9歲的杭杭是一名三年級的小學(xué)生，媽媽為了給杭杭提升成績，開始上補習(xí)班，補習(xí)班的老師要求杭杭每天把學(xué)過的知識背給老師聽后才能下課回家，回家后作業(yè)完不成，背書背不下，每天都是夜里12點多才上床睡覺，杭杭壓力極大，經(jīng)?？?。結(jié)果有一天晚上，媽媽發(fā)現(xiàn)有愣神、流口水的現(xiàn)象。此后開始有異常行為，表現(xiàn)為在學(xué)校摔一跤腳筋扭傷之后一直說腳后跟疼痛，一周后反應(yīng)不能下床，無法行走，一走就摔倒，整個人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出現(xiàn)幻覺，咬桌子，大小便不自知的情況。此后又出現(xiàn)突然眨眼、口吐白沫癥狀，與家人溝通困難等情形，無奈之下，只能辦理休學(xué)，當?shù)蒯t(yī)院考慮癔癥、自身免疫性腦炎可能。對此，家長十分不解：孩子學(xué)習(xí)負擔(dān)重，可能會身體疲憊，可怎么會得腦炎？這樣的行為和表現(xiàn)，什么原因?qū)е碌模行У闹委煼椒?，能不能完全治愈？“自身免疫性腦炎（AE）于2005年被首次報道，泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎，急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認知障礙及精神癥狀等。它是人體自身的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，產(chǎn)生自身抗體，對大腦造成損傷而表現(xiàn)的一系列癥狀?！鄙虾５聺t(yī)院小兒神經(jīng)科陳育才主任介紹。患者在起病前可能有類似感冒的前驅(qū)癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等?；颊叱Ｔ诎l(fā)病1周至數(shù)周內(nèi)，逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。主要癥狀包括精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。當人體受到病毒或細菌等感染時，機體會產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，通過產(chǎn)生對應(yīng)的抗體來“抗擊”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎癥，精神緊張和勞累過度等情況下免疫系統(tǒng)會發(fā)生錯誤識別，識別自己，排除非己的能力下降，繼而產(chǎn)生自身抗體，攻擊大腦，從而引起自身免疫相關(guān)性腦炎。杭杭媽開始回憶杭杭的生病經(jīng)歷，2013年8月出生，8歲前時常腸胃不好，身高在同齡兒童中偏矮一些，總體上還是一個很乖的一個孩子。6歲的時候出現(xiàn)過一次雙眼上翻，不能行走，說話含糊不清，沒有持續(xù)很長時間就緩解了，所以家里人也沒太在意。上小學(xué)二年級（2022年11月）上學(xué)期的時候突然開始咳嗽，一去上學(xué)就開始咳嗽，等回家咳一會可以停止，當時正趕上疫情，外出就醫(yī)比較難，于是在老家看了兩個月，沒有效果。去杭州看的中醫(yī)，吃了一段時間中藥后痊愈，這中間有一次說不出話。行為問題出現(xiàn)后，在2023年2月杭杭出現(xiàn)了自殘行為（打頭），往嘴里塞東西，不咀嚼，傻笑，打人，同時伴有可疑抽搐，表現(xiàn)為:行走不穩(wěn)，摔倒，面色蒼白，四肢僵直或軟，偶有抽動，持續(xù)1-2min后好轉(zhuǎn)，醒后不能回憶，有發(fā)作性愣神，呼之不應(yīng)，抽搐及愣神為主的發(fā)作，每日發(fā)作1-2次，持續(xù)數(shù)分鐘至20min不等，伴近記憶力減退。至此杭杭從出現(xiàn)癥狀到考慮是自身免疫性腦炎已經(jīng)是過去了半年多的時間，在上海用上激素和人免疫球蛋白聯(lián)合沖擊，每月1次，這樣沖擊治療幾次，杭杭情緒和行為問題改善很多。過一段時間后杭杭又出現(xiàn)了倒退，不愿意去學(xué)校，睡眠差，腿疼、腳疼、肚子疼，各種軀體的不適感。2023年8月去北京天壇就診，檢查全外顯及線粒體基因組測序：（-）。專家給杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿軟情況好轉(zhuǎn)。2023年9月份于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療，輸完液后杭杭異常行為改善，情緒較前穩(wěn)定，嘴角抽搐和手指抖動情況好轉(zhuǎn)，但是一段時間后又開始倒退。2023年11月再次于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（375mg，3天）聯(lián)合輸液治療。2024年6月于上海德濟醫(yī)院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家長說，其實杭杭反反復(fù)復(fù)使用丙球、激素用過好幾輪，效果有但不持續(xù)，價格貴，但是沒辦法，想孩子好就必須要用，但是依然無法去上學(xué)，解決不愿意上學(xué)的問題是杭杭媽媽最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任開始給杭杭加用圖騰二代益生菌（脆弱擬桿菌BF839+鼠李糖擬桿菌TTY628）治療，加用益生菌3天后杭杭就覺得有效果，睡眠踏實了一些，不再翻來覆去睡不著了，杭杭與他人主動性交流增多。益生菌使用約1個月以后，家長反饋脾氣和睡眠有明顯改善，表現(xiàn)為吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起來也是瞇著眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒來，走路也比較穩(wěn)。服用益生菌之前送去學(xué)校會各種不適，人還沒有回來，老師就打電話讓直接把孩子接回來。吃上益生菌以后可以正常去上學(xué)了，杭杭還有一個大的變化就是愿意和別人交流了，情緒也穩(wěn)定了很多。到目前為止（2024年10月17日），杭杭是每天都滿懷信心的去學(xué)校，放學(xué)后去托管機構(gòu)學(xué)習(xí)也能坐得住，不再整天玩手機。最讓杭杭媽媽驚喜的是杭杭考試進步非常大，從之前的沒有分數(shù)，不愿意考，到現(xiàn)在數(shù)學(xué)75.5，科學(xué)89，語文50，孩子現(xiàn)在不能能正常孩子比，想想之前一提上學(xué)就說難受，肚子疼，腿疼，起不來床，走不了路，情緒暴躁等，跟他自己比這個分數(shù)已經(jīng)讓我很滿意了，杭杭媽媽激動的表達。杭杭從小就患有過敏性鼻炎，胃口差，身高體重增長緩慢，長期貧血等情況，杭杭媽媽驚喜的發(fā)現(xiàn)杭杭在使用益生菌后這些癥狀都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出現(xiàn)的舉止怪異、自言自語、幻聽幻視等精神行為異常的異常，如果是在感冒，發(fā)燒，腹瀉等感染因素出現(xiàn)以后出現(xiàn)的這些行為的異常，我們要高度懷疑這個孩子的大腦可能存在免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，自身免疫性腦炎的抗體大多數(shù)孩子絕大多數(shù)查不出來，而錯失了及時救治的機會。輔助檢查：全外顯子及線粒體基因檢測（北京天壇醫(yī)院，2023-8-10）均未檢測到明確與臨床表型相關(guān)的致病或疑似致病性變異。自身免疫性腦炎的抗體（外院）：（-）多次腦電圖檢查，顯示的都是：慢波增多，彌漫性?杭媽媽的心聲：?????????????治療分析：不明原因的精神行為異常，癲癇、抽動、記憶力下降——本質(zhì)上都是母體或出生后不正常的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的自身免疫性腦炎，是器質(zhì)性的腦部病變，免疫調(diào)節(jié)治療有效，藥物只能抑制癥狀，不僅效果不佳，而且無法停藥。大量的動物和臨床證據(jù)表明腸道微生物群與多種精神病、神經(jīng)病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，菌群-腸-腦-軸的概念深入人心，使得干預(yù)腸道微生物來治療這些疾病成為了戰(zhàn)略方向。腸道是最大的免疫器官，因此腸道菌群對這些疾病都可能有效，這已在我們的臨床實踐中證實，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱擬桿菌具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門中的一株無毒菌株，它是我國微生物學(xué)家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產(chǎn)業(yè)化的腸道共生菌，具有調(diào)節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國新資源食品，已在中國上市超過20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質(zhì)專利營養(yǎng)配方，根據(jù)亞洲人體質(zhì)，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營養(yǎng)解決方案。2020年開始將腸道微生物組應(yīng)用于臨床治療與研究。脆弱擬桿菌(B.fragilis)?莢膜是第一個公認的共生因子，能調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、對產(chǎn)生IL-10的Treg細胞的刺激有關(guān)鍵影響，在自身免疫，炎癥和傳染病防治方面賦予宿主好處。它的有益效果遠遠超出胃腸道，并且可以影響幾乎所有的身體系統(tǒng)。??

