo)，那么一些數(shù)據(jù)化客觀的指標(biāo)就需要被提取出來，以下是常用的一些指標(biāo)：一看：月經(jīng)模式卵巢功能下降最先出現(xiàn)的微小臨床癥狀是月經(jīng)周期縮短2～3天，但保持規(guī)律。在生殖衰老分期+10（STRAW+10）分期中，連續(xù)的月經(jīng)周期時長差異≥7天說明女性已進入了絕經(jīng)過渡早期（-2期），若停經(jīng)時間超過60天則進入絕經(jīng)過渡晚期（-1期），同時伴有卵泡刺激素（FSH）≥25U/L。月經(jīng)模式的改變是評估普通人群生殖健康、生育能力、妊娠結(jié)局最直接的指標(biāo)，具有客觀且無創(chuàng)性，可以直觀地監(jiān)測，但其易受體質(zhì)量變化、吸煙、宮腔粘連、避孕藥物等多因素的影響。二看：內(nèi)分泌學(xué)指標(biāo)（1）卵泡刺激素（FSH）：基礎(chǔ)FSH水平隨著年齡的增加逐漸升高：如基礎(chǔ)FSH水平≤10U/L，提示卵巢功能尚正常；若基礎(chǔ)FSH水平＞10～15U/L，預(yù)示卵巢儲備功能下降（DOR）；年齡＜40歲時，當(dāng)間隔4周連續(xù)2次基礎(chǔ)FSH≥25U/L，同時臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)即為早發(fā)性卵巢功能不全（POI），當(dāng)FSH≥40U/L則可診斷為卵巢早衰（POF）。在卵巢儲備功能下降的初期，基礎(chǔ)FSH比黃體生成素（LH）上升更顯著，一般認為基礎(chǔ)FSH/LH＞3U/L預(yù)示卵巢儲備降低、卵巢低反應(yīng)。同時。近年多項研究表明，在卵泡早期血清抑制素B（InhibinB）水平＜45ng/L時可提示DOR，其能夠比FSH更早、更直接地反映及預(yù)測卵巢儲備功能。（2）抗苗勒管激素（AMH）：被認為是目前反映卵巢儲備功能的最佳內(nèi)分泌學(xué)指標(biāo)。青春期前AMH水平遞增，18～25歲達平均最高值，25～30歲基本恒定于峰值，之后隨著年齡增長逐漸下降，在絕經(jīng)前5～15年即明顯下降，在絕經(jīng)前5年降至檢測下限，對IVF結(jié)局及絕經(jīng)年齡的預(yù)測均有早期預(yù)警價值。從AMH的變化軌跡可以看出，該指標(biāo)同卵巢衰老的變化基本一致，目前國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)認為AMH＜1.1ng/ml可提示卵巢儲備功能下降（DOR）。其檢測優(yōu)勢在于AMH在較早時出現(xiàn)變化，月經(jīng)周期間變化較小、臨床檢測不需要特定的時間，受其他藥物影響較小。三看：影像學(xué)檢查?主要包括計算竇狀卵泡數(shù)目（AFC）、卵巢體積（ovarianvolume，OVVOL）及間質(zhì)血流（stromalbloodflow）評價三方面。研究證實早卵泡期卵巢中的AFC與始基卵泡池成正比，而前者可以通過超聲這種無創(chuàng)的檢測方法獲得，因此得以廣泛運用。以早卵泡期第3天測量直徑2～10mm的竇狀卵泡最為普遍。因其價格低、耗時短，且在預(yù)測卵巢反應(yīng)性及IVF-ET結(jié)局方面的優(yōu)勢明顯，在輔助生殖領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，通常認為AFC＜6個，提示卵巢儲備功能下降（DOR）。但由于測量誤差和極大的個體差異性，OVVOL及卵巢間質(zhì)的血流灌注參數(shù)對卵巢儲備功能評估及預(yù)測臨床價值有限。四看：卵巢年齡、壽命（1）卵巢年齡（ovarianage）評估?目前卵巢衰老的傳統(tǒng)臨床評估（抗苗勒管激素AMH、竇狀卵泡數(shù)目AFC、卵泡刺激素FSH等）可根據(jù)上述卵巢功能相關(guān)評價指標(biāo)進行綜合評估，其中AMH及AFC為目前反映卵巢儲備最佳的指標(biāo)，但不能獲得滿意的特異度及靈敏度。卵巢功能隨著年齡增加不斷下降，每位女性卵巢衰老的過程可能存在不同的卵巢功能下降軌跡。（2）卵巢壽命（ovarianlifespan）——絕經(jīng)年齡預(yù)測?生育力的喪失和絕經(jīng)的出現(xiàn)是卵巢衰老的2個重大轉(zhuǎn)折點，為卵巢壽命的重要代表性事件。隨著生育年齡的推遲，女性卵巢功能下降對生育力的影響日益突出，然而女性的自然生育力可能受年齡、月經(jīng)周期、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、行為學(xué)因素、心理狀態(tài)、輸卵管宮腔情況等多種因素的影響，作為卵巢衰老的終點，絕經(jīng)年齡與絕育年齡的時間間隔較固定，亦可間接反映女性的生殖壽命?？偨Y(jié)：一般來說，相同年齡前提下，抗苗勒管激素（AMH）越高、竇狀卵泡數(shù)目（AFC）越多、卵泡刺激素（FSH）越低，絕經(jīng)年齡越晚；AMH越低、AFC越少、FSH越高，絕經(jīng)年齡越早。若需個體化準(zhǔn)確預(yù)測絕經(jīng)年齡，仍需添加更多影響因素指標(biāo)，請在醫(yī)師指導(dǎo)下完成。

