膀胱癌（尿路上皮腫瘤）主要的手術(shù)方式有兩種：（1）經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)（TUR-BT），和（2）根治性膀胱全切和尿流改道手術(shù)（RC）。（1）經(jīng)尿道電切（TUR-BT）術(shù)后的注意事項(xiàng)：1.術(shù)后通常會(huì)留置三腔導(dǎo)尿管，術(shù)后接鹽水的持續(xù)沖洗，沖洗時(shí)間依手術(shù)創(chuàng)面大小和沖洗顏色而定，一般不超過(guò)24小時(shí)。2.大部分患者會(huì)在術(shù)后至24小時(shí)之間進(jìn)行化療藥物的即刻膀胱灌注，藥物停留時(shí)間30分鐘以上即可。3.尿管拔除時(shí)間一般是48小時(shí)，但創(chuàng)面大或者合并尿道狹窄的患者會(huì)延長(zhǎng)，遵從醫(yī)囑。4.帶尿管期間建議多飲水，保證每天尿量2000ml（心功能不全和腎功能不全患者例外）。5.一定要在電切病理結(jié)果回報(bào)后再看手術(shù)醫(yī)生門診，確定進(jìn)一步治療策略。包括：（a）部分患者需要進(jìn)一步做根治手術(shù)，（b）部分患者需要進(jìn)行二次電切手術(shù)，（c）部分術(shù)后需要在門診長(zhǎng)期化療藥物膀胱灌注，（d）部分患者需要隨訪復(fù)查。6.所有保留膀胱的患者在術(shù)后需要規(guī)律復(fù)查，通常建議：術(shù)后第一年，每三個(gè)月一次膀胱鏡檢查，每年一次泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，再?zèng)]有復(fù)發(fā)的前提下，術(shù)后第2-3年，每半年一次膀胱鏡，每年一次泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，之后每年一次膀胱鏡和泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT。特殊病例需要遵從醫(yī)囑。7.除職業(yè)暴露因素致病之外，對(duì)其他生活方式?jīng)]有限制。（2）膀胱根治切除（RC）術(shù)后的注意事項(xiàng)：1.該手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后合并癥發(fā)生比例高，在任何不適的情況下，都建議及時(shí)到醫(yī)院就診（急診或者門診，根據(jù)不適的嚴(yán)重程度）；2.絕大部分尿流改道方式為回腸通道腹壁造口，術(shù)后短期腸道合并癥經(jīng)常發(fā)生（粘連性腸梗阻），建議出院后一個(gè)月內(nèi)飲食為半流食，一個(gè)月后回復(fù)普通飲食。3.回腸造口內(nèi)通常會(huì)留置兩根輸尿管支架管，建議在術(shù)后4-6周到門診拔除。極少部分患者在拔除后出現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱，腰痛，這種情況要及時(shí)去急診。4.要注意手術(shù)切口情況，術(shù)后一般3-4天換藥，術(shù)后12-14天拆線；5.在手術(shù)病理結(jié)果出來(lái)后，要看手術(shù)醫(yī)生門診，決定下一步是否需要輔助治療，和輔助治療的方式。6.回腸腹壁造口需要定期在在造口門診就診，造口相關(guān)問(wèn)題也有門診造口師來(lái)解決。7.腹壁造口旁疝是經(jīng)常發(fā)生的合并癥，控制體重是減少造口旁疝唯一有效的預(yù)防方式。8.腫瘤相關(guān)復(fù)查時(shí)間間隔和項(xiàng)目要依照術(shù)后病理分期來(lái)定，以T2N0為例，通常建議術(shù)后半年復(fù)查胸部CT平掃和泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，如果沒(méi)有復(fù)發(fā)進(jìn)展，術(shù)后兩年改為每年一次。9.除了控制體重和定期看造口門診之外，對(duì)日常生活方式?jīng)]有限制。