????病史：李xx（化名），女，45歲。以“發(fā)作性呼之不應(yīng)、胡言亂語、肢體抖1年，再發(fā)加重1天”入院。1年來多次發(fā)作胡言亂語、雙手不自主抖動、失神，其中1次出現(xiàn)小便失禁、舌咬傷，每次持續(xù)30秒-2分鐘左右完全緩解，醒后不能回憶，口服抗癲癇藥物開始有效，后發(fā)作次數(shù)漸增多，入院前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，雙手持續(xù)性抖動，不能完成手機操作，增加抗癲癇藥物癥狀不能控制。????輔助檢查：頭顱、海馬冠狀位磁共振平掃未見明顯異常。PET-CT提示顱內(nèi)兩側(cè)后扣帶回及視覺中樞區(qū)域FDG代謝增高。腦電地形圖提示中-重度彌漫性異常。腦脊液細胞數(shù)不高，蛋白輕度升高。血Caspr2抗體IgG陽性，診斷“Caspr2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎”，啟動激素免疫治療，2天后患者肢體抖消失，后續(xù)激素梯度遞減，隨訪患者恢復(fù)良好，未再有癲癇發(fā)作。????以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性腦炎有很多種，每種都有其各自相對獨特的臨床特征，易累及人群，伴發(fā)腫瘤風(fēng)險及疾病轉(zhuǎn)歸軌跡?？笴ASPR2抗體相關(guān)腦炎：1.?多見于中老年男性，男女比例9:1，中位年齡為66歲，女性患者少見，且更為年輕化（中位年齡49歲）；2.?不同于自身免疫性腦炎的急性或亞急性起病特點，可表現(xiàn)為慢性起病及進展性病程，疾病頂峰的中位時間可達16.7個月；3.?除外癲癇發(fā)作還可表現(xiàn)為或伴發(fā)認知障礙、小腦性共濟失調(diào)、神經(jīng)性肌強直、自主神經(jīng)損害、神經(jīng)性疼痛、失眠，等；4.?最常合并胸腺瘤，還可合并子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，部分患者可能合并重癥肌無力、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫疾?。?.?頭顱磁共振通常正常，30%可顯示顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號，甚至皮質(zhì)萎縮，部分可出現(xiàn)腦膜增強改變。PET-CT檢查更敏感、陽性率更高，有助于早期診斷、評估病情及篩查是否合并腫瘤；6.?血清測定CASPR2抗體比腦脊液更敏感；7.?首次診斷未發(fā)現(xiàn)腫瘤者預(yù)后良好，但需定期評估病情、隨訪腫瘤。????蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科省內(nèi)率先2021年開設(shè)神經(jīng)免疫與感染亞?？撇》考癕DT、專病門診，建立了完善的腦炎腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等神經(jīng)免疫與感染性疾病電子化數(shù)據(jù)采集平臺、臨床數(shù)據(jù)庫及生物樣本庫。面對日漸增多的檢測方法及免疫靶向治療藥物，著力于腦炎個體化精準診療體系構(gòu)建。秉承“用盡可能少的檢測實現(xiàn)早期診斷、盡可能少而精準的免疫治療以改善預(yù)后”的“減法原則”，與我院核醫(yī)學(xué)科、檢驗科、影像科、風(fēng)濕免疫科、血液科、神經(jīng)外科、藥劑科合作，牽頭省級多中心腦炎臨床研究，早期明確診斷、有效治療了如“罕見抗體相關(guān)免疫腦炎、抗體陰性自身免疫性腦炎、免疫性小腦炎、以腦炎腦膜炎癥狀起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼瘡腦、神經(jīng)白塞病、橋本腦病等”多例疑難雜癥。團隊提出的“臨床綜合征+病原體、自免腦抗體CBA聯(lián)合TBA檢測+核醫(yī)學(xué)顯像+OCB”腦炎一體化診斷方案為眾多患者提供了個體化的精準診療服務(wù)，相關(guān)研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中國免疫學(xué)雜志》、《中國臨床案例成果數(shù)據(jù)庫》等國內(nèi)外權(quán)威期刊發(fā)表。

自身免疫性腦炎如何治療？一文詳解（附思維導(dǎo)圖）|國際罕見病神經(jīng)時訊《神經(jīng)時訊》是致力于促進國內(nèi)外最新神經(jīng)病學(xué)技術(shù)的發(fā)展和學(xué)術(shù)交流的平臺。公眾號自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎。2018年5月，該疾病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。AE的治療包括免疫治療、對癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療，對合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。其中，免疫治療又分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。以AE中最為常見的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎為例，其免疫治療流程見圖1。圖1?抗NMDAR腦炎的免疫治療流程AE首次發(fā)病的一線免疫治療1.一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）與血漿置換（C級證據(jù)）。2.所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療（C級證據(jù)）。3.對于懷疑AE的患者，若能夠合理地排除其他診斷（如感染性腦炎），即使抗體檢測結(jié)果未出，也應(yīng)及時啟動一線免疫治療。4.對于可能的AE，可酌情試用一線免疫治療。5.靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療。6.靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療后的減量期，可使用口服糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素的療程一般為6個月。7.一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg（C級證據(jù)）。8.對于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強化（重復(fù)）一線免疫治療。9.對于血清抗體陽性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換（C級證據(jù)）。1.糖皮質(zhì)激素【作用機制】非特異性細胞因子抑制劑?！緞┝俊刻瞧べ|(zhì)激素沖擊療法：甲潑尼龍1000mg/d，靜脈滴注3d；然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周減5mg。2.?免疫球蛋白【作用機制】多克隆IgG，具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用?！緞┝俊棵恳化煶蹋嚎偭?g/kg，分3~5d靜脈滴注；強化一線免疫治療：可每2~4周重復(fù)應(yīng)用。3.?血漿置換【作用機制】主要為清除血液中致病性抗體?！緞┝俊棵恳化煶蹋涸?~10d內(nèi)進行5~7次1~2個血漿當量置換。AE首次發(fā)病的二線免疫治療1.二線免疫治療包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（C級證據(jù)）。2.若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時啟動利妥昔單抗治療（C級證據(jù)）。3.若利妥昔單抗無法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺。4.在改善長期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強化（重復(fù)）一線免疫治療（C級證據(jù)）。5.對于使用一種二線免疫治療（例如利妥昔單抗）1~2個月后，病情無明顯好轉(zhuǎn)的重癥患者，可考慮第二種二線免疫治療（例如靜脈注射環(huán)磷酰胺）。1.?利妥昔單抗【作用機制】抗CD20單抗，主要為清除B淋巴細胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，連用4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）。2.環(huán)磷酰胺【作用機制】烷化劑，細胞毒性免疫抑制作用?！緞┝俊?50mg/m2（最多1500mg），每4周1次，連用6次或以上，或者用至病情緩解。AE首次發(fā)病的長程（維持）1.?長程（維持）免疫治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤與重復(fù)利妥昔單抗（D級證據(jù)）。2.一般情況下，長程（維持）免疫治療的療程不少于12個月。3.對于強化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長程（維持）免疫治療。1.?嗎替麥考酚酯【作用機制】次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制B、T淋巴細胞與漿細胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服；誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d。2.?硫唑嘌呤【作用機制】6-巰基嘌呤類似物，具有抑制核酸合成和免疫調(diào)節(jié)作用?！緞┝俊?00mg/d，一般分2次口服。3.?利妥昔單抗【劑量】可于CD19細胞再次增多，或者第一程治療6個月后再次使用。AE首次發(fā)病的升級免疫治療升級免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗。僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級至托珠單抗治療（C級證據(jù)）。托珠單抗【作用機制】白介素（IL）-6受體單抗，阻斷IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有抗炎作用。【劑量】常規(guī)方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，連用6次或以上。減量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次發(fā)病的添加免疫治療AE患者的添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量IL-2。2.僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過嚴格篩選后，可考慮添加免疫治療（D級證據(jù)）。1.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤【作用機制】二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細胞增殖和抗炎作用?！緞┝俊壳蕛?nèi)注射采用甲氨蝶呤10mg（符合說明書用法，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連用3~4周。2.?硼替佐米【作用機制】蛋白酶體抑制劑，主要作用于漿細胞?！緞┝俊棵總€療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，連續(xù)2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個療程。3.?低劑量IL-2【作用機制】可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要作用于調(diào)節(jié)性T細胞?！緞┝俊恐委熯^程共9周。第1周：150萬IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。AE復(fù)發(fā)的免疫治療1.所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療。2.對于AE復(fù)發(fā)患者，應(yīng)考慮及時（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。3.復(fù)發(fā)患者的長程（維持）免疫治療療程應(yīng)達到12~24個月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除（C級證據(jù)）。2.AE患者若合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)專科進行手術(shù)、化學(xué)治療與放射治療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要繼續(xù)AE的免疫治療。參考文獻：中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細胞學(xué)學(xué)組.中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):931-949.?