早發(fā)性卵巢功能不全：（prematureovarianinsufficiency,POI）：是指女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素水平升高（FSH＞25U/L）、雌激素水平波動性下降。?卵巢早衰：（prematureovarianfailure,POF）：（FSH＞40U/L），雌激素水平下降。卵巢儲備功能減退：（diminishedovarianreserve,DOR）：卵巢內(nèi)卵母細胞的數(shù)量減少和（或）質(zhì)量下降，同時伴有抗苗勒管激素水平降低、竇卵泡（AFC）減少，F(xiàn)SH水平升高。?臨床表現(xiàn)患者可有1種或多種以下表現(xiàn)。1、癥狀:（1）月經(jīng)改變:原發(fā)性POl表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。繼發(fā)性POI隨著卵巢功能逐漸衰退，會先后出現(xiàn)月經(jīng)周期縮短、經(jīng)量減少、周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等。從卵巢儲備功能下降至功能衰竭，可有數(shù)年的過渡時期，臨床異質(zhì)性很高。少數(shù)婦女可出現(xiàn)無明顯誘因的月經(jīng)突然終止。（2）生育力低減或不孕:生育力顯著下降:在DOR的初期，由于偶發(fā)排卵，仍然有5%~10%的妊娠機會，但自然流產(chǎn)和胎兒染色體畸變的風(fēng)險增加。（3）雌激素水平降低的表現(xiàn):原發(fā)性POI表現(xiàn)為女性第二性征不發(fā)育或發(fā)育差。繼發(fā)性POI可有潮熱出汗、生殖道干澀灼熱感、性欲減退、骨質(zhì)疏松、骨痛、骨折、情緒和認知功能改變、心血管癥狀和心律紊亂等。（4）其他伴隨癥狀:其他伴隨癥狀因病因而異，如心血管系統(tǒng)發(fā)育缺陷、智力障礙、性征發(fā)育異常、腎上腺和甲狀腺功能低減、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等。?2、病因：??POI的常見病因包括遺傳因素、醫(yī)源性因素、免疫因素、環(huán)境因素等。目前，半數(shù)以上的POI患者病因不明確，稱為特發(fā)性POI。?3、輔助檢查：（1）基礎(chǔ)內(nèi)分泌:至少2次血清基礎(chǔ)FSH>25U/L(在月經(jīng)周期的第2~4天，或閉經(jīng)時檢測，2次檢測間隔4周):同時，血清雌二醇水平因POI早期卵泡的無序生長而升高[>183pmol/L(即?50pg/ml)]，繼而降低。（2）經(jīng)陰道超聲檢查:雙側(cè)卵巢體積較正常小;雙側(cè)卵巢直徑2~10mm的AFC之和<5個。（3）血清AMH:血清AMH≤7.85pmol/L(即?1.1ng/ml)。青春期前或青春期女性AMH水平低于同齡女性2倍標(biāo)準(zhǔn)差，提示POI的風(fēng)險增加。（4）遺傳、免疫相關(guān)的檢查:包括染色體核型分析、甲狀腺功能、腎上腺抗體等。?4、診斷（1）診斷標(biāo)準(zhǔn):年齡<40歲；月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)至少4個月以上；至少2次血清基礎(chǔ)FSH>25U/L(間隔>4周)。亞臨床期POI:FSH水平在15~25U/L，此屬高危人群。（2）病因診斷:結(jié)合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關(guān)檢查的結(jié)果進行遺傳性、免疫性、醫(yī)源性、特發(fā)性等病因?qū)W診斷。?5、治療（1）激素補充治療原發(fā)性POI:當(dāng)POI發(fā)生在青春期前時，患者無內(nèi)源性雌激素，從青春期開始至成年期間必須進行持續(xù)治療，以利于青春期發(fā)育。因大劑量雌激素可加速骨骼成熟，影響身高，應(yīng)在結(jié)合患者意愿的情況下，建議從12~13歲開始，從小劑量開始進行雌激素補充。起始劑量可為成人劑量的1/8~1/4，模擬正常的青春期發(fā)育過程。必要時可聯(lián)合使用生長激素，促進身高的生長。根據(jù)骨齡和身高的變化，在2~4年內(nèi)逐漸增加雌激素劑量;有子宮并出現(xiàn)陰道流血者應(yīng)開始加用孕激素以保護子宮內(nèi)膜，無子宮者單用雌激素即可。當(dāng)身高不再增長時，有子宮的POl患者轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)劑量雌孕激素序貫治療(參照后文的"繼發(fā)性POI")。治療期間應(yīng)監(jiān)測骨齡和身高的變化，對于骨骺一直未閉合的患者，在達到理想身高后，應(yīng)增加雌激素劑量，促進骨骺愈合而使身高增長停止繼發(fā)性POI:治療原則、適應(yīng)證、禁忌證和慎用情況參考《絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2012版)》。POI患者絕經(jīng)早，長期缺乏性激素的保護，需長期用藥;年輕、并發(fā)癥少、風(fēng)險低，是與自然絕經(jīng)女性的最大區(qū)別。應(yīng)遵循以下原則:①時機:在無禁忌證、評估慎用情況的基礎(chǔ)上，盡早開始HRT。②持續(xù)性:鼓勵持續(xù)治療至平均的自然絕經(jīng)年齡，之后可參考絕經(jīng)后的HRT方案繼續(xù)進行。③劑量:使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，不強調(diào)小劑量，根據(jù)需求適當(dāng)調(diào)整。國內(nèi)常用的雌激素劑量是口服雌二醇2mg/d、結(jié)合雌激素0.625mg/d或經(jīng)皮雌二醇50ug/d。