膀胱癌，全球第十大常見(jiàn)惡性腫瘤，其在中國(guó)的發(fā)病率為5.8/10萬(wàn)[1]。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）是膀胱癌的一個(gè)亞型，它局限于膀胱黏膜層（CIS/CIS、Ta）及固有層（T1），未侵入肌層。初診患者中，大約75％為NMIBC，其中Ta、T1和CIS分別占70%、20%和10%。雖然Ta和T1都屬于NMIBC，但兩者的生物學(xué)特性顯著不同，由于固有層內(nèi)血管及淋巴管較豐富，T1期更易發(fā)生擴(kuò)散。同時(shí)，CIS也易于侵入肌層(見(jiàn)圖1)。NMIBC的總體預(yù)后相對(duì)樂(lè)觀，高?；颊叩?0年腫瘤特異性生存率也可達(dá)70%到85%[2]，然而，其5年復(fù)發(fā)率高達(dá)31%至78%[3]，對(duì)患者和社會(huì)造成了重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。NMIBC的常規(guī)治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT），即通過(guò)尿道插入一個(gè)帶有電切環(huán)和攝像頭的器械，以切除并送檢膀胱內(nèi)腫瘤。TURBT不僅是診斷手段，也是治療方法。然而，由于NMIBC容易復(fù)發(fā)和進(jìn)展，僅依靠TURBT的治療效果有限，故術(shù)后需輔以藥物治療。目前，最有效的輔助藥物治療是卡介苗（BCG）膀胱灌注，即將一種弱化的結(jié)核桿菌制劑注入膀胱，以刺激免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。BCG灌注能顯著降低NMIBC的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，并提高生存率。然而，BCG灌注也存在一定局限性，主要包括：?BCG灌注通常需要多次進(jìn)行，包括6次誘導(dǎo)治療和1至3年的維持治療，這對(duì)患者的耐受性和依從性提出了要求。?BCG灌注可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，包括尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。在嚴(yán)重情況下，可能引起全身感染或結(jié)核性關(guān)節(jié)炎。??此外，BCG灌注有時(shí)可能失效或無(wú)反應(yīng)，即使患者接受了足夠劑量和時(shí)間的治療，腫瘤仍可能復(fù)發(fā)或進(jìn)展。如何應(yīng)對(duì)BCG無(wú)反應(yīng)的NMIBC？自2016年FDA（美國(guó)食品和藥物管理局）批準(zhǔn)首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CPI)后，免疫治療已在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌、肌層浸潤(rùn)性膀胱癌以及晚期/轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療中已取得初步成功。此外，隨著成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)抑制劑和抗體偶聯(lián)藥物(ADC)等新型治療藥物的問(wèn)世，NMIBC治療領(lǐng)域也迎來(lái)了新的希望。因此，本文旨在系統(tǒng)梳理2023年NMIBC治療的新進(jìn)展，為NMIBC患者的局部和全身治療提供新思路，以改善其預(yù)后。1免疫治療對(duì)于BCG無(wú)反應(yīng)的NMIBC患者，帕博利珠單抗成為了一個(gè)重要的治療選項(xiàng)。在KEYNOTE057隊(duì)列A研究[5]中，研究者評(píng)估了帕博利珠單抗在BCG無(wú)反應(yīng)的原位癌（CIS）患者的有效性和安全性。研究共納入101名不適合根治術(shù)、BCG無(wú)反應(yīng)的CISNMIBC患者，他們接受了帕博利珠單抗靜脈治療。最終療效分析包括了96例伴有或不伴有乳頭狀病變的CIS患者，主要終點(diǎn)為完全緩解（CR）。結(jié)果表明，在治療第3個(gè)月進(jìn)行首次評(píng)估時(shí)，41%的患者達(dá)到了CR，且CR的持續(xù)中位時(shí)間為16.2個(gè)月（圖4）。圖4-KENOTE-057隊(duì)列A研究設(shè)計(jì)及結(jié)果KEYNOTE-057隊(duì)列B[5]與隊(duì)列A類似，同樣針對(duì)BCG無(wú)反應(yīng)患者，但僅包括乳頭狀腫瘤患者，排除了CIS患者。該研究共納入132名患者，接受了免疫單藥的靜脈治療。結(jié)果顯示，高危NMIBC的無(wú)疾病生存期為7.7個(gè)月，12個(gè)月的OS率為96.2%，總體來(lái)看，這些結(jié)果是比較亮眼的（圖5）。根據(jù)KEYNOTE057隊(duì)列A研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Pembrolizumab用于治療BCG無(wú)反應(yīng)且合并CIS的NMIBC患者，為這類患者提供了新的治療選擇。