據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，世界上有77%的人不知道腦炎是什么。關(guān)于腦炎，有以下5點需要知道：1.腦炎是腦子里的炎癥；2.腦炎可以是病原體感染，也可以是免疫系統(tǒng)錯誤攻擊腦部造成的自身免疫性炎癥；3.任何人都有可能得腦炎，和年齡，性別，種族無關(guān)；4.腦炎可以致死，幸存者可能會因為腦損傷而改變?nèi)松壽E；5.早期識別、早期治療可以挽救生命，改善患者預(yù)后。

臨床神經(jīng)科學(xué)?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-12-0119:29?發(fā)表于浙江單純皰疹病毒腦炎（herpessimplexvirusencephalitis，HSE）是由單純皰疹病毒（herpessimplex?virus，HSV）引起的最常見的散發(fā)性感染性腦炎之一，該腦炎多為單相病程，而有14%-26%的患者會在接受抗病毒藥物治療后出現(xiàn)癥狀的復(fù)發(fā)。自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近年來，國內(nèi)外均報道多例HSE患者在接受抗病毒治療后發(fā)展為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）腦炎的病例，提示HSV是AE的誘發(fā)因素。因AE對免疫治療反應(yīng)良好，故對HSE繼發(fā)AE的早期識別與治療能夠極大的改善患者預(yù)后。文中就HSE繼發(fā)AE的臨床研究進展進行綜述，希望對臨床醫(yī)生診治HSE和AE提供幫助。1?AE與HSE的相關(guān)性HSE在全世界中感染率為2-4/100萬人，老年人及兒童最易感且癥狀嚴重。在使用抗病毒藥物之后，病死率由原先高達70%降至低于20%，但存活者可遺留有嚴重的后遺癥。在HSE癥狀復(fù)發(fā)的患者中，一小部分患者復(fù)測腦脊液顯示存在HSV的DNA，頭顱MRI顯示出現(xiàn)新的壞死病灶，且再次抗病毒治療有效，證實癥狀的復(fù)發(fā)確實是由HSV的再活化或持續(xù)存在導(dǎo)致的。然而，在大多數(shù)癥狀復(fù)發(fā)的患者中HSV核酸及相應(yīng)的抗體檢測為陰性，且免疫治療可使得癥狀穩(wěn)定或緩解，提示炎癥或免疫機制可能是這些癥狀復(fù)發(fā)的原因。AE是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征的一類自身免疫性疾病，與產(chǎn)生針對神經(jīng)元表面抗原的自身抗體相關(guān)。除腫瘤外，長期以來病原體感染被懷疑是AE的誘發(fā)因素，很多AE患者在發(fā)病前出現(xiàn)胃腸道癥狀或類似流感的前驅(qū)病毒感染癥狀，且一些患者在AE早期發(fā)現(xiàn)病原體感染的證據(jù)。Prüss等（2012）發(fā)現(xiàn)，有30%的HSE患者存在抗NMDAR抗體。Armangue等（2013）發(fā)現(xiàn)在20例診斷為抗NMDAR腦炎的患兒中存在1例幾周前患HSE的病例，研究證實免疫機制參與了HSE腦炎復(fù)發(fā)的猜想。隨后幾年，國內(nèi)外已有多篇HSE后繼發(fā)AE的病例報告及相關(guān)研究問世，均進一步證實HSE與AE間存在密不可分的聯(lián)系。2?HSE繼發(fā)AE的流行病學(xué)在一項前瞻性研究中，27%的HSE患者在阿昔洛韋治療結(jié)束后3個月內(nèi)出現(xiàn)了AE癥狀。各年齡段的患者均可在HSE后發(fā)展為AE，但以≤3歲的患兒更多見，且以女性發(fā)病率更高。伍妘等報道4例HSE后繼發(fā)抗NMDAR腦炎的患兒平均年齡為2歲7個月，而該平均年齡小于中國報道的12例非繼發(fā)于HSE的抗NMDAR腦炎患兒，發(fā)病年齡存在一定的差異，推測可能與HSE發(fā)病年齡越早越容易繼發(fā)抗NMDAR腦炎有關(guān)。此外，有研究提出在HSE后隨訪第3周檢測到針對神經(jīng)元表面抗原的自身抗體為HSE繼發(fā)AE的獨立危險因素。3?HSE繼發(fā)AE的臨床表現(xiàn)多數(shù)患者在HSE后2個月內(nèi)出現(xiàn)AE的癥狀，表現(xiàn)為“雙峰腦炎”病程，也有部分病例的抗NMDAR腦炎期與HSE期在時間上可部分重疊，呈現(xiàn)“假單峰”病程。患兒發(fā)生HSE后繼發(fā)抗NMDAR腦炎的中位時間較成人患者短。也有少數(shù)病例AE癥狀發(fā)生在HSE后7個月及12個月。自1961年首次報道以來，舞蹈樣動作就被認為是HSE復(fù)發(fā)的常見臨床表現(xiàn)。多數(shù)研究表明，年幼患兒與青少年及成人患者的臨床表現(xiàn)不同。Armangue等的研究中，年齡≤4歲患兒的臨床表現(xiàn)多為明顯的運動損害（如：舞蹈樣動作）、行為改變、意識水平下降、軀干肌張力減退、吞咽困難和頻繁的難治性癲癇發(fā)作；而年齡>4歲患兒的主要臨床表現(xiàn)為明顯的行為和精神癥狀變化，而癲癇發(fā)作頻率較低，無運動損害癥狀。Alexopoulos等認為，幼兒病例可有明顯且嚴重的臨床癥狀，而成人患者總體臨床癥狀較輕且不典型，有部分成人患者甚至不需要免疫治療，癥狀即可自行緩解。故這也是青少年和成人患者HSE后繼發(fā)AE發(fā)病率低以及診斷和治療延誤的原因之一，且大多數(shù)青少年和成人患者HSE后繼發(fā)AE的初始癥狀往往被歸因于HSE遺留癥狀的進展或復(fù)發(fā)。4?HSE繼發(fā)AE的發(fā)病機制神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病可能由腫瘤、感染或隱源性因素觸發(fā)。在與腫瘤相關(guān)的AE患者中，自身免疫反應(yīng)可能來源于腫瘤中神經(jīng)元自身抗原的異位表達，如畸胎瘤中異位表達的NMDAR。然而，已有越來越多的證據(jù)支持HSE癥狀復(fù)發(fā)與AE有關(guān)，但其發(fā)病機制尚不完全清楚。有學(xué)者認為分子擬態(tài)機制可能會導(dǎo)致HSE后自身免疫反應(yīng)的形成，即病毒蛋白序列激發(fā)的免疫抗體，錯誤結(jié)合了NMDAR上結(jié)構(gòu)類似的抗原決定簇，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)HSV和NMDAR間存在相似的抗原決定簇。另有學(xué)說認為HSV感染后引起的細胞破壞分解及邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的強烈炎癥反應(yīng)（常伴有組織壞死），使得表達NMDAR抗原的部位暴露于免疫系統(tǒng)，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫耐受，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。該學(xué)說受到多數(shù)學(xué)者的支持，因其可以很好的解釋為何部分HSE繼發(fā)AE患者的腦脊液或血清中可檢測到抗多巴胺D2受體（D2R）、抗電壓門控性鈣離子通道（VGCC）受體、抗GABAA及抗GABAB等抗體，此現(xiàn)象提示HSE可引發(fā)廣泛的自身免疫反應(yīng)。