④方案:有子宮的POl患者雌激素治療時應(yīng)添加孕激素，推薦雌孕激素序貫療法，配伍孕激素的劑量建議為每周期口服地屈孕酮10mg/d，服用12~14d;或微?；烊稽S體酮200mg/d(口服或陰道置藥)，12~14d。通常患者對復(fù)方制劑的依從性優(yōu)于單方制劑配伍，雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片有-定的優(yōu)勢。無子宮或已切除子宮者可單用雌激素。如僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，可經(jīng)陰道局部補充雌激素。⑤藥物:POl患者需要HRT的時間較長，建議選用天然或接近天然的雌激素(17-B雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素等)及孕激素(微粒化黃體酮膠丸或膠囊、地屈孕酮)，以減少對乳腺、代謝及心血管等方面的不利影響?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，地屈孕酮相對于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。⑥隨訪:治療期間需每年定期隨訪，以了解患者用藥的依從性、滿意度、不良反應(yīng)，必要時調(diào)整用藥方案、藥物種類、劑量、劑型。（2）非激素治療:①對于存在HRT禁忌證、暫時不愿意或者暫時不宜接受HRT的POI患者，可選擇其他非激素制劑來緩解低雌激素癥狀。植物類藥物:包括黑升麻異丙醇茭取物、升麻乙醇萃取物，作用機制尚未完全明確。②植物雌激素:指植物中存在的非甾體雌激素類物質(zhì)，主要為雜環(huán)多酚類，其雌激素作用較弱，長期持續(xù)服用可能降低心血管疾病風(fēng)險、改善血脂水平、改進認知能力。③中醫(yī)藥:包括中成藥、針灸、耳穴貼壓、按摩、理療等其輔助治療作用仍有待臨床證據(jù)證實。目前，POI非激素治療的臨床證據(jù)非常有限，尚不能作為HRT的替代方案，僅作為輔助治療或暫時性的替代治療。（3）新治療方法:卵泡體外激活，有臨床妊娠的報道，但激活效率低，臨床難以普及。免疫、干細胞、基因編輯等前沿治療方法尚處于研究階段。

作者：張高岳，方廣虹近數(shù)十年來，女性生殖衰老與抗衰老成為醫(yī)學(xué)界以及我們女性同胞普遍關(guān)注的一個熱點！很多高齡女性遇到這樣的困境：以前能生不想生，想盡方法做好安全措施；現(xiàn)在想生，年紀大了，各種條件都不好。那么如果調(diào)整高齡女性現(xiàn)有不利生育條件，我們從以下幾點出發(fā)：一、高齡女性面臨的生育困境1.1目前的困境：女性生殖衰老與妊娠率女性生殖衰老，顧名思義應(yīng)該是指卵巢生育功能的衰退，即生殖能力的下降，大約從30歲開始，35歲后加速。臨床上討論生育力和不孕時，常采用一個概念——受精力，指在1個月經(jīng)周期中獲得1次妊娠的可能性，健康的年輕夫婦大約為0.25。“受精力”是從人群角度來估計1個月經(jīng)周期獲得妊娠的可能性，可作為生育潛力定量分析的工具。女方年齡是臨床妊娠率（受精力）的重要決定因素，女方年齡在30歲以下，每周期的臨床妊娠率在0.25左右；從近30歲起，每周期臨床妊娠率逐步下降，其明顯下降則從近40歲起，與卵巢內(nèi)卵泡數(shù)減少速度的加快（拐點）相平行；40歲以上，每周期臨床妊娠率則在0.12左右，與＜30歲時比較，下降了50%以上。1.2目前的困境：女性生殖衰老與卵泡數(shù)量婦女生殖衰老從成熟狀態(tài)到衰退，最直接的原因是卵巢中卵母細胞的加速減少至耗盡，它是隨著通過募集、選擇至排卵或閉鎖，卵母細胞減少加快的過程而進展的，是一個與生育期階段內(nèi)年齡增長有聯(lián)系的演變過程。女性生殖衰老有一個明顯加速的階段。多個研究顯示，37～38歲時是始基卵泡數(shù)減少速度加快的拐點，構(gòu)成了所謂的“折棍”現(xiàn)象，在拐點年齡卵泡數(shù)約為25000個，絕經(jīng)時減至1000個左右，從絕經(jīng)前十余年起卵泡減少的速度加快，這時的加速與生殖衰老速度從此加快的進程顯然相聯(lián)系。除了與年齡相關(guān)，眾多研究還表明，生殖衰老進程還受民族、種族、文化、地域、生活方式和社會經(jīng)濟狀況等因素所影響。除遺傳因素及與種族相關(guān)的因基因組不同的影響外，女性早期暴露于內(nèi)外不良因素，如生活習(xí)慣、飲食、疾病等，也可能成為生殖衰老在不同時間啟動的觸發(fā)因素。二、生育力的評估：卵巢儲備卵巢儲備的多寡是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長，發(fā)育成熟，排出可受精卵母細胞能力的高低，與卵巢貯存始基卵泡的數(shù)量和質(zhì)量相關(guān)。真實的卵巢貯備是由卵巢內(nèi)始基卵泡數(shù)及其質(zhì)量所決定，但受很多因素所影響。所以卵巢貯備的評估可以通過很多抽血化驗、B超等方式評估檢測。2.1神經(jīng)內(nèi)分泌評估女性生殖衰老過程中重要的神經(jīng)內(nèi)分泌改變生殖衰老是一個過程，絕非一個事件。與臨床以月經(jīng)改變和隨后以絕經(jīng)為標(biāo)志的事件相比，神經(jīng)內(nèi)分泌改變更早，呈現(xiàn)為一個更為明顯的漸進性的動態(tài)進程。2.1.1抑制素B（InhibinB）、卵泡刺激素（FSH）卵巢衰老表現(xiàn)：InhibinB減少和FSH升高InhibinB主要由小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，在黃體-卵泡期轉(zhuǎn)換時，F(xiàn)SH水平升高，募集一組卵泡進入生長池，因其顆粒細胞數(shù)增速明顯，InhibinB升高，在中卵泡期達峰值，協(xié)助對FSH敏感的卵泡被選擇。