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曲鑫主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦積水（Hydrocephalus）是一種由于腦脊液（CSF）在腦內(nèi)過度積聚而引起的一種病理狀態(tài)，常見于嬰幼兒、成年人及老年人。以下是有關腦積水的常見問題及其解答：1.什么是腦積水？腦積水是指由于腦脊液的過度積聚，導致腦室系統(tǒng)擴大并引發(fā)顱內(nèi)壓增高等相關癥狀的病理狀態(tài)。腦脊液是環(huán)繞大腦和脊髓的液體，起到緩沖、保護和運送代謝廢物的作用。當腦脊液循環(huán)或吸收出現(xiàn)問題時，就會導致腦積水。按腦積水出現(xiàn)的位置分為腦內(nèi)積水（是我們常說的，經(jīng)典的腦積水）和腦外積水（硬膜下積液）。2.腦積水的癥狀有哪些？腦積水的癥狀因年齡、急緩、病情嚴重程度以及病因不同而有所不同。常見的癥狀包括：?嬰幼兒：頭圍異常增大、囟門突出、哭鬧不安、發(fā)育遲緩等。?兒童和成人：頭痛、惡心嘔吐、視力模糊、行走不穩(wěn)、記憶力減退等。?老年人：步態(tài)不穩(wěn)、認知障礙（類似癡呆）、尿失禁等，這通常稱為正常壓力腦積水。3.腦積水的常見原因有哪些？?先天性腦積水：如胚胎發(fā)育異常。?后天性繼發(fā)腦積水：如腦出血、腦膜炎、腦腫瘤、顱腦外傷等。?正常壓力腦積水（NPH）：多見于老年人，表現(xiàn)為步態(tài)異常、認知功能下降和尿失禁，常與衰老相關。4.如何診斷腦積水？腦積水的診斷通常需要結(jié)合病史、體格檢查和影像學檢查：?CT或MRI掃描：示腦室系統(tǒng)擴大，常伴有室周滲出?腦脊液檢查：通過腰椎穿刺測量顱內(nèi)壓，并通過壓腹壓頸試驗，以幫助判斷腦脊液循環(huán)情況。5.腦積水的治療方法有哪些？?急性繼發(fā)性腦積水:予甘露醇、高滲氯化鈉等脫水，或予側(cè)腦室外引流術?急性腦積水及慢性腦積水?分流手術：目前最常見的治療方法，包括腦室腹腔分流、腰大池腹腔分流等，將多余的腦脊液引流到身體其他部位（如腹腔），以緩解顱內(nèi)壓。?內(nèi)鏡第三腦室造口術（ETV）：一種微創(chuàng)手術，通過內(nèi)鏡在腦室系統(tǒng)中打一個小孔，讓腦脊液繞過阻塞區(qū)，恢復正常的流通。?藥物治療：對于某些輕度腦積水的患者，可能會使用藥物控制癥狀，但藥物不能解決根本問題。?隨訪觀察：對不典型腦積水或靜止性患者，采取隨訪觀察。6.腦積水能治愈嗎？如果早期診斷并及時治療，腦積水可以得到良好控制，尤其是通過分流手術和內(nèi)鏡手術。但是，病情的恢復程度取決于病因、患者的年齡以及治療的及時性。7.腦積水分流術的風險和并發(fā)癥有哪些？盡管分流手術是常見且有效的治療方法，但也有一定風險，包括：?分流裝置阻塞：可能需要進行額外手術更換或修理。?感染：手術引入的感染可能導致嚴重后果。?過度引流或引流不足：這可能導致顱內(nèi)壓過高或過低，引起相應癥狀。8.如何預防腦積水？有些腦積水是無法預防的，特別是先天性的情況。然而，后天性的腦積水可以通過預防腦損傷、及時治療腦膜炎等相關疾病來降低風險。9.腦積水是否會遺傳？某些先天性腦積水可能有遺傳因素，但大多數(shù)腦積水病例與遺傳無關，尤其是老年人中的正常壓力腦積水。10.正常壓力腦積水（NPH）和其他形式的腦積水有何不同？特發(fā)性正常壓力性腦積水（iNPH）常見于老年人，雖然腦室擴大但顱內(nèi)壓通常正?；蚵晕⑸?。其癥狀表現(xiàn)類似于阿爾茨海默病或帕金森病，容易被誤診。治療方法通常為分流術，效果因人而異。2024年09月21日
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熊建平副主任醫(yī)師 成都363醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦積水與腦外傷有密切聯(lián)系。一方面，腦外傷可能直接導致腦積水。嚴重的腦外傷如腦挫裂傷、顱內(nèi)出血等，出血可阻塞腦脊液循環(huán)通路，或者引起蛛網(wǎng)膜下腔出血后，導致腦脊液吸收障礙，從而引發(fā)腦積水。此外，腦外傷后的炎癥反應、腦水腫等也可能影響腦脊液的循環(huán)和吸收，進而促使腦積水的發(fā)生。另一方面，腦積水又會加重腦外傷的病情。腦積水可進一步升高顱內(nèi)壓，加重腦損傷，影響神經(jīng)功能的恢復，導致患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視力下降、認知障礙、行走不穩(wěn)等癥狀，甚至可能危及生命。2024年09月06日108
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦積水的遺傳學基礎：基因，通路，機制和全球影響腦積水（HC）的特點是腦脊液（CSF）動力學異常（可能伴有或不伴有腦室擴張），這可能導致顱內(nèi)壓增高。如果不進行治療，HC可能致命，并且嚴重影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。雖然傳統(tǒng)的CSF理論認為CSF主要在側(cè)腦室的脈絡叢中產(chǎn)生，并通過門氏孔、第三腦室、腦導水管和第四腦室流動，最終通過脊髓中央管和蛛網(wǎng)膜下腔擴散，由蛛網(wǎng)膜顆粒吸收，但這一模型目前已不再被視為定論。CSF流動和/或CSF脈動的解剖學中斷可能導致CSF積聚，被歸類為阻塞性或非交通性HC。然而，HC也可以是交通性的（即，沒有明顯的吸收障礙或阻塞），可能是由于對傷害的CSF增加產(chǎn)生、蛛網(wǎng)膜下腔吸收受損或由于皮層發(fā)育缺陷的結(jié)果。這些損傷反過來可能導致腦室擴張等其他潛在的、備受爭議的病理生理機制。