另外，目前還有以下多種假說，但仍需進一步研究證實，如：①HSE過程中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能導(dǎo)致人體的免疫激活，導(dǎo)致特異性B細胞被激活，如其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥（多發(fā)性硬化等），從而導(dǎo)致HSE后繼發(fā)AE；②HSV感染可能改變NMDAR的表達，使其更具免疫原性，HSV也可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)導(dǎo)致其識別自身的NMDAR；③預(yù)先存在的神經(jīng)元自身抗體對神經(jīng)元的亞臨床干擾可能激活了潛伏的HSV，隨后通過病毒感染裂解神經(jīng)元及神經(jīng)元抗原的釋放，放大了自身免疫反應(yīng)；④某些AE亞型與特定的人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）單倍型的關(guān)聯(lián)提示了某些AE病例的遺傳易感性。然而，目前尚不清楚HSE繼發(fā)AE患者是否具有相似的特殊遺傳易感性。有學(xué)者認為，NMDAR優(yōu)先表達于前腦，包括前額葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核以及下丘腦，而HSE經(jīng)常影響NMDAR表達豐富的大腦邊緣系統(tǒng)，故大部分患者在HSE后常繼發(fā)抗NMDAR腦炎。此外，HSV在解剖學(xué)上的親和性可以解釋為什么抗NMDAR腦炎沒有繼發(fā)于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如腦卒中或細菌性腦膜炎），因為在這些疾病中很少損傷到邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元。有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，HSE后繼發(fā)AE患者的抗NMDAR抗體與經(jīng)典抗NMDAR腦炎患者的抗體都以相同的GluN1亞基為靶點。然而，Prüss等的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)HSE患者血清或腦脊液中除存在IgG類抗NMDAR抗體外，還存在IgA類和IgM類抗體，且在體外實驗中均具有致病性，HSE繼發(fā)AE患者所產(chǎn)生的以上類別的抗NMDAR抗體是否在體內(nèi)試驗中同樣具有致病作用仍需進一步研究。有研究發(fā)現(xiàn)，HSE患者中并非所有檢測到抗NMDAR抗體的患者都出現(xiàn)AE的臨床癥狀。此種現(xiàn)象表明，HSE患者中針對神經(jīng)元表面抗原的自身抗體雖然可能為HSE繼發(fā)AE所必須，但尚可能存在其他導(dǎo)致發(fā)病的影響因素。另外，也有學(xué)者認為，這些針對神經(jīng)元表面抗原自身抗體陽性的患者可能存在著某種程度的亞臨床AE的神經(jīng)病理改變，又或者繼發(fā)AE的臨床表現(xiàn)被HSE導(dǎo)致的后遺癥狀所重疊或掩蓋。研究表明，與年齡匹配的對照組比較，大部分患有經(jīng)典抗NMDAR腦炎的患者存在HSV抗體，且在部分無HSE既往史的經(jīng)典抗NMDAR腦炎患者腦脊液中存在經(jīng)PCR證實的HSV，除外檢測結(jié)果的假陽性，尚不能排除亞臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)HSV感染觸發(fā)抗NMDAR腦炎的可能。以上研究結(jié)果均提示，盡管HSE可能是AE的發(fā)病機制之一，但仍需進一步的研究以闡明促使HSE后繼發(fā)AE的其他必須因素，以及AE患者發(fā)病前是否存在亞臨床的HSV感染。5?輔助檢查5.1影像學(xué)檢查經(jīng)典的抗NMDAR腦炎只有33%的患者出現(xiàn)腦部MRI異常，并且這些異常很少在對比劑下增強。有研究發(fā)現(xiàn)，與在HSE期間獲得的頭顱增強MRI比較（輕度增強或無增強），HSE后繼發(fā)AE患者的MRI增強檢查顯示病灶明顯強化，提示MRI對比增強可能作為HSE后繼發(fā)AE的標志物，但此現(xiàn)象需要進一步研究探討。此外，繼發(fā)AE與未繼發(fā)AE的患者在HSE時期的頭顱MRI檢查所顯示的病灶體積差異無顯著性。5.2實驗室檢查一項研究發(fā)現(xiàn)HSE復(fù)發(fā)期患者的腦脊液寡克隆區(qū)帶（oligoclonalbands，OCB）陽性，以及周圍血B細胞異常升高，是病毒感染后AE的特征之一。也有研究提出，在HSE繼發(fā)AE后的AE前驅(qū)期存在腦脊液細胞因子/趨化因子的增加，如白細胞介素（IL）-6和IL-10等。6?診斷及鑒別診斷對于病情恢復(fù)的HSE患者，若在疾病好轉(zhuǎn)后2個月內(nèi)出現(xiàn)HSE癥狀的復(fù)發(fā)和（或）運動異常及精神行為改變等新的臨床癥狀，應(yīng)考慮HSE后發(fā)生AE的可能。而對于處在急性病程中的HSE患者，若在合理抗病毒藥物治療的情況下病情仍然加重出現(xiàn)上述新的臨床表現(xiàn)，也應(yīng)考慮HSE后繼發(fā)AE。對于以上患者，及時采集腦脊液及血清樣本并進行AE相關(guān)抗體的篩查以及復(fù)測PCR以尋找HSV核酸的存在是必要的。根據(jù)“中國自身免疫性腦炎診治專家共識”或由Graus等于2016年提出的診斷標準，對于AE相關(guān)抗體陽性且HSV-PCR結(jié)果陰性的患者，結(jié)合其復(fù)發(fā)時的臨床癥狀、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果，在合理的排除其他疾病后，可作出HSE繼發(fā)AE的診斷；對于AE相關(guān)抗體陰性，且HSV-PCR結(jié)果陰性的患者，結(jié)合影像學(xué)及實驗室檢查，如頭顱MRI無新的壞死病灶而MRI增強檢查顯示病灶較HSE時期明顯強化，腦脊液中OCB陽性及周圍血B細胞異常升高等，在排除其他可能存在的疾病后，亦可作出HSE繼發(fā)AE的診斷。HSE后繼發(fā)AE需要與其他疾病，如其他病毒性腦炎、代謝性與中毒性腦病、橋本腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性精神障礙等進行鑒別。其中值得注意的是，對于年齡≤4歲的患兒，因其常表現(xiàn)為舞蹈樣動作及軀干肌張力減退等，故需與小舞蹈病做鑒別診斷，在排除既往風(fēng)濕熱或鏈球菌感染史及關(guān)節(jié)炎、心瓣膜炎等風(fēng)濕熱表現(xiàn)后，可做出相應(yīng)鑒別。7?治療國內(nèi)外大多數(shù)HSE后繼發(fā)AE的患者經(jīng)免疫治療后均有明顯的效果，推薦的治療方法與目前經(jīng)典抗NMDAR腦炎的治療方法相似，在PCR檢測HSV陰性后，建議盡早啟動免疫治療，其中包括一線治療（皮質(zhì)類固醇激素、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換），對一線治療無效的患者使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺的二線治療。目前，很多學(xué)者推測免疫機制參與了HSE的發(fā)病過程，例如免疫功能正常HSE患者的病程較免疫功能低下的患者更嚴重。目前，尚不清楚對HSE患者在抗病毒治療時及治療后使用皮質(zhì)類固醇激素或靜脈注射免疫球蛋白是否有助于降低HSE后繼發(fā)AE的發(fā)病率和阻止神經(jīng)元表面自身抗體的產(chǎn)生。在易感患者中考慮皮質(zhì)類固醇激素作為一種預(yù)防策略可能是合理的，但其也有可能進一步促進病毒的復(fù)制，而且也有少數(shù)病例報道顯示在HSE早期使用糖皮質(zhì)激素后仍然繼發(fā)AE，故對HSE患者及早啟動免疫治療是否可以減少患者AE的發(fā)生，還需要臨床對照試驗進一步驗證。8?