抑制素B是針對FSH的一個最主要的負反饋調(diào)控物質(zhì)。抑制素B下降與FSH升高呈負相關(guān)，既反映了卵泡數(shù)正在減少，也反映生殖衰老中卵泡功能活性正在降低。因此，抑制素B是反映真實卵巢卵泡儲備的一個敏感指標(biāo)。當(dāng)卵巢內(nèi)卵泡所剩無幾（1000個左右），并對FSH的刺激無反應(yīng)，子宮內(nèi)膜也無反應(yīng)時，婦女絕經(jīng)，隨即進入絕經(jīng)后期。在此期，抑制素水平低至難以檢測到。2.1.2雌二醇（E2）卵巢衰老表現(xiàn)：E2濃度變化大在生育期晚期，即生殖衰老的早期階段，早、中卵泡期InhibinB下降，F(xiàn)SH升高時，E2水平并未改變，或者更高，這種升高的雌激素水平，除了下丘腦-垂體對負反饋敏感性可能有所降低的影響外，還可能與較高FSH水平刺激卵泡分泌了更多的雌激素有關(guān)。在更年長的排卵規(guī)律的婦女，與其自身生育期峰期比較，其卵泡期將會縮短。對于卵巢功能的指向意義：（1）卵巢早衰隱匿期：基礎(chǔ)E2升高，F(xiàn)SH正常，是介于卵巢功能衰竭和正常之間的中間階段，即卵巢早衰隱匿期。這是因為卵巢功能降低時，F(xiàn)SH逐漸升高，在一定程度上FSH刺激卵巢產(chǎn)生較多的E2，E2負反饋作用于垂體，又使FSH分泌降低，出現(xiàn)FSH正常而E2升高。隨著年齡增加和卵巢功能衰竭，就會出現(xiàn)高FSH、LH，低E2狀態(tài)。（2）卵巢功能衰竭：基礎(chǔ)E2降低（＜20pg/ml），而FSH、LH升高，尤其是FSH＞40IU/L時，提示卵巢功能衰竭。2.1.3抗苗勒管激素（AMH）卵巢衰老表現(xiàn)：AMH產(chǎn)量逐漸降低AMH是轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β超家族的一個成員，為糖蛋白激素，影響組織生長和分化。妊娠8周時，男性胎兒睪丸開始分泌AMH，誘導(dǎo)苗勒管退化；女性胎兒36周之后卵巢才表達AMH；隨著女性年齡的增大，AMH表達也在逐漸減少，35歲左右AMH均值為1.89ng/mL，40歲后僅為0.12ng/mL（1ng/mL=4.148pmol/L）；卵巢內(nèi)的小竇卵泡數(shù)量越多，AMH的濃度便越高；反之，當(dāng)卵泡隨著年齡及各種因素逐漸消耗，AMH濃度也會隨之降低，當(dāng)AMH值低于1.2ng/ml時，表示卵子庫存量不足建議盡早受孕；接近絕經(jīng)期時，AMH便漸趨于0，可作為預(yù)測卵巢儲備的標(biāo)志物。（1）AMH的功能：可能通過抑制卵母細胞的減數(shù)分裂，參與卵母細胞成熟和調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育；限制始基卵泡被募集；通過調(diào)控卵泡對FSH的敏感性，來控制卵泡的生長，促進優(yōu)勢卵泡的被選擇和繼續(xù)發(fā)育。（2）AMH數(shù)值變化的意義：有利于保障發(fā)育卵泡的質(zhì)量，并防止卵泡過快過早地被消耗，以保存卵巢的儲備功能；若缺乏AMH，卵泡的損耗會加速。因此，在女性，AMH僅由卵巢內(nèi)進入生長狀態(tài)的竇前卵泡和小竇狀卵泡（≤4mm）的顆粒細胞分泌；AMH分泌的特點為非周期性，分泌的模式和數(shù)量不受促性腺激素調(diào)控，非FSH依賴的，只與進入生長狀態(tài)的小卵泡數(shù)有關(guān)，AMH是一個可能只源于卵巢的激素，當(dāng)卵泡（＞4mm）繼續(xù)增大，其表達量漸下降；當(dāng)卵泡達到8mm以上，竇卵泡中AMH表達漸消失；在閉鎖卵泡中無表達。（3）AMH對以下幾種情況有提示及警示意義1）多囊卵巢綜合癥（PCOS）患者擁有較正常婦女更多的生長狀態(tài)竇卵泡及其顆粒細胞分泌AMH的能力增強，AMH為其診斷提供新的參考指標(biāo)，其AMH血濃度可比正常婦女高2～3倍，若AMH值大于6.8ng/ml時，可考慮有多囊性卵巢癥候群；2）AMH對卵巢早衰，卵巢顆粒細胞瘤，兒童性別發(fā)育異常的診斷有重要的意義；3）AMH在輔助生殖技術(shù)（ART）前能準(zhǔn)確地預(yù)測卵巢反應(yīng)，制定個體化刺激方案，一定程度提高妊娠率，降低并發(fā)癥風(fēng)險；4）當(dāng)FSH、InhibinB水平、竇卵泡數(shù)（AFC）尚未改變時，AMH就已降低，在評估生殖衰老進展中，它是較抑制素B出現(xiàn)更早的標(biāo)志物；此外AMH還可用作預(yù)測距離絕經(jīng)的時間和絕經(jīng)年齡的標(biāo)志物。2.2竇卵泡數(shù)（AFC）的變化評估在現(xiàn)階段，談到真實的卵巢儲備仍只考慮始基卵泡的數(shù)量。年齡和超聲下AFC解釋卵巢始基卵泡數(shù)變化的程度達74%。因此，AFC（直徑＞1mm）可以反映真實的卵巢儲備。2.3月經(jīng)周期女性一生中月經(jīng)周期長度的變化有規(guī)律可循，月經(jīng)周期長度可變性增強反映生殖衰老加速。研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)初潮后5年內(nèi)和絕經(jīng)前7年內(nèi)，人群中月經(jīng)周期長度的變異大，與這2個階段內(nèi)HPO軸周期性功能的不穩(wěn)定改變一致；35歲以后月經(jīng)周期長度的縮短加快，此后增大，這與35歲以后與生殖衰老有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變趨于明顯，及之后卵泡數(shù)減少速度加快相一致。