然而，帕博利珠單抗在這類患者群體中的廣泛應(yīng)用效果仍需進(jìn)一步觀察。SWOG發(fā)起的S1605研究[6]也針對(duì)相同人群，結(jié)果顯示，接受阿替利珠單抗治療的CIS患者中有42%在首次評(píng)估時(shí)達(dá)到CR，6個(gè)月的CR率保持在27%（圖6）。目前，正在進(jìn)行的一些免疫治療試驗(yàn)[6]正在招募高危NMIBC患者。這些研究旨在探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑在延緩和降低早期NMIBC復(fù)發(fā)方面的臨床價(jià)值。?對(duì)于經(jīng)BCG誘導(dǎo)治療后復(fù)發(fā)的高危NMIBC患者，KEYNOTE-676研究是一項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn)。它探索了帕博利珠單抗聯(lián)合BCG在仍含有高危病灶的患者中的療效和安全性。類似的研究還包括CheckMate-7G8和ADAPT-Bladder研究。??針對(duì)未經(jīng)BCG治療的高危NMIBC患者，POTOMAC研究評(píng)估了BCG誘導(dǎo)治療＋維持治療、BCG誘導(dǎo)治療/維持治療＋度伐利尤單抗，以及BCG誘導(dǎo)治療＋度伐利尤單抗的療效，類似研究還包括ALBAN以及CREST研究（見(jiàn)圖7）?？诜﨔GFR抑制劑厄達(dá)替尼，一種口服FGFR抑制劑，在THOR-2隊(duì)列1研究[7]中被用于評(píng)估該藥物與膀胱灌注化療相比在治療高危NMIBC的療效和安全性。入組的是攜帶FGFR基因突變或融合、在BCG治療后復(fù)發(fā)且不適合或拒絕接受根治性膀胱切除術(shù)的高危乳頭狀Ta/T1NMIBC患者。這是首個(gè)針對(duì)經(jīng)BCG治療后復(fù)發(fā)且伴有FGFR改變的高危NMIBC患者群體的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。研究表明，與膀胱灌注化療相比，口服厄達(dá)替尼能顯著降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（降低72%，估算的HR為0.28（95%Cl,0.1-0.6），兩組患者的中位隨訪時(shí)間均為13.4個(gè)月，厄達(dá)替尼組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）未達(dá)到（95%Cl,16.9-NE），而膀胱灌注化療組為11.6個(gè)月（95%Cl,6.4-20.1），盡管研究中已降低了厄達(dá)替尼的劑量，但這些患者對(duì)口服厄達(dá)替尼的耐受性仍然面臨挑戰(zhàn)（見(jiàn)圖8）。藥械一體TAR-200TAR-200是一種用于在膀胱內(nèi)持續(xù)釋放吉西他濱的新型藥物遞送系統(tǒng)。SunRISe-1（NCT04640623）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的2b期隨機(jī)入組研究[8]，旨在評(píng)估在不適合或拒絕進(jìn)行根治性膀胱切除的BCG無(wú)反應(yīng)高危NMIBC患者中，TAR-200+Cetrelimab（抗PD1）（C1）、僅TAR-200（C2）或僅cetrelimab（C3）的療效和安全性。研究設(shè)計(jì)如圖9所示。研究結(jié)果顯示，在BCG無(wú)反應(yīng)的高危NMIBC患者中，TAR-200單藥治療總體CR率達(dá)到76.7%。TAR-200的耐受性良好，主要表現(xiàn)為1級(jí)或2級(jí)不良事件（AE），泌尿系統(tǒng)癥狀可控。與TAR-200相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE）、≥3級(jí)AE和停藥情況罕見(jiàn)。SunRISe-1研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)支持繼續(xù)研究TAR-200在BCG無(wú)反應(yīng)的高危NMIBC中的應(yīng)用。TAR-210TAR-210是一種新型膀胱內(nèi)給藥系統(tǒng)，能在90天內(nèi)持續(xù)局部釋放厄達(dá)替尼，降低全身暴露。