預(yù)后年長患兒和成人患者預(yù)后較年幼患兒好，但是他們的總體預(yù)后情況要比經(jīng)典抗NMDAR腦炎患者差，此現(xiàn)象可能與HSE引起的臨床或亞臨床后遺癥狀有關(guān)。有研究顯示HSE后繼發(fā)AE的患者在隨訪1年后抗體持續(xù)陽性患者的預(yù)后較抗體陰性患者差。有學(xué)者提出，即使對年幼患兒早期開始免疫治療，包括在早期使用抗利妥昔單抗治療年幼患兒的癥狀也并未完全消除，表明針對神經(jīng)元表面抗原的自身抗體可能對突觸的發(fā)育和可塑性產(chǎn)生影響，而且廣泛的自身免疫性損傷可導(dǎo)致年幼患兒彌漫性皮質(zhì)萎縮從而出現(xiàn)明顯的發(fā)育遲緩。9?小結(jié)及展望HSE引發(fā)AE的現(xiàn)象已經(jīng)被國內(nèi)外學(xué)者廣泛認識，故應(yīng)對HSE患者進行長期隨訪，除關(guān)注其是否出現(xiàn)異常的運動癥狀，更應(yīng)重點關(guān)注青少年及成人患者是否出現(xiàn)精神行為改變。HSE后繼發(fā)AE對免疫治療反應(yīng)良好，故早期診斷及治療能及時改善患者的預(yù)后。未來的研究重點應(yīng)關(guān)注HSE誘發(fā)AE的機制，包括是否存在其他促使HSE后繼發(fā)AE的必要因素，以及對HSE患者盡早啟動免疫治療是否能夠預(yù)防其繼發(fā)AE等。中國臨床神經(jīng)科學(xué)??2022年10月第30卷第5期作者：劉玉瑩李曼張黎明（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

脫髓鞘及自免腦二三事?2023-11-1619:29?發(fā)表于安徽編者薦語：抗NMDAR腦炎是自身免疫性腦炎中最常見的一種類型，其發(fā)病率逐年上升。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷困難。近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI有異常表現(xiàn)，而高級MRI是加深對該病影像及病理和病理生理學(xué)認識的有效補充。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）腦炎是自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis,AE）最常見的一種類型。該病起病急，臨床癥狀重，近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI有異常信號表現(xiàn)。不少研究認為，高級MRI是對該病影像學(xué)表現(xiàn)及病理和病理生理學(xué)認識的有效補充，可為其診斷及預(yù)后評估提供有效幫助。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科羅天友教授團隊對近年來抗NMDAR腦炎MRI研究進展作一綜述，旨在提高對該病的認識。1臨床概述抗NMDAR腦炎為最常見的AE，約占所有AE的80%[1]。該病多見于兒童、青年，女性多于男性，目前全球報道的抗NMDAR腦炎發(fā)病率明顯上升，在青年人中其發(fā)病率甚至超過了病毒性腦炎（viralencephalitis,VE）[2,?3,?4]。研究發(fā)現(xiàn)有多種因素可觸發(fā)抗NMDAR腦炎的發(fā)生，并可分為伴腫瘤型與不伴腫瘤型。約25%的患者伴發(fā)腫瘤，這些腫瘤可以是卵巢畸胎瘤、小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、慢性粒細胞白血病和子宮腺癌等[5,?6,?7,?8]，其中卵巢畸胎瘤是抗NMDAR腦炎最常伴發(fā)的腫瘤，以成熟畸胎瘤多見[9,?10]。不伴腫瘤型可見于病毒和寄生蟲感染，也可見于炎性脫髓鞘患者，其中以單純皰疹病毒感染與其關(guān)系最密切[11,?12,?13,?14,?15]。此外，近期有文獻[16,?17]報道COVID-19感染合并抗NMDAR腦炎的病例?？筃MDAR腦炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，疾病過程大致可分為前驅(qū)期、精神癥狀期、反應(yīng)遲鈍期、多動期和恢復(fù)期五個不同階段。一般認為[18,?19,?20]，前驅(qū)期通常以非特異性流感樣癥狀為特征；精神癥狀期可出現(xiàn)冷漠、焦慮、易怒、抑郁和恐懼等情緒改變；反應(yīng)遲鈍期和多動期可交替出現(xiàn)，反應(yīng)遲鈍期常表現(xiàn)為緘默和反應(yīng)遲鈍，多動期主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙和異常運動；恢復(fù)期是一個緩慢的過程，恢復(fù)的順序常與癥狀出現(xiàn)的順序相反。約75%的患者可康復(fù)或僅遺留輕微后遺癥，另外25%的患者將會遺留嚴重殘疾甚至死亡[19]?？筃MDAR腦炎的確診依賴于在患者腦脊液或血清中檢出相應(yīng)自身抗體。2常規(guī)MRI抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診依賴于抗體檢測，但其檢測費用高、耗時長、不易普及。T1加權(quán)成像（T1weightedimaging,T1WI）、T2加權(quán)成像（T2weightedimaging,T2WI）、T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuatedinversionrecovery,FLAIR）序列和增強掃描T1WI等常規(guī)MRI[21]對該病的早期診斷和預(yù)后評估有一定作用。據(jù)報道[22,?23,?24]，約23%～50%的抗NMDAR腦炎患者首次常規(guī)MRI檢查顱內(nèi)可見異常表現(xiàn)，異常信號可累及邊緣系統(tǒng)、大腦白質(zhì)和灰質(zhì)、小腦以及腦干，以海馬、額葉及顳葉多見。部分患者表現(xiàn)為腦內(nèi)散在異常信號，當邊緣系統(tǒng)受累時，病灶可對稱分布，而當白質(zhì)或深部灰質(zhì)受累為主時，病灶多不對稱，常呈斑片狀[25,?26]。部分患者以灰質(zhì)受累為主，表現(xiàn)為局灶性皮質(zhì)異常信號，相應(yīng)腦回腫脹，鄰近腦溝變窄[27]。個別病例可存在側(cè)腦室顳角擴大、垂體病變等[23]。抗NMDAR腦炎腦實質(zhì)病灶在T1WI上表現(xiàn)多不顯著，可呈等、稍低或低信號；T2WI上呈稍高或高信號；T2FLAIR序列病灶顯示最佳，常呈稍高或高信號[23]。增強掃描T1WI上，部分病灶可呈“腦回狀”或斑片狀強化，部分病灶強化不明顯，當累及腦膜時可表現(xiàn)為局部腦膜增厚或腦溝內(nèi)小血管影增多[26,?27]。有文獻[28]報道抗NMDAR腦炎的非典型病灶，如1例被誤診為韋尼克腦病的男性患者雙側(cè)額葉皮質(zhì)見條帶狀對稱性高信號及胼胝體壓部見對稱性“彩虹樣”高信號，鄰近腦回未見明顯腫脹；另1例患者雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見對稱性斑片狀高信號，其MRI表現(xiàn)與肝豆狀核變性相似?？筃MDAR腦炎常規(guī)MRI表現(xiàn)往往難以與AE的其他類型進行鑒別，有研究發(fā)現(xiàn)腦膜強化在抗NMDAR腦炎患者中更為常見，可作為急性期抗NMDAR腦炎與電壓門控鉀通道復(fù)合體抗體腦炎的鑒別點[29]。抗NMDAR腦炎常表現(xiàn)為彌漫性腦炎，而抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎及抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白腦炎以邊緣葉受累為主[30]。