值得注意的是，HC的全球疾病負擔很高，無論治療與否，其致殘率和死亡率都很高。然而，HC的遺傳和機制基礎仍然了解不足，這主要是因為疾病的遺傳復雜性和表型異質(zhì)性以及大規(guī)模人類遺傳學研究的成本。HC是多種遺傳綜合癥的組成部分，也是顱腦損傷（腦室內(nèi)出血（IVH）、感染等）的并發(fā)癥，是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天異常（例如，神經(jīng)管缺陷、Chiari畸形等）的組成部分，伴隨有包括癲癇和自閉癥在內(nèi)的多種并發(fā)癥表型。HC是一種高度多基因性疾病，不同功能和機制的基因增加了患病風險。當前治療HC的方法主要是外科手術，如植入腦室（-腹膜、心房等）分流管或進行內(nèi)鏡第三腦室造口術（ETV），這些手術可能與脈絡叢電灼術（CPC）結(jié)合使用。盡管許多研究評估了這些手術的有效性和成本，但HC的長期致殘率仍然很高，兩種治療都容易失敗。此外，盡管臨床試驗已嘗試藥物策略治療HC，但尚未成功。此外，HC可能以正常壓力腦積水（NPH）的形式出現(xiàn)在成年期。對HC的遺傳結(jié)構(gòu)和分子病理生理的更精細和詳細的理解可能導致針對性藥物治療的發(fā)展。盡管眾多研究致力于確定導致腦積水（HC）的致病遺傳機制，基于個案研究和小鼠模型，但研究成本、患者及家庭的招募難度、較少的患者數(shù)量、個體變異的驗證問題（通常是新突變），以及生物模型與人類疾病間顯著的物種差異等，都是研究的關鍵局限因素。HC的病理生理學機制可能包括神經(jīng)干細胞微環(huán)境的發(fā)育障礙、異常的纖毛室管膜細胞、腦室區(qū)的破壞，以及腦脊液的吸收和/或分泌異常。然而，對這些機制的理解多基于不同的模型系統(tǒng)，這些模型并不總能準確反映人類HC的遺傳和病理生理基礎。越來越多的證據(jù)顯示，種系遺傳變異會增加HC的風險；盡管如此，大多數(shù)HC病例在遺傳學上尚未有確切的解釋，并且很少進行臨床基因檢測。揭示HC的共性和病因?qū)W特異性的遺傳構(gòu)造，可能揭開病理生理的機制，并將遺傳風險因素與臨床及手術結(jié)果聯(lián)系起來，這有望直接影響手術決策和臨床管理。盡管多個基因已被關聯(lián)到人類HC的病發(fā)機制，但識別和驗證這些基因發(fā)現(xiàn)的研究設計、方法以及證據(jù)水平存在很大差異。揭示HC的遺傳基礎依賴于多個因素，但其中最關鍵的是涉及的臨床表型，因為HC很少獨立出現(xiàn)。并發(fā)癥表型（如神經(jīng)管缺陷、原發(fā)性腦結(jié)構(gòu)疾病、癲癇、認知發(fā)育遲滯等）以及先前的損傷——例如腦室內(nèi)出血或感染（如腦膜炎、顱內(nèi)膿腫或敗血癥）——單獨或共同作用，使得大多數(shù)傳統(tǒng)的診斷方法變得復雜。因此，為深化對HC遺傳學的理解，我們需要考量共現(xiàn)表型的程度及多個分子和遺傳數(shù)據(jù)的綜合。此外，要闡明人類特有的分子機制，研究代表不同人群的HC影響的人體組織顯得尤為重要。這里，我們綜述了關于人類HC的遺傳研究，并提出了推進這一領域發(fā)展的建議。研究方法搜索策略：我們根據(jù)MeSH術語、關鍵詞及與腦積水(HC)和腦室擴張相關的遺傳描述符，在美國國家醫(yī)學圖書館PubMed數(shù)據(jù)庫和在線人類孟德爾遺傳(OMIM)數(shù)據(jù)庫中進行了詳盡的英文文獻搜索。OMIM數(shù)據(jù)庫也作為補充資源被查詢。我們確保了對跨多個數(shù)據(jù)庫重復發(fā)現(xiàn)的條目進行了識別。所有搜索過程均嚴格遵循PRISMA指南。我們的PubMed搜索策略包含以下條件：("HC"[Title/Abstract])OR("腦室擴大"[Title/Abstract])；結(jié)合("HC"[MeSHTerms])OR("腦室擴張"[MeSHTerms])和多個與遺傳研究相關的關鍵詞，如“孟德爾”、“功能基因組學”、“全外顯子組測序”、“全基因組測序”、“基因分型”、“微陣列”、“全基因組關聯(lián)研究”、“GWAS”、“轉(zhuǎn)錄組范圍關聯(lián)研究”、“TWAS”、“基因表達”、“拷貝數(shù)變異”、“插入”、“缺失”、“鑲嵌現(xiàn)象”、“遺傳變異”、“近親繁殖”、“常染色體隱性遺傳”、“x連鎖隱性”、“x連鎖顯性”、“遺傳”、“繼承”、“非編碼”、“編碼”、“共表達”、“種系”、“連鎖”、“連鎖不平衡”、“遺傳咨詢”、“綜合癥”、“基因檢測”、“導水管狹窄”、“阻塞性HC”、“獲得性HC”、“先天性HC”、“蛋白質(zhì)組學”、“代謝組學”、“甲基化”、“突變”、“遺傳缺陷”、“功能獲得”、“功能喪失”等。在OMIM數(shù)據(jù)庫中使用“HC”或“腦室擴大”作為搜索詞，以確定將HC視為其組成部分的遺傳疾病。搜索結(jié)果顯示共計審閱了671項條目，并排除了OMIM數(shù)據(jù)庫中的95項重復條目。最終，共識別了3,709項相關研究。納入和排除標準：我們最初通過摘要對上述搜索到的3,709項記錄進行評估，并根據(jù)以下排除標準進行篩選：1)1970年以前發(fā)表的研究；2)缺乏遺傳數(shù)據(jù)的研究；3)未診斷為HC的研究；4)動物研究。經(jīng)篩選，排除了2,652項研究。隨后，對剩余的1,057項研究進行了全文審查以進一步確定是否符合納入標準。在執(zhí)行相同的排除標準的同時，納入標準包括：1)1970年后發(fā)表的研究；2)兒科隊列研究（0-18歲）；3)初步遺傳分析研究；4)確診為HC的人類研究；5)人類參與者的研究。經(jīng)過評估，排除了2篇缺少英文版的研究。