只有月經(jīng)頻率（實際反映的是月經(jīng)周期的長度）的改變才與生殖衰老的階段性有關(guān)，可以用于估測生殖衰老的過程；停經(jīng)3～11個月將在4年內(nèi)進入絕經(jīng)后（無生殖能力期）?？偨Y(jié)針對群體女性首次生育年齡推后的社會趨勢，使評估其生育潛力（卵巢貯備）種種手段（標(biāo)志物）技術(shù)日益發(fā)展，女性生育力高峰出現(xiàn)在20～30歲的中、晚階段，此后生育力逐漸降低直到絕經(jīng)。生育力下降發(fā)生在FSH水平上升，抑制素B下降和月經(jīng)周期長度改變之前，AMH是較抑制素B出現(xiàn)更早的標(biāo)志物。內(nèi)分泌激素水平的變化總體趨勢可以反映生殖衰老進程，但在個體間和個體的不同時間可變性大，數(shù)值重疊明顯。生殖衰老過程是在人群存在一個普遍適用的規(guī)律；但就個體而言，發(fā)生的時間可早或晚，進程也可快或慢。面對卵巢儲備功能下降、高齡女性的生育需求，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，滿足了較年長婦女（生育期晚期）的生育要求，但胚胎移植或卵母細胞移植并不能夠提高妊娠率及改善妊娠結(jié)局；卵子凍存技術(shù)由于倫理、法律及技術(shù)的限制，其臨床應(yīng)用不能得到普遍的推廣；自體細胞治療（自體富血小板血漿PRP，自體骨髓、脂肪干細胞治療等）提供了一個新的治療參考。

作者：張高岳，方廣虹卵巢功能隨著年齡不斷下降，因存在個體差異性，每位女性卵巢衰老的過程可能存在不同的下降軌跡，個體化的卵巢衰老精準(zhǔn)評估預(yù)測及診療為今后卵巢衰老評估的發(fā)展方向。卵巢衰老的實時評估參考指標(biāo)：目前卵巢衰老的實時評估可根據(jù)卵巢功能相關(guān)評價指標(biāo)進行綜合評估，需了解女性年齡、月經(jīng)情況、月經(jīng)第2～5天基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平，包括FSH、LH、E2、AMH及竇卵泡數(shù)目（AFC）。在排除妊娠、甲狀腺疾病及高催乳素血癥的情況下，根據(jù)年齡是否大于40歲，月經(jīng)是否規(guī)律，F(xiàn)SH、AMH的水平及AFC的數(shù)量，按照上述卵巢衰老的各個診斷標(biāo)準(zhǔn)進行實時評估，可表現(xiàn)為以下幾種類型：（一）卵巢早衰（POF）指女性40歲之前出現(xiàn)閉經(jīng)時間≥4～6個月，兩次間隔4周以上卵泡刺激素（FSH）＞40U/L，伴有雌激素降低及絕經(jīng)癥狀。（二）早發(fā)性卵巢功能不全（POI）女性40歲前由于卵泡耗竭而喪失卵巢功能。臨床表現(xiàn)為持續(xù)4個月閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，間隔超過4周兩次檢測FSH均超過25U/L，伴或不伴低雌激素癥狀。（三）卵巢儲備功能下降（DOR）卵巢內(nèi)卵母細胞的數(shù)量和（或）質(zhì)量下降，及（或）伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低（＜1.1ng/ml）及（或）基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)（AFC）減少（＜6個）及（或）基礎(chǔ)FSH水平升高（＞10U/L）。（四）早絕經(jīng)（earlymenopause）早于正常年齡絕經(jīng)（45~55歲），于40～45歲進入絕經(jīng)狀態(tài)。還有值得注意的是，上述卵巢衰老實時評估所涉及的POF、POI、DOR、早絕經(jīng)狀態(tài)亦可能存在交叉重疊。

作者：張高岳，方廣虹早發(fā)型卵巢衰老和功能不全（POI）或卵巢早衰（POF）是指女性40歲以前卵巢功能喪失，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂（閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)）伴有促性腺素升高和雌激素降低，其定義為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)至少4月，兩次隨機（間隔＞4周）促卵泡生成素（FSH）＞25IU/L。其中有幾個關(guān)鍵詞：l女性年齡：小于40歲；l有特殊表現(xiàn)：主要臨床表現(xiàn)月經(jīng)紊亂（閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)至少4月）、伴有促性腺素升高和雌激素波動性下降，因雌激素缺乏引起的失眠、潮熱等更年期癥狀以及隨之而來的心腦血管疾病，骨密度下降、衰老和以排卵功能障礙為主的生育健康問題；l抽血檢查性激素提示：兩次隨機（間隔＞4周）促卵泡生成素（FSH）＞25IU/L；一、問題1：POI對女性有什么危害？早發(fā)性卵巢功能不全給女性的身心健康及生育健康造成了很大的威脅：（1）卵巢功能不全導(dǎo)致的排卵功能障礙為女性不孕的主要病因之一，嚴重威脅到女性的生育健康；（2）長期雌二醇低水平狀態(tài)可導(dǎo)致女性骨密度下降，誘發(fā)心腦血管事件；（3）雌激素缺乏引起的失眠、潮熱等更年期癥狀，嚴重影響生活質(zhì)量；（4）患有卵巢功能不全的女性存在值得注意的心理健康問題，相比于正常女性，她們的自尊水平更低，更容易發(fā)展出社交焦慮及精神緊張的心理狀態(tài)，其心理疾病及抑郁癥的發(fā)病率也相對較高。