抗NMDAR腦炎與VE的發(fā)病方式、臨床表現(xiàn)都很相似，但二者的治療方式和預(yù)后都不盡相同[31]，常規(guī)MRI對早期鑒別診斷有一定價值。當病灶累及邊緣系統(tǒng)時，AE與VE病灶分布差異較明顯，AE病灶常呈對稱性分布，VE病灶常呈不對稱性分布[25]?？傊?，常規(guī)MRI為診斷AE各亞型和與VE患者的鑒別診斷提供了有效的線索，對指導(dǎo)臨床治療有一定的意義。常規(guī)MRI表現(xiàn)異常與抗NMDAR腦炎患者的預(yù)后不良及復(fù)發(fā)相關(guān)。Lei等[32]發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI表現(xiàn)異常患者較常規(guī)MRI表現(xiàn)正?；颊叩暮喴字悄軝z查量表評分更低，表明常規(guī)MRI表現(xiàn)異常患者認知功能受損更嚴重；Balu等[33]發(fā)現(xiàn)MRI表現(xiàn)異常是抗NMDAR腦炎預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子，并將此項納入他們構(gòu)建的診斷抗NMDAR腦炎1年后神經(jīng)功能預(yù)測評估表中。Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)海馬受累患者隨訪期間改良Rankin評分明顯高于海馬未受累患者，認為海馬受累是抗NMDAR腦炎患者預(yù)后不良的重要預(yù)測因素；Feng等[34]應(yīng)用生存分析發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)MRI病灶≥3個或腦干受累的抗NMDAR腦炎患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更大。盡管僅有部分病例顯示異常表現(xiàn)，常規(guī)MRI對抗NMDAR腦炎的診斷及預(yù)后評估仍有一定價值。當患者存在精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶障礙等神經(jīng)精神癥狀，MRI平掃顯示腦內(nèi)散在非特異性異常信號，增強掃描T1WI上病灶無強化或呈“腦回狀”、斑片狀強化，或出現(xiàn)腦膜增厚、腦溝內(nèi)小血管影增多等表現(xiàn)時，應(yīng)考慮到抗NMDAR腦炎的可能性。當常規(guī)MRI顯示病灶個數(shù)較多或海馬、腦干受累，應(yīng)加強患者管理，以有利于改善患者預(yù)后。3高級MRI3.1結(jié)構(gòu)成像結(jié)構(gòu)成像簡單易行，被廣泛應(yīng)用于探測多種神經(jīng)精神疾病較為隱匿的腦微結(jié)構(gòu)變化。形態(tài)學(xué)分析和容積分析作為常見的結(jié)構(gòu)成像方法，可進一步揭示抗NMDAR腦炎患者腦體積減小情況及其與認知的關(guān)系。Gomeze等[35]在一項縱向研究中應(yīng)用自動腦區(qū)分割法對25例抗NMDAR腦炎患者進行腦體積分析，發(fā)現(xiàn)患者腦總體積、小腦體積、腦干體積明顯減小。Xu等[36]對24例急性期后抗NMDAR腦炎患者進行基于表面的形態(tài)學(xué)分析以及海馬分割研究，發(fā)現(xiàn)患者語言網(wǎng)絡(luò)、默認網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)腦區(qū)及左側(cè)海馬角的灰質(zhì)體積減小，而且這些改變與腦炎長期后遺癥引起的認知功能障礙有關(guān)。Bartels等[37]對38例兒童抗NMDAR腦炎患者進行容積MRI分析，發(fā)現(xiàn)隨著時間推移，有抗NMDAR腦炎病史的兒童患者表現(xiàn)出顯著的腦容量損失及皮層和皮層下灰質(zhì)減少所致的低于年齡預(yù)期的大腦發(fā)育異常。因此，當患者在隨訪過程中出現(xiàn)腦萎縮，提示更應(yīng)關(guān)注患者認知功能受損情況。由于結(jié)構(gòu)成像結(jié)果較為單一，常聯(lián)合應(yīng)用其他功能成像方法以全面揭示抗NMDAR腦炎的結(jié)構(gòu)與功能改變。3.2擴散成像擴散加權(quán)成像（diffusionweightedimaging,DWI）能檢測組織中水分子擴散運動受限的方向和程度，由于其敏感性高、掃描時間短，是臨床上最常使用的頭顱MRI功能成像序列。抗NMDAR腦炎大部分病灶DWI顯示為輕度擴散受限或擴散無明顯受限，多以稍高或等信號表現(xiàn)為主，部分病例局部腦回可呈高信號，表現(xiàn)為“皮質(zhì)綢帶征”[27,38]。但由于穿透效應(yīng)的影響，可能導(dǎo)致圖像出現(xiàn)假陽性表現(xiàn)。DWI上抗NMDAR腦炎信號改變?nèi)狈α炕瘶藴?，其表觀擴散系數(shù)值的價值有待今后進一步探討。擴散張量成像（diffusiontensorimaging,DTI）由DWI發(fā)展而來，能進一步量化水分子擴散運動中的各向異性，是評估腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的MRI技術(shù)。Phillips等[39]對46例抗NMDAR腦炎患者進行DTI研究，發(fā)現(xiàn)患者存在廣泛的皮層下白質(zhì)損傷，且這類損傷與患者持續(xù)性認知障礙相關(guān)。Liang等[40]利用DTI基于體素的分析和多變量模式分析也得出相似的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患者右側(cè)顳中回、左側(cè)小腦中腳、右側(cè)楔前葉各向異性分數(shù)減低，左側(cè)顳中回和左側(cè)額葉平均擴散率升高，且這些改變與患者認知障礙相關(guān)。但DTI的原理是基于水分子服從高斯分布的假設(shè)[41]，由于組織中細胞膜、神經(jīng)元和其他細胞器的存在，水分子的實際擴散服從非高斯分布，因此DTI的擴散參數(shù)不能準確描述水分子的擴散，尤其是富含神經(jīng)元細胞和樹突的灰質(zhì)中的水分子的擴散。未來可采用更高階的擴散成像技術(shù)進一步探討抗NMDAR腦炎患者腦灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，如擴散峰度成像[42]和神經(jīng)突起方向離散度與密度成像[43]。3.3灌注成像灌注成像通常采用動脈自旋標記成像（arterialspinlabeling,ASL）技術(shù)。ASL技術(shù)簡便，且可避免血腦屏障給示蹤劑帶來的阻滯作用，通過直接示蹤動脈血水分子運動以顯示腦血流灌注情況，從而提高了腦血流量（cerebralbloodflow,CBF）測量的準確性。Miao等[44]采用ASL研究發(fā)現(xiàn)，急性期抗NMDAR腦炎患者左側(cè)島葉、左側(cè)顳上回、左側(cè)海馬、左側(cè)蒼白球以及雙側(cè)殼核和尾狀核CBF升高，雙側(cè)楔前葉和雙側(cè)枕葉CBF降低。同時，與健康對照組比較，存在精神行為異常的抗NMDAR腦炎患者左側(cè)島葉CBF減低，右側(cè)楔前葉、雙側(cè)距狀裂周圍皮層、雙側(cè)舌回的CBF升高，作者認為這些改變可作為抗NMDAR腦炎患者精神行為異常的預(yù)測因子。此外，研究發(fā)現(xiàn)恢復(fù)期抗NMDAR腦炎患者由于血管彈性下降，ASL檢查可顯示為全腦總CBF、左側(cè)中央前回以及雙側(cè)額下回CBF減低[45]，提示恢復(fù)期患者即使臨床癥狀好轉(zhuǎn)仍存在血流灌注受損。因此，CBF檢測可以作為抗NMDAR腦炎患者早期診斷及監(jiān)測病情發(fā)展過程的指標之一。但該序列易受血液流動、磁化傳遞效應(yīng)等因素的影響，且對運動造成的誤差較為敏感，容易造成結(jié)果的偏差[46]。