對最終納入的327項研究進行了遺傳分析方法和類型的評估，并對包含的研究論文進行了二次分析，以評估發(fā)表數(shù)量隨時間的變化、HC的地理和種族關聯(lián)、研究規(guī)模以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表型的關聯(lián)。所有圖表均使用BioRender創(chuàng)建。結(jié)果人類腦積水（HC）可能由多種因素引起或與之關聯(lián)，包括結(jié)構(gòu)性腦疾病、纖毛功能異常、因腦腫瘤引發(fā)的腦脊液循環(huán)阻塞、神經(jīng)管缺陷、早產(chǎn)及生發(fā)基質(zhì)的脆弱性、新生兒時期全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)出血、進化過程中的選擇壓力，以及被傳統(tǒng)視為孟德爾障礙的“遺傳”異常。因此，我們對人類HC的遺傳學研究進行了全面回顧，旨在定量描述和概括不同病因?qū)C遺傳貢獻的當前狀態(tài)。同時，遺傳易感性增加了上述所有因素以及HC本身的風險。因此，有必要深入理解基因?qū)ξｋU因素及HC發(fā)展的多方面影響，這需要進行高度詳細的表型組學分析。這里，我們匯總了涵蓋不同年齡段的人類HC遺傳學研究，包括關于HC的動物模型研究，后者只是用來證實在人類中發(fā)現(xiàn)的基因和途徑，尤其是在進化上具有一定程度的保守性的部分。我們認為這一工作極為重要，因為腦脊液和大腦發(fā)育的調(diào)控在進化過程中顯示出明顯的差異，因此需要明確遺傳學如何在人類疾病中起作用。我們根據(jù)表型、分子特性或已知遺傳分類預先定義了研究類別，雖然許多類型的HC可以合理劃分為多個類別。繼發(fā)于導水管狹窄（AS）的腦積水研究研究已經(jīng)確定了多種基因突變作為導致導水管狹窄（AS）繼發(fā)的腦積水（HC）的潛在原因。這些突變位于11條不同染色體上，以X連鎖和常染色體遺傳模式出現(xiàn)。具體包括原鈣粘蛋白9（PCDH9）、免疫球蛋白超家族成員ISLR2、ATPaseNa+/K+轉(zhuǎn)運亞基α3（ATP1A3）、L1細胞粘附分子（L1CAM）、FA互補組C（FAC）、成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）、溶質(zhì)載體家族12成員6（SLC12A6）、碎屑細胞極性復合體成分2（CRB2）、Bardet-Biedl綜合征基因BBS7、podocin基因NPHS2、MPDZ、層粘連蛋白亞基β1（LAMB1）、α-葡萄糖苷酶（GAA）、ADAMTSL2以及IV型膠原α2鏈（COL4A2）。此外，X染色體p22.33區(qū)域重復、9號染色體長臂12q22-q23.1區(qū)域缺失、SOX2基因突變以及溶質(zhì)載體家族12成員7（SLC12A7）突變也已被鑒定。這些基因的功能分析有望揭示繼發(fā)于AS的HC發(fā)病機制和臨床表型。例如，一些強直性脊柱炎患者可能顯示出腦干發(fā)育異常，導致導水管閉塞，而其他患者可能顯示出較為正常的解剖結(jié)構(gòu)，但卻與不清晰的腦脊液流動模式相關。例如，ATP1A3基因編碼一種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和心室擴張相關的ATP酶離子通道，SLC12A6編碼KCC3離子轉(zhuǎn)運蛋白與AS及其他表型相關，如小鼠的周圍神經(jīng)病變和胼胝體發(fā)育不全。這些離子通道參與脈絡叢的發(fā)育，關鍵于神經(jīng)干細胞的成長。ADAMTSL2基因編碼的糖蛋白與原纖維蛋白1相互作用，增強了TGFβ和成纖維細胞的功能，TGFβ又與骨骼發(fā)育不良和發(fā)育功能障礙相關。因此，多功能不同的基因?qū)е碌腁S以及在相關患者中觀察到的多種并發(fā)表型都有其特定的生物學意義。L1CAM相關腦積水研究回顧L1CAM基因突變與腦積水（HC）緊密相關，其獨特的表型已被詳細描述。早期的X連鎖分析揭示X染色體長臂Xq28區(qū)域內(nèi)的突變與HC有關。進一步的基因組分析確定，這些突變位于DXS52和F8C基因座之間。L1CAM基因變異是X連鎖HC的主要遺傳原因。這些變異涵蓋了L1CAM的3'末端開放閱讀框及外顯子2-10。插入變異涉及外顯子18和L1CAM與AVPR2之間的連接序列，缺失或微缺失包含外顯子2、5-8、10、11、18、19、21-23、26和內(nèi)含子18及整個基因。錯義變異則出現(xiàn)在外顯子1-16、18、20、21、24、27、28和內(nèi)含子2-4、6-8、10-15、18、21、22、24、26中。L1CAM外顯子8的無義突變與HC相關。L1CAM所有變異的總結(jié)如圖3和表3所示。L1CAM突變還與MASA綜合征（特征為智力低下、失語、步態(tài)拖慢、拇指內(nèi)收）和痙攣性截癱有關，顯示出L1CAM的多效性作用。丹迪·沃克畸形與HC的關聯(lián)丹迪·沃克畸形是小腦結(jié)構(gòu)異常，可能阻礙腦脊液流動，且與原發(fā)性大腦發(fā)育改變有關，這一畸形有助于HC的發(fā)展。錯義變異發(fā)現(xiàn)于叉頭盒C1（FOXC1）、fukutin（FKTN）、層粘連蛋白亞基γ1（LAMC1）、1-磷酸鞘氨醇磷酸酶2（SGPP2）和胞外囊復合體成分3樣2（EXOC3L2）等基因中。無義變異見于FKTN、巢蛋白1（NID1）和含鉀通道四聚化結(jié)構(gòu)域3（KCTD3）中。SIL1核苷酸交換因子（SIL1）呈現(xiàn)不間斷突變，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2（CPT2）出現(xiàn)刪除插入變異。其他突變包括Zic家族成員2（ZIC2）和Zic家族成員5（ZIC5）。KMT2D以及位于2號染色體（2q36.1）、3號染色體（3q25.1）、6號染色體（6p24.1,6p25.3）、7號染色體（7p21.3）、8號染色體（8q21）、12號染色體（12q24）、13號染色體（13q32）和16號染色體（16q21）的區(qū)域都發(fā)現(xiàn)有相關變異。