在針對(duì)特定FGFR改變的NMIBC患者的研究[9]中，隊(duì)列1包括了接受BCG治療或BCG無(wú)反應(yīng)的高危NMIBC（高級(jí)別Ta/T1，僅乳頭狀）患者，這些患者拒絕或不適合接受根治性膀胱切除術(shù)；隊(duì)列3包括了復(fù)發(fā)的中危NMIBC（Ta/T1，僅低級(jí)別乳頭狀）患者；研究結(jié)果顯示，TAR-210在FGFR改變的高危和中危NMIBC患者中表現(xiàn)出積極的臨床活性。在隊(duì)列1中，82%的經(jīng)BCG治療的高危NMIBC患者無(wú)復(fù)發(fā)；在隊(duì)列3中：87%的中危NMIBC患者獲得完全緩解。TAR-210的耐受性良好，與其相關(guān)的≥2級(jí)不良事件和停藥情況少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為1級(jí)不良反應(yīng)。這些初步結(jié)果支持對(duì)FGFR改變的局限性膀胱癌進(jìn)行TAR-210的3期研究（見(jiàn)圖10）。新型藥物溶瘤病毒Nadofaragenefiradenovec（也稱rAd-IFNa/Syn3，一種可將人干擾素α-2bcDNA遞送至膀胱上皮細(xì)胞的復(fù)制缺陷型重組腺病毒）被用于治療BCG無(wú)反應(yīng)的CIS，伴或不伴乳頭狀病變。研究結(jié)果顯示[10]，在2016年9月19日至2019年5月24日間，共有198例患者接受了評(píng)估。其中41例被排除，最終157例至少接受了一劑研究藥物。6例患者因不符合BCG無(wú)反應(yīng)的定義，未被納入療效分析;剩余的151例被納入療效分析。在103例CIS患者中(伴或不伴高級(jí)別Ta期或T1期腫瘤)，55例（53.4%)在首次給藥后的3個(gè)月內(nèi)獲得完全緩解，其中25例(45.5%)的緩解維持了12個(gè)月。尿急是最常見(jiàn)的3~4級(jí)研究藥物相關(guān)不良事件(2例，1%;均為3級(jí))，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡（見(jiàn)圖11）；N803（IL-15激動(dòng)劑）N803（IL-15激動(dòng)劑）聯(lián)合BCG治療BCG無(wú)反應(yīng)患者的QUILT3.032研究，是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的3期研究[11]，該研究招募了組織學(xué)證實(shí)的BCG無(wú)反應(yīng)患者，包括持續(xù)或復(fù)發(fā)性CIS、伴或不伴復(fù)發(fā)性Ta或T1疾病。入組患者均在接受BCG后的1年內(nèi)。隊(duì)列A入組CIS患者，而隊(duì)列B僅入組乳頭狀組織學(xué)的患者。這些患者接受了50mg膀胱內(nèi)BCG聯(lián)合400μgN-803的治療。研究的主要終點(diǎn)是任何時(shí)間點(diǎn)的CR，次要終點(diǎn)包括CR持續(xù)時(shí)間、避免膀胱切除術(shù)和膀胱切除術(shù)時(shí)間。試驗(yàn)結(jié)果顯示，71%的BCG無(wú)反應(yīng)的NMIBC患者實(shí)現(xiàn)了CR，12個(gè)月CR率達(dá)62%，24個(gè)月的CR率為52%。在安全性方面，隊(duì)列A中未有患者出現(xiàn)治療相關(guān)的4級(jí)和5級(jí)不良反應(yīng)、治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的1/2級(jí)不良反應(yīng)是排尿困難（22%）、多尿癥（19%）和血尿（18%）（見(jiàn)圖12）?？贵w偶聯(lián)藥物-ADCEnfortumabVedotin---EVEV-104（NCT05014139）是一項(xiàng)1期、開放標(biāo)簽、多中心的臨床研究[12]，旨在評(píng)估膀胱灌注EV治療BCG無(wú)反應(yīng)NMIBC的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。初步結(jié)果顯示，在5例可評(píng)估患者中，3例達(dá)到CR，且無(wú)≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生（見(jiàn)圖13）。DisitamabVedotin---DV、維迪西妥單抗、RC48人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）既是臨床治療的預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)，也是腫瘤靶向治療中的重要靶點(diǎn)。最近一篇文章指出，HER-2是預(yù)測(cè)BCG治療NMIBC療效不佳的獨(dú)立因子[13]。