目前已開發(fā)出ASL的衍生技術(shù)，如供血區(qū)ASL可對感興趣血管進行選擇性標記，3D-ASL可得到具有更高空間分辨率的影像，這些技術(shù)的應(yīng)用可從更細微、更直觀的角度探測抗NMDAR腦炎血流灌注的改變。3.4功能磁共振成像功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging,fMRI）主要分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)fMRI，可為大腦功能和心理活動提供生態(tài)學(xué)上的有效視角，但由于無法客觀監(jiān)控受試者的行為任務(wù)表現(xiàn)，不符合研究內(nèi)容的心理活動可能會導(dǎo)致結(jié)果的偏差。目前，將任務(wù)態(tài)fMRI應(yīng)用于抗NMDAR腦炎的研究較少。一項收集了抗NMDAR腦炎患者完成情景記憶任務(wù)時的數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，較健康對照組，在神經(jīng)水平上，患者在記憶編碼過程中表現(xiàn)出雙側(cè)海馬/海馬旁回、右側(cè)顳上回和右側(cè)丘腦更高的腦激活，而在行為水平上，患者的記憶功能表現(xiàn)較差。在記憶編碼過程中，左側(cè)海馬/海馬旁回的大腦激活程度越高，患者的記憶能力就越差[47]。這些觀察增強了我們對人腦中NMDAR功能障礙的理解。任務(wù)態(tài)fMRI能直接在受試者接受MRI掃描時評估其認知心理水平，但該方法更依賴于受試者的配合，實施難度更大，因此目前主要應(yīng)用靜息態(tài)fMRI方法研究抗NMDAR腦炎。靜息態(tài)fMRI可通過特定指標反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動（neuronalspontaneousactivity,NSA）和腦功能活動（brainfunctionalactivity,BFA）的強度[48]，功能連接（functionalconnection,FC）和局部一致性（regionalhomogeneity,ReHo）分析是常見的研究腦功能改變的方法。FC可檢測出不同空間位置腦區(qū)瞬間神經(jīng)活動的相關(guān)性[49]，ReHo可反映局部腦區(qū)NSA在同一時間序列強度改變的相似程度[50]。Cai等[51]通過FC分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者的雙側(cè)扣帶回后部、左側(cè)楔前葉、雙側(cè)小腦的NSA和BFA減低，且這些改變與認知障礙和情緒調(diào)節(jié)受損相關(guān)；他們還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)扣帶回后部與初級視皮層的FC升高，并認為這可能是機體通過增強與記憶相關(guān)的視覺腦區(qū)的活動來代償改善記憶功能所致。Li等[52]利用fMRI構(gòu)建了一個功能性網(wǎng)絡(luò)，通過分析網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的拓撲結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)島葉是抗NMDAR腦炎患者功能性腦網(wǎng)絡(luò)的中樞，其FC受損影響了頂葉的功能，從而干擾信息的維持、傳輸和反饋，導(dǎo)致患者認知能力下降。Wu等[53]應(yīng)用ReHo分析結(jié)合多變量模式分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者雙側(cè)小腦后葉、小腦前葉、頂下小葉、中腦、尾狀核及右側(cè)額上回、顳中回、左側(cè)額中回的ReHo值降低，他們還建立了抗NMDAR腦炎患者的全腦ReHo模式空間分布特征，此分類模型的準確率可達76.83%。此外，結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法（如隱馬爾可夫模型）研究FC在時間上的波動，以此研究大腦動力學(xué)的方法是當前的研究熱點[54,?55]，但該方法目前尚未應(yīng)用于抗NMDAR腦炎的相關(guān)研究中。3.5磁共振波譜磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy,MRS）分析可在活體內(nèi)檢測生化和代謝物質(zhì)，可早期檢測到腦代謝異常?；?H的MRS技術(shù)在腦科學(xué)研究中應(yīng)用較多，常用于腦損傷、腦瘤等疾病的診斷和分級，但抗NMDAR腦炎的相關(guān)研究中應(yīng)用較少，多以個案形式報道[56,?57]。既往報道的抗NMDAR腦炎患者的MRS信號特征相似，其異常信號區(qū)較對側(cè)正常腦組織比較，均表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）峰降低，膽堿（choline,Cho）峰升高，導(dǎo)致Cho/NAA比例倒置。NAA峰的降低提示神經(jīng)元功能活動減低，Cho峰升高提示細胞破壞或細胞密度增高[58]，但此類特征也可見于炎癥、感染和腫瘤性疾病，特異性較低。目前MRS對抗NMDAR腦炎的診斷價值有待進一步評估，未來還需更大規(guī)模的臨床試驗以提高對該病的認識。但由于需要預(yù)先設(shè)置感興趣區(qū)，MRS難以檢測全腦廣泛的代謝改變，可結(jié)合其他適用于全腦的高級MRI，以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)的微小改變。3.6影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)是目前的前沿?zé)狳c，可挖掘病灶和全腦的深層特征，但模型的泛化能力很大程度依賴大樣本的數(shù)據(jù)，而抗NMDAR腦炎屬于罕見病，收集相對困難。多中心研究可在一定程度上解決該問題，然而目前應(yīng)用此類方法的抗NMDAR腦炎相關(guān)研究仍極少。Xiang等[59]建立了一個結(jié)合臨床變量、深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)特征的融合模型，以預(yù)測成人抗NMDAR腦炎患者的早期功能結(jié)果。他們開發(fā)了用單個或組合的4個臨床MRI序列（T1WI、T2WI、T2FLAIR序列和DWI序列）訓(xùn)練的5個深度學(xué)習(xí)和放射組學(xué)模型，以及一個用臨床變量訓(xùn)練的臨床模型，以預(yù)測抗NMDAR腦炎的預(yù)后。結(jié)果顯示融合模型的預(yù)測性能顯著優(yōu)于單獨的深度學(xué)習(xí)、影像組學(xué)和臨床模型。與所有單序列模型相比，深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的多序列模型具有更高的受試者操作特征曲線下面積值和準確度。綜上所述，高級MRI進一步發(fā)現(xiàn)和解釋了部分抗NMDAR腦炎患者常規(guī)MRI表現(xiàn)正常而臨床癥狀嚴重或預(yù)后較差的原因。這些技術(shù)各有優(yōu)缺點，合理聯(lián)合應(yīng)用各項技術(shù)是加深對該病影像學(xué)表現(xiàn)及病理和病理生理學(xué)改變的認識的有效補充，如Wang等[60]應(yīng)用形態(tài)學(xué)分析方法結(jié)合DTI和fMRI構(gòu)建了抗NMDAR腦炎的多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者功能網(wǎng)絡(luò)僅有細微變化，而形態(tài)網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變較為顯著，為抗NMDAR腦炎提供了特征性多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能障礙的全面視圖。