8p21區(qū)域的缺失導致了成纖維細胞生長因子17（FGF17）的表達下調(diào)。室管膜細胞纖毛病與腦積水研究已總結(jié)了多個與腦積水（HC）發(fā)生有關的參與纖毛功能的基因。原發(fā)性纖毛病是多種孟德爾疾病的分類，其中很多都會導致HC。例如，在Meckel-Gruber綜合征基因MKS3、MKS過渡區(qū)復合體亞基1（MKS1）、鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運43（IFT43）、WD重復結(jié)構(gòu)域35（IFT121）和含有2A型卷曲螺旋以及C2結(jié)構(gòu)域的CC2D2A中，觀察到了錯義突變?？缒さ鞍?16（TMEM216）、PKHD1纖毛IPT結(jié)構(gòu)域以及含有纖毛病蛋白/多聚導管蛋白的PKHD1、腸細胞激酶（ICK）、KIAA0586的第14個外顯子、中心體蛋白83（CEP83）的第4和13個外顯子、SET結(jié)合因子2（SBF2）的第20、23、24、28、29、32和36個外顯子、鋅指E盒結(jié)合同源框1（ZEB1）的第9個外顯子和G蛋白亞基αi2（GNAI2）的第5個外顯子中發(fā)現(xiàn)了錯義突變。在CC2D2A、MKS3、MKS1、動力蛋白軸絲中間鏈2（DNAI2）、IFT121、叉頭框J1（FOXJ1）、KIAA0586的第2個外顯子、中心體蛋白55（CEP55）的第3個外顯子、CEP83的第3、4、7和13個外顯子以及SBF2的第11個外顯子中鑒定出無義突變。在CC2D2A、MKS3、MKS1、DNAI2、IFT121、FOXJ1、CEP83的第5和17個外顯子和ZEB1的第4個外顯子中發(fā)現(xiàn)了移碼突變的缺失和重復。含有WD重復序列的蛋白16（WDR16）的第2個外顯子被刪除。在WD重復結(jié)構(gòu)域93（WDR93）中發(fā)現(xiàn)了其他突變。MKS3和MKS1的缺失與纖毛縮短和功能障礙相關，這表明它們在纖毛發(fā)育中起著關鍵作用。TMEM216通過參與頂端極化和形成來促進纖毛發(fā)育，并可能導致Joubert綜合征、Meckel綜合征以及相關綜合征。IFT43和IFT121與IFT-A復合物相互作用，是維持纖毛組織和調(diào)節(jié)鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運不可或缺的。此外，CEP83還與IFT蛋白相互作用，引導囊泡對接纖毛的形成。有患者因DNAI2突變被鑒定出來，該基因是外動力蛋白臂復合物（ODA）的一個組成部分，直接關聯(lián)纖毛運動。ZEB1、SBF2和GNAI2則參與了以往確認的與HC相關的其他信號通路。PI3K-Akt-mTOR信號通路與腦積水研究總結(jié)了參與HC發(fā)病機制的PI3K-Akt-mTOR細胞信號通路相關基因。這包括環(huán)指蛋白125（RNF125）、含有E3泛素蛋白連接酶家族成員1的HECT和RLD結(jié)構(gòu)域（HERC1）、AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶3（AKT3）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）、細胞周期蛋白D2（CCND2）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α（PIK3CA）、磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基2（PIK3R2）和血小板衍生生長因子受體β（PDGFRB）。在PIK3CA中觀察到缺失，在PTEN中觀察到無義突變。1號染色體區(qū)域（1q42.3-q44）的缺失導致AKT3喪失。此外，還發(fā)現(xiàn)了其他基因的變異，如TRIM71、SWI/SNF相關的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子SMARCC1、叉頭盒J1（FOXJ1）、formin2（FMN2）、修補基因1（PTCH1）以及含有FXYD結(jié)構(gòu)域的FXYD2。PI3K-Akt-mTOR通路的多個基因凸顯了導致HC的共同分子機制。小鼠模型已經(jīng)證實HERC1（編碼E3泛素連接酶）對浦肯野細胞生理學和mTOR活性的影響。TRIM71和SMARCC1在小鼠腦室和上皮表達，表明這些基因位點的突變可能影響相應區(qū)域，從而導致HC的發(fā)生。FOXJ1和FMN2的突變也被發(fā)現(xiàn)可以改變小鼠的神經(jīng)上皮完整性，并可能導致HC。攜帶PTCH1突變的小鼠顯示出室管膜細胞的完整性缺失。因此，多個基因的突變集中在PI3K-Akt-mTOR信號轉(zhuǎn)導路徑上，這與HC的發(fā)病生理過程密切相關。囊泡調(diào)節(jié)和細胞粘附在腦積水中的作用研究還詳細介紹了涉及囊泡調(diào)節(jié)和細胞粘附過程的基因突變，這對HC的發(fā)展起到了重要作用。在神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）中發(fā)現(xiàn)了錯義突變，而分選蛋白SNX10則表現(xiàn)出無義突變。網(wǎng)格蛋白重鏈（CLTC）發(fā)生了移碼突變。其他基因，如帶有FG重復序列的RAB、含有多個PDZ結(jié)構(gòu)域的碎屑細胞極性復合物成分（MPDZ）、β1,3-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（B3GALTL）、SEC24同源物D和COPII外殼復合物成分（SEC24D）以及肌動蛋白β（ACTB）中也發(fā)現(xiàn)了突變。