二、問題2：什么是醫(yī)源性早發(fā)性卵巢功能不全（POI）？手術(shù)損傷、腫瘤相關(guān)放療化療等導(dǎo)致的早發(fā)性卵巢功能不全（POI）我們稱之為醫(yī)源性POI，患者既往有明確醫(yī)源性因素，并存在POI表現(xiàn)。三、問題3：哪些因素可能導(dǎo)致醫(yī)源性POI？常見如藥物、手術(shù)損傷、放療、產(chǎn)科因素等可能導(dǎo)致醫(yī)源性POI，詳情如下：3.1藥物導(dǎo)致的醫(yī)源性POI使用化療藥物是醫(yī)源性卵巢功能不全的主要原因，除此之外，用于各種自身免疫性疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的藥物，或用于預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)的藥物，也可能導(dǎo)致性腺損害。嚴重損害卵巢功能的藥物包括環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安、美法侖、丙卡巴肼及鉑類藥物等。3.2手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī)源性POI婦科手術(shù)也會引起術(shù)后的卵巢功能不全。一項研究隨訪了126例腹腔鏡下雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)手術(shù)所致卵巢功能不全的發(fā)生率為2.4%。雖然觀察到的發(fā)生率很低，卻和手術(shù)有直接的關(guān)系。可能導(dǎo)致卵巢損傷的因素包括：術(shù)中使用電凝止血器械，剝除囊腫過程中意外去除正常的卵巢組織以及發(fā)生嚴重的炎癥反應(yīng)對正常的殘存卵巢組織出現(xiàn)自身免疫性的損傷。3.3放療導(dǎo)致的醫(yī)源性POI電離輻射是另一個被公認導(dǎo)致卵巢損傷及不孕癥的原因。即使放療部位不是定位在盆腔，卵巢也會受到放射線的影響而出現(xiàn)損傷，并且放射線對于卵巢中卵泡的損傷呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。一般認為，4Gy的射線足以使卵母細胞的數(shù)量減半，大于6Gy的放射線即可對卵巢造成不可逆的損傷?；颊呓邮芊暖煏r的年齡以及放療的范圍也都影響其對卵巢損傷的程度。3.4產(chǎn)科因素所導(dǎo)致的醫(yī)源性POI針對產(chǎn)科出血的一項緊急搶救措施為子宮動脈栓塞術(shù)，它可以有效減少出血量，避免切除子宮，挽救產(chǎn)婦生命。但有報道稱，子宮動脈栓塞術(shù)后的患者發(fā)生了卵巢功能衰竭，這可能與產(chǎn)后出血時患者血流動力學(xué)發(fā)生改變影響卵巢血供有關(guān)，或系產(chǎn)后出血造成了垂體功能障礙，從而發(fā)生席漢綜合征而導(dǎo)致。醫(yī)源性POI的發(fā)生通常是不可預(yù)料的，或由于腫瘤、出血、免疫疾病等治療時間的緊迫性無法在卵巢功能受損之前完成生育，這為患者、家庭及社會都帶來了不可預(yù)估的損失和負擔(dān)。四、問題4：醫(yī)源性POI該如何治療？目前針對POI的治療已有明確的行業(yè)規(guī)范，但各個治療均有缺陷，我們建議是科學(xué)系統(tǒng)評估下的個性化綜合治療：（1）經(jīng)典治療方法是激素替代治療（HRT），能夠有效緩解因性激素缺乏引起的癥狀，提高生活質(zhì)量，預(yù)防骨質(zhì)疏松及心腦血管意外，但HRT不能解決因卵巢功能下降導(dǎo)致的不孕問題；（2）因醫(yī)源性導(dǎo)致的POI患者普遍年輕，甚至存在很多青春期女性，這部分女性對生育的渴望強烈，而輔助生殖技術(shù)，如胚胎移植或卵母細胞移植并不能夠提高妊娠率及改善妊娠結(jié)局，但卵子凍存技術(shù)為POI患者帶來了福音，但由于倫理、法律及技術(shù)的限制，其臨床應(yīng)用不能得到普遍的推廣；（3）新型治療：自體細胞治療為POI患者提供了一個新的治療參考。詳細方案如下：4.1激素替代治療針對POI最經(jīng)典的治療方案是激素替代治療（HRT）。HRT的理論基礎(chǔ)為：雌激素和（或）孕激素的治療方案可以避免卵泡過早黃體化，并且在促性腺激素的作用下，發(fā)育為成熟卵泡并且排卵。但激素替代治療雖能有效緩解POI患者的雌激素缺乏癥狀，但對于促進卵泡成熟以及誘發(fā)排卵的效果并不理想，并且對于高危人群，激素替代治療可能會增加乳腺癌及靜脈血栓形成的相應(yīng)風(fēng)險。4.2輔助生殖技術(shù)4.2.1胚胎/卵細胞凍存目前應(yīng)用最廣泛的保存女性生育能力的技術(shù)是胚胎或卵母細胞凍存技術(shù)。但由于倫理及相關(guān)法律的限制，在一些國家冷凍胚胎只適用于已婚或者有性伴侶的女性，而卵母細胞凍存不存在這種限制。但無論是胚胎凍存或卵母細胞凍存都不適用于應(yīng)盡早接受化療的惡性腫瘤患者，因為至少需要10～15天進行促排卵以及選擇卵泡等一系列操作。并且前文所述，手術(shù)所導(dǎo)致的醫(yī)源性卵巢功能不全通常在術(shù)前不可預(yù)知，術(shù)后發(fā)生卵巢功能不全時再難適用此方法。目前，全球共有6例使用卵巢凍存技術(shù)后成功妊娠并且順利分娩的個案報道。但進一步的相關(guān)研究表明，由于諸如缺氧損傷等原因，凍存解凍的這一過程會使得卵巢組織中的大量原始卵泡受損。