4總結(jié)和展望抗NMDAR腦炎是一種發(fā)病率逐年上升的自身免疫性疾病，可伴發(fā)于腫瘤（以卵巢畸胎瘤多見）或繼發(fā)于感染性病變（以單純皰疹病毒性腦炎多見），臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，確診依賴于在患者腦脊液和（或）血清中檢出相應(yīng)自身抗體。近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI有異常信號表現(xiàn)，但缺乏特異性。高級MRI技術(shù)可從多角度揭示抗NMDAR腦炎的病理和病理生理學(xué)改變，有助于提高對該病的認識。然而，目前對抗NMDAR腦炎研究的樣本量均不大，大部分研究也未對不同病程、不同用藥方式進行分組，未來應(yīng)著眼于在大樣本的基礎(chǔ)上，采用多模態(tài)多參數(shù)MRI技術(shù)進行深入研究。作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。參考文獻略?！緞⒑o,羅天友.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的磁共振成像研究進展[J].磁共振成像,2022,13(9):139-143.?DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.09.033.】（作者：劉涵靜，羅天友）

在我國，約61.95％自身免疫性腦炎患者有癲癇發(fā)作[1]。而在21.6％的邊緣葉腦炎病歷和1.0％的不明原因癲癇病歷中可以檢測到LGl1抗體，而癲癇發(fā)作也可以是LGl1抗體腦炎的主要或唯一臨床表現(xiàn)。LGl1是一種由神經(jīng)元分泌的電壓門控鉀通道復(fù)合蛋白，僅在人體大腦中呈高表達，在脊髓中等表達，其余器官未檢測到表達。實驗發(fā)現(xiàn)，在LGl1抗體腦炎患者血清和腦脊液IgG染色的小鼠腦切片中，海馬神經(jīng)纖維的標記表達程度較高。LGl1與其相關(guān)疾病的癲癇癥狀有密不可分的關(guān)系：①LGl1可以影響大腦的正常發(fā)育，神經(jīng)元前體細胞LGl1功能喪失可能導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育不良；②LGl1也可參與神經(jīng)元離子通道的調(diào)控，阻止Kv1.1通道失活使細胞中鉀增多。目前LGl1抗體腦炎相關(guān)癲癇尚無國際公認的診斷標準。但有研究根據(jù)AE與癲癇的預(yù)測模型(APE2)提出了10條評分標準對患者進行評估：（括號里數(shù)字為評分）①在1～6w內(nèi)新發(fā)且快速進展的精神癥狀或新發(fā)癲癇癥狀(+1)；②精神行為異常變化(+1)；③自主神經(jīng)功能異常(+1)；④在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)沒有潛在的全身惡性腫瘤而出現(xiàn)病毒感染癥狀(流涕、咽痛、低燒)(+2)；⑤面臂肌張力障礙(+3)；⑥面部肌張力障礙(非FBDS)(+2)；④藥物難治性癲癇(+2)；⑧腦脊液檢查提示炎癥(+2)；⑨MRI報告顱內(nèi)炎癥(T2/Flair，·成像示邊緣葉異常信號)(+2)；⑩在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)確診癌癥(上皮鱗狀細胞癌、皮膚基底細胞癌、顱內(nèi)腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤除外)(+2)。APE2評分≥4：對癲癇自身免疫病因的特異性為85％APE2評分≥7：對癲癇自身免疫病因的特異性性為100％。治療主要目的是抑制機體免疫反應(yīng)，降低LGl1抗體濃度，增強神經(jīng)系統(tǒng)LGl1活性，減少癲癇發(fā)作頻率，避免對腦實質(zhì)造成不可逆損傷。與許多其他抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，在使用抗癲癇藥物的同時，主要是使用免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療。一線治療：糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白以及血漿置換作為一線治療，在多數(shù)病歷報道中均有一定治療效果。Teng等[8]在對431例LGl1抗體腦炎患者的系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，接受糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白聯(lián)合治療患者中41.67％癥狀完全緩解，55.00％癥狀部分緩解，3.33％癥狀未緩解。相比之下，僅糖皮質(zhì)激素治療病歷有51.16％完全緩解，41.86％部分緩解，6.98％沒有緩解。一項研究中，與免疫球蛋白相比，使用糖皮質(zhì)激素的患者更易出現(xiàn)癥狀好轉(zhuǎn)，后者有效性高達前者的9倍[9]。但由于目前尚無明確的生物標志物可以評估LGl1腦炎患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險，糖皮質(zhì)激素使用的時長、是否聯(lián)合其他免疫療法通?；诨颊叩呐R床表現(xiàn)、是否有合并癥及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，因此一線免疫治療的療效不盡相同。而一項隨機對照試驗表明，應(yīng)用人血免疫球蛋白的LGl1抗體腦炎和CASPR2抗體腦炎患者組與未應(yīng)用的對照組相比，癲癇發(fā)作頻率下降約50％。但此項研究隨訪時間僅為3個月，缺少了更多說服力[10]。????總體而言，免疫治療對于控制癲癇癥狀的發(fā)作效果更好，至少有53％的患者在接受免疫治療后癲癇癥狀得到了控制。?二線治療：利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺屬于臨床上普遍接受的二線免疫用藥，嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤屬于長程免疫用藥?？紤]到環(huán)磷酰胺的藥物毒性偏大，多數(shù)臨床醫(yī)生傾向于將利妥昔單抗作為首選二線用藥。三線治療：針對難治性LGl1抗體腦炎，部分學(xué)者開始追求新型三線藥物。主流三線藥物常見機制為針對漿細胞的治療，如達拉圖單抗針對在漿細胞上高度表達的II型糖蛋白CD38、硼替佐米和托西利珠單抗可能對漿細胞存活產(chǎn)生負面影響。托法西替尼可以通過血-腦脊液屏障，低劑量IL-2和拉帕霉素通過淵節(jié)免疫平衡和緩解神經(jīng)元損傷來緩解臨床癥狀[11]。目前世界上針對這些藥物的臨床報道案例較少，因此是否應(yīng)用于患者治療還需斟酌考量。有研究表明，LGI1抗體腦炎局灶性癲癇發(fā)作對卡馬西平相對敏感，而任何抗癲癇藥物對于FBDS幾乎都不起作用。一般來說，LGl1抗體腦炎患者不需要長程持續(xù)的應(yīng)用抗癲癇藥物，大多數(shù)病例證實急性期后停用抗癲癇藥物，癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)的風(fēng)險較低。