GFAP對于白質(zhì)結(jié)構(gòu)的發(fā)育和髓鞘形成至關重要，這可能解釋了HC患者中常見的神經(jīng)發(fā)育相關并發(fā)癥。SNX10中磷脂酰肌醇結(jié)合域的突變暗示了內(nèi)體完整性受損和囊泡運輸?shù)臐撛诓±頇C制。CLTC對于囊泡形成至關重要，其內(nèi)的突變可能會影響囊泡的穩(wěn)定性。RAB27A與Griscelli綜合征相關，該綜合征特征為白化、血液學異常和器官畸形，這可能與HC的發(fā)生有關聯(lián)。SEC24通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的輸出信號相互作用并調(diào)節(jié)貨物運輸參與細胞內(nèi)運輸。此外，MPDZ在緊密連接中高度表達，其內(nèi)的突變可能會破壞組織屏障的通透性。B3GALTL與血小板反應蛋白1型重復序列（TSR）蛋白家族互動，其作用于調(diào)控和維持細胞間粘附的多功能性表明了其在HC發(fā)病中的潛在角色。糖基化缺陷與腦積水表中匯總了與HC相關的糖基化缺陷基因。在蛋白O-甘露糖激酶（POMK）和蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶1（POMT1）中發(fā)現(xiàn)了無義突變，而在肌營養(yǎng)不良聚糖1（DAG1）和含有類異戊二烯合酶結(jié)構(gòu)域的基因（ISPD）中發(fā)現(xiàn)了功能喪失突變。其他突變還包括凝血因子Va和VIIIa失活劑（PROC）、fukutin相關蛋白（FKRP）、蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶2（POMT2）、蛋白O-連接甘露糖N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶1（β1,2-）（POMGNT1）、大木糖基和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1（LARGE1）以及5號和6號染色體之間的易位。DAG1編碼的肌營養(yǎng)不良聚糖與細胞外基質(zhì)的完整性以及許多神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的遺傳原因密切相關。已知DAG1突變可能導致Walker-Warburg綜合征以及其他可能與HC相關的肌營養(yǎng)不良癥。糖基化模式缺陷可能對肌營養(yǎng)不良聚糖產(chǎn)生影響。例如，POMK的突變已被發(fā)現(xiàn)會損害α-肌營養(yǎng)不良聚糖的糖基化，影響細胞骨架穩(wěn)定性。其他與糖基化錯誤相關導致營養(yǎng)不良癥的基因還包括POMT1、POMT2、POMGNT1、FKRP、ISPD和LARGE1。生長因子相關信號傳導與腦積水表中也總結(jié)了與生長因子相關信號傳導功能障礙相關的基因突變。在成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）、成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）、成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）、ZPR1鋅指（ZPR1）和原纖維蛋白1（FBN1）中觀察到了突變。特別地，F(xiàn)GFR2的外顯子7發(fā)現(xiàn)有錯義突變，而FBN1的外顯子64出現(xiàn)了突變。FGFR突變在許多綜合征中表現(xiàn)出多效性作用，包括克魯宗綜合征、杰克遜-韋斯綜合征、阿佩爾綜合征和菲弗綜合征。這些顱縫早閉綜合征與引起骨骼異常的HC以及FGFR突變有關，可能揭示了導致該表型的靜脈和腦脊液流出阻塞的機制。已知的FGFR突變主要是影響配體結(jié)合和酪氨酸激酶活性的功能突變。此外，ZPR1助于細胞增殖，F(xiàn)BN1與TGF-β信號傳導相關，這表明它們可能對HC患者中觀察到的相關表型的發(fā)生機制有所貢獻。細胞外基質(zhì)缺陷與腦積水細胞外基質(zhì)缺陷在HC的形成中扮演了重要角色。fukutin（FKTN）、軟骨相關蛋白（CRTAP）、不同類型膠原蛋白的基因如VIII型α2鏈（COL8A2）、III型α1鏈（COL3A1）以及IV型α1鏈（COL4A1）等，都發(fā)現(xiàn)了突變。這些蛋白質(zhì)在細胞外基質(zhì)中起著至關重要的結(jié)構(gòu)和功能作用。特別是，CRTAP基因突變與Cole-Carpenter綜合征相關，這種綜合征與HC密切相關。VCAM1、PTPRF等編碼的其他基底膜蛋白的變異，可能通過影響細胞外基質(zhì)的信號傳導而導致HC。例如，COL3A1的突變會損害其三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，導致基底膜破壞并引起進一步缺陷。在斑馬魚中，LAMB1的缺失已被發(fā)現(xiàn)破壞層粘連蛋白的完整性，這表明了其在致病機制中的可能作用。神經(jīng)發(fā)生與神經(jīng)干細胞生物學的影響神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)干細胞的調(diào)控同樣是HC形成的關鍵因素。SOX9、SLC29A3、ADGRG1、KIAA0556、GPSM2、TRIM71、SMARCC1、PTCH1等基因中發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)發(fā)生密切相關的變異。這些基因在大腦皮層發(fā)育和神經(jīng)元遷移過程中有著重要作用。