在HER2過(guò)表達(dá)的高危NMIBC患者中，使用BCG治療后，疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，針對(duì)這些患者，考慮采用抗HER2靶向治療是一種可行的方案。研究顯示，35.7%的NMIBC患者存在HER2過(guò)表達(dá)（IHC2+/3+），該組患者的5年RFS率僅為16.5%，顯著低于HER2低表達(dá)患者的68.0%（p<0.001）。HER2過(guò)表達(dá)的高危NMIBC患者在BCG治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)較高，其5年RFS和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率分別僅為19.0%和58.2%（見(jiàn)圖14）。相反，HER2陰性（IHC0）的高危NMIBC患者在BCG治療后能長(zhǎng)期獲益，其5年RFS和PFS率分別高達(dá)80.8%和92.1%。因此，一項(xiàng)回顧性研究，收集了19例接受RC48治療的高危NMIBC患者的數(shù)據(jù)[14]。在這些患者中，7例(36.8%)接受了RC48單藥治療，12例(63.2%)接受了RC48和替雷利珠單抗的聯(lián)合治療。其中14例（73.7%）達(dá)到CR，1例（5.3%）患者部分緩解(PR)，4例（21.1%）患者疾病穩(wěn)定(SD)?？陀^緩解率（ORR）為78.9%，在14例HER2IHC3+患者中，12例（85.7%）達(dá)到ORR。而在5例HER2IHC2+患者中，3例（60.0%）達(dá)到ORR。另外，在5例既往經(jīng)免疫治療失敗的患者中，ORR為60.0%，其中2例達(dá)到CR，占40.0%。有1例患者因非治療相關(guān)原因死亡。治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)率達(dá)到92.9%，其中12個(gè)月DOR率為61.9%。12個(gè)月無(wú)膀胱切除術(shù)生存率(CFS)為84.2%，12個(gè)月的無(wú)事件生存率（EFS）為75.8%。最常見(jiàn)的1-2級(jí)TRAEs包括脫發(fā)(36.8%)、皮疹(36.8%)、瘙癢(36.8%)、厭食(31.6%)和疲勞(26.3%)。此外，有3例(6.3%)患者出現(xiàn)3-4級(jí)TRAEs，包括皮疹、瘙癢、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少。沒(méi)有5級(jí)不良事件的報(bào)道。此回顧性研究結(jié)果表明，無(wú)論是RC48單藥治療還是RC48聯(lián)合替雷利珠單抗治療NMIBC均有較好的療效，安全性可控。對(duì)于抗HER-2ADC藥物RC48，NMIBC相關(guān)研究正在進(jìn)行中（見(jiàn)圖15），其結(jié)果令人期待。小結(jié)近年來(lái)，在BCG無(wú)反應(yīng)的高危NMIBC病人中，已探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗HER-2ADC、抗Nectin-4ADC和新型膀胱灌注藥物(見(jiàn)圖16)，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑已獲國(guó)際指南的推薦，顯示出有前景的結(jié)果。然而，高危NMIBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。期望在未來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)疾病更精準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)，出現(xiàn)更有效的藥物，以進(jìn)一步降低NMIBC的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，并在保留膀胱的同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量，讓患者“活得更長(zhǎng)，活得更好”。