腫瘤患者組織或器官的自身移植也有引起腫瘤復(fù)發(fā)的可能。4.2.2卵巢組織凍存卵巢組織凍存是一種新興的保護女性生育力的技術(shù)，它的優(yōu)勢在于不僅可以保存健康的卵巢組織，還可以保留其正常的內(nèi)分泌功能，為接受卵巢組織原位移植后的女性自然受孕提供了可能。最早在2005年就有相關(guān)的案例報道：對于化療后卵巢功能受損的患者，卵巢組織凍存后自體移植可以使其卵泡生長恢復(fù)，并且恢復(fù)其正常的內(nèi)分泌功能。2016年，我國學(xué)者開展了一項前瞻性的觀察研究，對于入組的卵巢功能不全患者進行一側(cè)卵巢體外激活后再次移植入患者體內(nèi)，其中有兩名受試者順利分娩健康嬰兒。這項實驗中，首先通過腹腔鏡手術(shù)將患者的一側(cè)卵巢取出，之后將卵巢組織在培養(yǎng)基中進行體外激活后再將其原位移植入腹腔。這是第一例使用體外激活技術(shù)后進行自體卵巢移植，成功妊娠后順利分娩的臨床研究。卵巢組織凍存為保護卵巢早衰患者生育力提供了新的思路，但由于很多醫(yī)源性卵巢早衰本身患有惡性腫瘤，這種自體移植的方式會增加惡性腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，但這為再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用于卵巢早衰的治療提供了啟示，詳細可以看下文。4.3再生醫(yī)學(xué)4.3.1自體富血小板血漿（PRP）PRP是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的一種富有多種生長因子的血液制品，并且具有很好的促血管生成的作用。有動物實驗表明，使用富血小板血漿對POI大鼠的卵巢進行原位注射，觀察到其可以減少POI大鼠模型中閉鎖卵泡的數(shù)目，并且減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這是再生醫(yī)學(xué)修復(fù)卵巢損傷的一個很好證明。由于PRP通常由自身血液提取而成，再進行原位注射，所以對于一些腫瘤以及血液系統(tǒng)疾病患者而言其應(yīng)用方面非常有限，難以進行臨床推廣。4.3.2干細胞治療干細胞由于其自我更新及多向分化潛能，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有非常廣泛的應(yīng)用。間充質(zhì)干細胞治療卵巢損傷的機制在于分泌關(guān)鍵的細胞因子，這些因子有助于抗凋亡、抗纖維化、抗炎和改善卵巢功能的免疫調(diào)節(jié)。同時，近年來，一系列的研究從分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)及體內(nèi)實驗等多方面證實了干細胞用于修復(fù)卵巢功能的有效性。臨床實踐中，Ding等報道了使用臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰患者，結(jié)果順利分娩健康嬰兒的研究；也有將自體的骨髓間充質(zhì)干細胞通過腹腔鏡注射入卵巢，是首次報道干細胞應(yīng)用于卵巢早衰治療并且成功妊娠并且分娩的研究。4.3.3生物材料治療生物材料可以模擬細胞及細胞外的理化環(huán)境，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。生物材料可以幫助恢復(fù)受損組織的形態(tài)和功能并且可以被修飾來承載并局部釋放生長因子或藥物。生物材料可以提高干細胞的存活率并且誘導(dǎo)干細胞的多向分化。因此，我們可以應(yīng)用生物材料來負載干細胞進行衰竭臟器的功能修復(fù)及逆轉(zhuǎn)。舉例來說，若生物材料為模擬大腦環(huán)境的柔軟機制，則可誘導(dǎo)干細胞向神經(jīng)細胞方向分化，若生物材料韌性良好，則可誘導(dǎo)其向肌肉分化。4.3.4再生醫(yī)學(xué)在治療POI的我們目前存在的問題雖然再生醫(yī)學(xué)在卵巢早衰治療領(lǐng)域取得了令人欣喜的成就，但目前有兩個問題困擾著學(xué)者：第一是間充質(zhì)干細胞的潛在致瘤性的問題，所以治療前的系統(tǒng)評估非常關(guān)鍵；第二是干細胞移植的有效率的問題，如何將干細胞錨定在受損傷的卵巢區(qū)域而不向其他組織擴散。但是值得欣喜的是目前已有學(xué)者通過提取干細胞分泌的外泌體修復(fù)受損和衰老卵巢的成功報道，這也為我們患者提供了一個新的選擇。

很多早衰的患者擔(dān)心不吃激素，卵巢和子宮會變小！今天我就要告訴大家正確的認知！持續(xù)激素治療后的出血是內(nèi)膜脫落，不是卵巢排卵后發(fā)生的，所以無法實現(xiàn)生孩子！治療的核心是排卵！有了排卵，自然卵巢和子宮也會維持一定的大??！