例如，SOX9在小鼠神經(jīng)干細胞發(fā)育和室管膜細胞維持中的缺失表明，它在HC的發(fā)生中可能扮演了致病角色。ADGRG1的突變可能通過干擾RhoA通路來影響大腦皮層的發(fā)育。GPSM2的變異可能通過改變細胞的方向性和平面性來導致神經(jīng)上皮功能異常，進而影響大腦的正常發(fā)育。遺傳性癌癥綜合征與腦積水遺傳性癌癥綜合征的基因變異也被認為是HC發(fā)展的一個重要因素。在NRAS、VHL、PTCH1、FANCC等基因中發(fā)現(xiàn)了突變，這些基因變異可能導致細胞增殖異常和信號通路的失調(diào)，最終影響大腦的發(fā)育。VHL相關的臨床突變可能影響蛋白質(zhì)的表達和降解，與或有或無腫瘤形成（如血管母細胞瘤）的患者HC的發(fā)展相關。Gorlin綜合征表現(xiàn)為多種中樞和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風險增加，而9號染色體的缺失可能與該綜合征的形成有關。此外，SUFU突變也與Gorlin綜合征相關，可能涉及刺猬信號傳導通路的異常。WNT信號傳導WNT信號通路在調(diào)節(jié)細胞功能和發(fā)育中起著多方面的作用。表13總結(jié)了在具有WNT通路缺陷的腦積水（HC）患者中發(fā)現(xiàn)的基因變異。研究發(fā)現(xiàn)，含有CC2D2A基因的2A型卷曲螺旋和C2結(jié)構(gòu)域以及含有CCDC88C基因的88C型卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域發(fā)生了突變。COACH綜合征，以小腦蚓部發(fā)育不全、認知障礙、協(xié)調(diào)障礙、眼睛和肝臟問題為特征，其相關基因與WNT信號通路相互作用，并與中心體穩(wěn)定性有關。此外，CCDC88C基因通過與Disheveled蛋白的互作而與WNT信號通路有關。這些Disheveled蛋白包含一個特定的結(jié)合域，可以與由CCDC88C基因座轉(zhuǎn)錄的鉤子相關蛋白互作。WNT信號通路在細胞間通信和胚胎發(fā)育中扮演多種角色，這暗示了可能的腦積水（HC）形成機制。轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳調(diào)控在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后以及表觀遺傳調(diào)控方面，基因突變的調(diào)查揭示了HC發(fā)展的潛在機制。THO復合體亞基6（THOC6）和HYLS1中發(fā)現(xiàn)的錯義突變，以及FANCL發(fā)現(xiàn)的功能缺失突變都影響到了這些過程。其他包括IRF6、SNORD118、NFIA、SETBP1、SMARCB1、MAEL以及特定染色體區(qū)域的缺失，例如5號染色體的5q35.3和20q13.3的三體性，都指向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在HC形成中的作用。特別地，THOC6被認為與mRNA輸出相關，其與Beaulieu-Boycott-Innes綜合征有關，這表明mRNA輸出調(diào)節(jié)可能與HC表型有關聯(lián)。此外，HYLS1基因與Hydrolethalus綜合征相關，表現(xiàn)為HC和顱面畸形。SNORD118在核糖體生物學中發(fā)揮作用，并且與Labrune綜合征的腦積水表型有關，其特點是白質(zhì)腦病、顱內(nèi)囊腫和鈣化。盡管SETBP1的功能不完全清楚，但與Schinzel-Giedion綜合征相關的基因突變可能與HC發(fā)展有關。SMARCB1在染色質(zhì)重塑中起作用，進一步影響轉(zhuǎn)錄活動。而Maelstrom(MAEL)被多組學研究鑒定為HC的潛在預測因子。離子傳輸和調(diào)節(jié)至于離子轉(zhuǎn)運和調(diào)節(jié)方面，水通道蛋白4（AQP4）和FLVCR血紅素轉(zhuǎn)運蛋白2（FLVCR2）的突變可能會影響到HC的發(fā)展。在17號染色體（17p13）上的突變影響到了TRPV3，這是一種陽離子通道。AQP4在調(diào)節(jié)室管膜細胞上的水運輸中發(fā)揮作用，其在小鼠中的基因敲除會導致間隙連接的破壞，改變腦脊液流動，可能促使HC的形成。FLVCR2的突變與福勒綜合征相關，這種綜合征以HC和積水腦畸形為特征，表明溶質(zhì)轉(zhuǎn)運和化學滲透調(diào)節(jié)的缺陷可能有助于HC的形成。正常壓力腦積水正常壓力腦積水（NPH）是一種交通性腦積水，在此情況下，腦脊液的逐步壓力增高被認為會導致心室擴張及腦脊液的進一步積聚。表16匯總了在人類NPH研究中涉及的基因。Scm樣具有四個mbt結(jié)構(gòu)域1（SFMBT1）的基因中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)含子2的缺失。纖毛和鞭毛相關蛋白43（CFAP43）發(fā)現(xiàn)有無義突變。導致ETINPH（特發(fā)性震顫和NPH）的基因位點在19號染色體的19q12-13.31區(qū)域。SFMBT1高度表達在室管膜細胞和大腦上皮細胞中，暗示基因座的突變可能導致腦脊液循環(huán)功能障礙。另外，在SFMBT1基因位點的內(nèi)含子2中發(fā)現(xiàn)了一個結(jié)合位點，暗示內(nèi)含子的缺失會影響功能。CWH43（人類細胞壁生物發(fā)生43）的缺失也與NPH有關。代謝在代謝方面，表17展示了參與代謝途徑的基因變異。細胞色素c氧化酶亞基6B1（COX6B1）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和硫酸酯酶修飾因子1（SUMF1）中都發(fā)現(xiàn)了突變。COX6B1的變異破壞了電子傳遞鏈，顯示出細胞能量學的改變可能促進HC的形成。SUMF1編碼了甲酰甘氨酸生成酶（FGE），參與半胱氨酸殘基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的修飾。MTHFR調(diào)節(jié)葉酸代謝，在先天性HC患者中該基因位點內(nèi)的突變?yōu)樘剿鞔x基因及其與疾病相關性提供了線索。細胞周期和細胞結(jié)構(gòu)細胞周期和細胞結(jié)構(gòu)的基因在HC發(fā)展中也可能起到了作用。表18展示了相關基因突變。紡錘體卷曲螺旋蛋白1（SPDL1）、微管蛋白α3e（TUBA3E）、巢蛋白1（NID1）、tRNA剪接核酸內(nèi)切酶亞基15（TSEN15）等基因突變影響到了細胞的分裂和結(jié)構(gòu)。特別地，SPDL1被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)控有絲分裂檢查點，而其突變可能導致受影響細胞在中期停滯。TUBA3E通過編碼α微管蛋白保持微管的完整性，而TSEN15助于形成tRNA剪接相關的核酸內(nèi)切酶復合物，突變可能引起細胞分裂缺陷。P4HB編碼了參與膠原蛋白形成的酶亞基，其突變可能與細胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的降低相關。脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)在HC的形成中發(fā)揮作用。表19總結(jié)了與HC相關的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)相關基因中的突變。例如，在橋樣脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白家族成員1（KIAA1109）以及葡萄糖基神經(jīng)酰胺酶β1（GBA）中發(fā)現(xiàn)了突變。果蠅中的KIAA1109直系同源物調(diào)控了磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2），從而影響神經(jīng)肌肉接頭的突觸生長。GBA編碼的溶酶體酶負責糖脂的代謝。功能未知的基因功能未知的基因也可能與HC相關。表20收集了可能與HC病理學相關但功能尚不明確的基因變異。這些變異涉及特定染色體的三體性、四體性，以及染色體的缺失和微重復。這強調(diào)了探索和理解遺傳風險因素的重要性，以便提高診斷和預后的效率。這些遺傳發(fā)現(xiàn)的常染色體和性染色體位置在圖1和圖2中有所展示。遺傳性腦積水的全球負擔在全球范圍內(nèi)，遺傳性腦積水的研究存在明顯的地區(qū)差異。對于HC患病率較高的地區(qū)，如非洲和東亞，HC遺傳學研究嚴重不足。特別是撒哈拉以南非洲，沒有進行或包含該地區(qū)人群的HC遺傳學研究。鑒于非洲基因組的多樣性和復雜性，以及多代人的環(huán)境壓力如新出現(xiàn)的病原體對基因組的塑造，了解該地區(qū)人群的遺傳風險至關重要。雖然目前還不能對HC遺傳相關形式的貢獻進行流行病學估計，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)開始突顯出在不同人群中進行大規(guī)模遺傳學研究的必要性，并提供了對遺傳因素對HC潛在負擔的合理估計。希望本綜述能強調(diào)不同的HC機制、可能的病因復雜分子途徑，以及擴大HC遺傳學研究在不同人群中的代表性的必要性。討論腦積水（HC）是一種復雜且多樣的疾病，它可能是多種遺傳性疾病的一部分，或者是由多種先前的環(huán)境因素引起的。由于HC是許多具有多樣性伴隨表型的綜合征組成部分，了解這些貢獻基因的遺傳多效性對于描繪該疾病的病理生理基礎至關重要。本綜述廣泛概述了HC的遺傳機制之間的聯(lián)系，包括表型的變異性、用于揭示遺傳信息的方法和對遺傳發(fā)現(xiàn)的廣泛驗證，突出了這一領域的主要挑戰(zhàn)。盡管大多數(shù)研究是描述性的，但基于相關基因和潛在機制的廣泛假設已經(jīng)被提出。特別是，許多研究表明可能是神經(jīng)發(fā)生和初級大腦發(fā)育的改變，而不是腦脊液調(diào)節(jié)的直接改變，是潛在的病理生理機制?？傮w而言，隨著基因組技術在臨床實踐中的應用越來越廣泛，以及越來越多的患者接受遺傳檢測，對HC的理解有望得到提高。然而，隨著該領域的發(fā)展，存在一些限制和需要考慮的問題。人類遺傳學中持續(xù)存在的挑戰(zhàn)之一是確定相關遺傳發(fā)現(xiàn)的因果關系。傳統(tǒng)的驗證技術，如使用模型生物（例如小鼠或大鼠）來重現(xiàn)相關的突變，尤其是在進化上保守的情況下。然而，腦脊液的生理調(diào)節(jié)和大腦發(fā)育的機制在這些模型生物中與人類顯著不同，通常不能完全代表人類的疾病。HC的許多相關基因與其他表型相關，這可能掩蓋了揭示致病遺傳因素的次要特征。由于這種方法依賴于進化上保守的基因產(chǎn)物，識別人類特異性疾病機制可能會受到限制。確定基因變異與HC表型之間關系的替代方法包括預測有害突變的結(jié)構(gòu)生物學模型；然而，這種方法沒有考慮到生理和表型異質(zhì)性。另外，這些方法通常依賴于原核系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)表達，限制了對翻譯后修飾和蛋白質(zhì)功能的全面理解。影響其他器官系統(tǒng)的性狀顯著共存，與HC相關的基因很可能表現(xiàn)出明顯的多效性。簡單的單基因HC貢獻模型不太可能捕獲大多數(shù)病例的遺傳原因。即使在已知對HC有單基因貢獻的情況下，如L1CAM，也存在顯著的表型和遺傳變異。隨著定量遺傳學方法的改進，我們懷疑更大比例的病例將具有多基因因素。