作者：張高岳，方廣虹關(guān)注卵巢衰老，女人就像關(guān)注減肥一樣積極熱情，但延緩卵巢衰老比減肥還要難1000倍。對于成熟女性，特別是備孕階段或者來我們這里看卵巢衰老，醫(yī)生都會先開檢查單讓去抽血，其中最重要的就是性激素六項（女性）和抗繆勒管激素（AMH），我們需要通過對這兩項指標(biāo)的分析進行評估，那么今天就帶大家了解一下這兩項重要的指標(biāo)。一、了解一下什么是女性性激素六項性激素六項檢查指標(biāo)包括卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌激素（E2）、孕激素（P）、雄激素（T）。1.1問題1：性激素六項來源于哪里？性激素六項包括垂體分泌的促性腺激素—卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL），卵巢分泌的性激素—雌激素（E2）、孕激素（P）、雄激素（T）。1.2問題2：性激素六項該在什么時候檢測？我們女性的激素水平在月經(jīng)周期內(nèi)存在波動（見上圖），因此我們性激素的檢測時間有要求：請在月經(jīng)周期2~5天測定，第2~3天最佳；至少1個月內(nèi)未使用過性激素類藥物。1.3問題3：性激素六項數(shù)值高低變化有什么參考意義呢？以下我們會針對各個激素指標(biāo)進行個別分析：3.1雌激素（E2）參考值：25~45pg/ml（pg/ml×3.67=pmol/ml）臨床意義：（1）卵巢早衰隱匿期：基礎(chǔ)E2升高，F(xiàn)SH正常，是介于卵巢功能衰竭和正常之間的中間階段，即卵巢早衰隱匿期。這是因為卵巢功能降低時，F(xiàn)SH逐漸升高，在一定程度上FSH刺激卵巢產(chǎn)生較多的E2，E2負反饋作用于垂體，又使FSH分泌降低，出現(xiàn)FSH正常而E2升高。隨著年齡增加和卵巢功能衰竭，就會出現(xiàn)高FSH、LH，低E2狀態(tài)。（2）卵巢功能衰竭：基礎(chǔ)E2降低（＜20pg/ml），而FSH、LH升高，尤其是FSH＞40IU/L時，提示卵巢功能衰竭。3.2卵泡刺激素（FSH）參考值：5~10IU/L3.3黃體生成素（LH）參考值：5~10IU/L臨床意義：FSH、LH＞25U/L，提示卵巢功能減退；FSH＞40IU/L、LH升高或＞40IU/L，提示卵巢功能衰竭；如發(fā)生于40歲以前，稱為早發(fā)性卵巢功能不全（POI）?；A(chǔ)FSH和LH均＜5IU/L，提示低促性腺激素閉經(jīng)。3.4孕酮（P）參考值：＜10nmol/L臨床意義：（1）判斷排卵：黃體期P＞5.0ng/mL，提示排卵。（2）診斷黃體功能不全（LPD）：黃體期血孕酮水平低于生理值，提示黃體功能不足、排卵型子宮功能失調(diào)性出血。（3）鑒別異位妊娠：異位妊娠血P水平偏低。（4）輔助診斷先兆流產(chǎn)：孕12周內(nèi)，孕酮水平低，早期流產(chǎn)風(fēng)險高。3.5睪酮（T）參考值：0.3~2.4nmol/L臨床意義：T升高多提示以下情形：1）多囊卵巢綜合征；2）卵巢或腎上腺有分泌雄激素的腫瘤；3）兩性畸形；4）女性多毛癥等。3.6泌乳素（PRL）非妊娠期PRL參考值：111~550uIU/ml臨床意義：PRL升高可見于高泌乳素血癥、原發(fā)性甲減、下丘腦腫瘤、顱咽管瘤、閉經(jīng)泌乳綜合征、子宮內(nèi)膜異位；二、了解一下什么是抗繆勒管激素（AMH）？AMH是由睪丸未成熟的Sertoli細胞及卵巢竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞所分泌的一種糖蛋白。卵巢內(nèi)的小竇卵泡數(shù)量越多，AMH的濃度便越高；反之，當(dāng)卵泡隨著年齡及各種因素逐漸消耗，AMH濃度也會隨之降低，接近絕經(jīng)期時，AMH便漸趨于0，可作為預(yù)測卵巢儲備的標(biāo)志物。2.1問題4：AMH該在什么時候檢測？AMH不受月經(jīng)周期影響，隨時可檢查！2.2問題5：做AMH檢測有什么用嗎？正常值：2-6.8ng/mlAMH對以下幾種情況有提示及警示意義：（1）AMH是評價卵巢儲備功能的良好指標(biāo)，且檢查較方便，不限時抽血化驗即可，在一定范圍內(nèi)，AMH數(shù)值越高，代表卵子存量越多，AMH值越低則卵巢功能越差，當(dāng)AMH值低于1.2ng/ml時，表示卵子庫存量不足建議盡早受孕；（2）AMH可預(yù)測絕經(jīng)年齡，如果數(shù)值趨于0，那么就離絕經(jīng)不遠了；（3）AMH為多囊卵巢綜合癥（PCOS）的診斷提供新的參考指標(biāo)，若AMH值大于6.8ng/ml時，可考慮有多囊性卵巢癥候群；（4）AMH對卵巢早衰，卵巢顆粒細胞瘤，兒童性別發(fā)育異常的診斷有重要的意義；（5）AMH在輔助生殖技術(shù)（ART）前能準(zhǔn)確地預(yù)測卵巢反應(yīng)，制定個體化刺激方案，一定程度提高妊娠率，降低并發(fā)癥風(fēng)險；總結(jié)FSH、LH、E2是依據(jù)激素調(diào)節(jié)機制來間接評估卵巢功能，而AMH由卵泡顆粒細胞分泌，監(jiān)測其血清水平可直接反應(yīng)卵巢狀態(tài)。我們評估卵巢衰老非常需要性激素六項（女性）和抗繆勒管激素（AMH）提供數(shù)據(jù)支持。因此，對于女性卵巢健康防治中，我們建議定期體檢，如果發(fā)現(xiàn)卵巢功能異常，及時就診，防止卵巢早衰。

治療前患者36歲，卵巢早衰，閉經(jīng)狀態(tài)，2022.2.25AMH：0.01ng/ml，基礎(chǔ)FSH:119.89mIu/ml。24歲開始月經(jīng)紊亂，2021.9開始間斷服激素藥物維持每月出血，前后共5個月。治療中2022.3.1求診于我處：囑停服激素，中藥調(diào)理+卵泡監(jiān)測。第一卵泡周期：口服中藥第135天開始出現(xiàn)卵泡，但未實現(xiàn)排卵。第二卵泡周期：繼續(xù)口服中藥第124天，出現(xiàn)卵泡，自然周期發(fā)生排卵，未孕。第三卵泡周期：繼續(xù)口服中藥第56天，出現(xiàn)卵泡，自然周期發(fā)生排卵，未孕。第四卵泡周期：繼續(xù)口服中藥14天出現(xiàn)卵泡（末次月經(jīng)2023.3.6），3.21自然周期發(fā)生排卵，排卵期指導(dǎo)同房后成功好孕治療后治療后即刻于2023年12月2日順產(chǎn)生一女寶寶