由于HC是一種異質(zhì)性疾病，因此需要累積大量“同質(zhì)”病例來準確量化可重復的遺傳關聯(lián)。用于確定HC的潛在遺傳貢獻的基因組技術差異很大。已經(jīng)使用了全基因組關聯(lián)研究（GWAS）、全轉(zhuǎn)錄組關聯(lián)研究（TWAS）、全外顯子測序（WES）和全基因組測序（WGS）等非靶向方法，但受到成本、樣本量以及技術專長的限制。相比之下，靶向測序方法依賴于對相關基因位點的預先假設，引入了顯著的實驗偏差。當前的審查強調(diào)，HC的大多數(shù)遺傳研究都集中在疾病負擔較低的國家進行。這反映了低收入和中等收入國家在遺傳學研究資源上的短缺。特別是撒哈拉以南非洲，盡管HC的負擔最重，但目前還沒有對這些人群進行任何類型的HC遺傳學研究?？紤]到接觸傳染性病原體、群體隔離和祖先地理變化等環(huán)境壓力的影響，了解這些人群的遺傳風險對于改善預防和治療策略至關重要。基因技術的進步和成本的降低預示著精準醫(yī)學新時代的到來。目前還未充分實現(xiàn)遺傳信息在指導HC治療方面的潛力。但隨著更多患者采用補充和趨同的基因組方法，并進行長期的臨床結(jié)果研究，我們可能將遺傳信息納入臨床護理。考慮到本文和其他研究中強調(diào)的HC的遺傳結(jié)構(gòu)，我們預計創(chuàng)建多基因風險評分（PRS）對于疾病預測和理解共病風險將是非常有臨床意義和實用性的。結(jié)論腦積水（HC）是一種遺傳上復雜且表型多樣的疾病。盡管有大量文獻描述HC的遺傳原因，但這篇綜合性的綜述強調(diào)了進一步機制性研究的機會以及祖先代表性的差異。進行遺傳學研究的嚴格程度不一，這凸顯了確定相關基因組改變的因果關系所面臨的挑戰(zhàn)、當前模型系統(tǒng)的不足以及需要進行人類特異性分子驗證研究的需求。顯而易見，我們對HC的遺傳學理解還不完整，對HC相關基因的多效性的理解需要更深入。這項研究代表了對人類HC遺傳基礎的首次大規(guī)模系統(tǒng)性綜述，并指出了多個成熟領域供未來研究探索。2024年03月22日1956
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解東成副主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 腦積水，聽起來像是某種離我們?nèi)粘Ｉ詈苓b遠的疾病，但其實，它并非罕見。作為神經(jīng)系統(tǒng)的一種常見疾病，腦積水影響著許多人的健康。那么，腦積水究竟是什么？它可以被治愈嗎？一、腦積水簡介腦積水，簡單來說，就是腦內(nèi)的液體異常積聚。正常情況下，大腦的腦脊液是循環(huán)流動的，為大腦提供營養(yǎng)并帶走廢物。當腦脊液的流動受到阻礙或產(chǎn)生過多時，就會形成腦積水。二、腦積水的類型腦積水主要分為兩種類型：交通性腦積水和非交通性腦積水。交通性腦積水是指腦脊液在腦室外流動，而非交通性腦積水則發(fā)生在腦室內(nèi)。三、腦積水的診斷方法診斷腦積水通常需要進行一系列的醫(yī)學檢查。其中，頭部CT和MRI是最常用的診斷工具，它們可以清楚地顯示出腦積水的情況。四、腦積水的治療方案腦積水的治療方案取決于其類型和嚴重程度。輕微的腦積水可能只需觀察和定期復查，而嚴重的腦積水可能需要手術干預。手術方法包括：腦室-腹腔分流術、第三腦室底部造瘺術等。五、腦積水的治愈率關于腦積水的治愈率，其實取決于病情的嚴重性和治療的及時性。一般來說，大多數(shù)患者經(jīng)過適當?shù)闹委煏忻黠@的改善。但是，每個人的情況都是獨特的，所以最好與醫(yī)生進行詳細的討論，制定合適的治療計劃。六、治愈后的注意事項治療后，患者應定期進行復查，以確保治療的效果。同時，保持健康的生活方式，包括均衡的飲食、適度的運動和良好的心態(tài)也是非常重要的。七、如何預防腦積水雖然預防腦積水并非易事，但以下幾點可能有助于降低風險：保持健康的血壓和血脂水平；避免長時間處于高噪音環(huán)境中；避免頭部受到重擊或創(chuàng)傷；對于一些可能導致腦積水的疾?。ㄈ顼B內(nèi)感染、顱內(nèi)腫瘤等），早期發(fā)現(xiàn)和治療是關鍵。2024年01月31日127
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2023年12月28日339
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解東成副主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 一，搞清楚是否得了腦積水。什么是腦積水，是腦子進水水多了嗎?其實，大部分病人并不是腦子進水多了，往往是排出少了，也就是水蓄積了。簡單分類:1.急性積水了，一般是梗阻了。癥狀是頭痛、惡心、嘔吐。2.慢性積水，一般是交通性積水，小孩子腦袋憋大了，成人走路不穩(wěn)，憋不住尿，智力下降。怎么搞清楚?CT或核磁，很容易診斷。二，能根治嗎?1.如果水排出梗阻了，憋住了，那么解除梗阻是關鍵。有腫瘤切腫瘤，有寄生蟲取寄生蟲。都有微創(chuàng)方法。就是開顱手術也不可怕，為了根治，拼一下也值得。2.如果是慢性積水，如先天性積水，老年積水，就得想辦法把水引出來。一般是按一個外邊看不見的管道，把水引到肚子里。手術不大，1小時左右，效果也是很確切。但是，慢性積水的病人，往往有很長時間病史了，水引出來，癥狀只會慢慢緩解，往往需要一個過程?？傊X積水可以根治，但診斷很重要。急性積水必須盡早處理，慢性積水得仔細分析，盡量考慮周全。2023年11月23日134
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2023年11月09日57
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