參考文獻(xiàn)1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.2.ChangSS,BoorjianSA,ChouR,etal.DiagnosisandTreatmentofNon-MuscleInvasiveBladderCancer:AUA/SUOGuideline[J].JUrol,2016,196(4):1021-9.3.TanWS,RodneyS,LambB,etal.Managementofnon-muscleinvasivebladdercancer:AcomprehensiveanalysisofguidelinesfromtheUnitedStates,EuropeandAsia[J].CancerTreatRev,2016,47:22-31.4.國(guó)家癌癥中心.膀胱癌診療指南(2022年版).5.BalarAV,KulkarniGS,UchioEM,etal.Keynote057:PhaseⅡtrialofPembrolizumab(pembro)forpatients(pts)withhigh-risk(HR)nonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)unresponsivetobacilluscalmette-guérin(BCG)[EB/OL].JClinOncol37:2019(suppl;abstr350).6.BlackP.Immunotherapyandbeyond:NewoptionsforNMIBC[EB/OL].EAU2020.7.JamesW.F.Catto,etal.ESMO2023;LBA103.8.AndreaNecchi,etal.ESMO2023;LBA105.9.AntoniVilaseca,etal.ESMO2023;LBA104.10.LancetOncol.2021;22:107-17.11.positiveefficacyandsafetyphase3resultsinbothCISandpapillarycohortsBCGunresponsivenonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)afterIL-15RaFcsuperagonistN-803(Anktiva)andBCGinfusion.Abstract431General?12.AshishM.Kamat,etal.ASCO2023;Abstract459613.TanX,LiuZ,CaiT,WangY,WuZ,QinZ,LiZ,LiuZ,YuanG,ZhouQ,YaoK.PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer.EurUrolOncol.2023Oct24:S2588-9311(23)00219-5.doi:10.1016/j.euo.2023.10.003.Epubaheadofprint.PMID:37884420.14.HongZhengLi,HailongHu,YuanjieNiu,etal.Theefficacyandsafetyofantibodydrugconjugateforhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer.JournalofClinicalOncology202341:16_suppl,e16616.轉(zhuǎn)自：愛(ài)D訊希站https://mp.weixin.qq.com/s/Etlo_jeOv33ge76ckyHcGg

昨天給一名74歲患有膀胱癌的老先生進(jìn)行了泌尿外科最大最耗時(shí)的手術(shù)-腹腔鏡下膀胱根治性切除及回腸膀胱術(shù)，手術(shù)順利，總耗時(shí)近6小時(shí)，次日早晨查房時(shí)老先生精神飽滿，已經(jīng)能在床上坐起?；仡欉@位老先生的診治過(guò)程，家屬曾一度強(qiáng)烈要求保留膀胱。其實(shí)，在膀胱癌的手術(shù)治療中，要求保留膀胱的想法十分普遍，也十分容易被理解。那么究竟該不該保膀胱呢？這里我們有必要聊一下。兩種不同的膀胱癌：NMIBC和MIBC膀胱癌是人體十大惡性腫瘤之一，病理類型中90%為尿路上皮癌。膀胱尿路上皮癌中70-75%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC），簡(jiǎn)單的理解就是腫瘤僅生長(zhǎng)在膀胱壁的最內(nèi)層（粘膜層或粘膜下層），而沒(méi)有累及膀胱壁厚實(shí)的中外層（肌肉層）。另外的25-30%因累及肌肉層甚至延伸至膀胱外而稱為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）。NMIBC和MIBC兩者間具有明顯不同的生物學(xué)行為，而被很多學(xué)者認(rèn)為是不同的疾病。由于NMIBC患者的腫瘤比較表淺，通常通過(guò)經(jīng)尿道的腫瘤“刮除”便可去除病灶，并不需要切除膀胱，病人的生活也不會(huì)受到明顯影響。但是，MIBC則完全不同。不同于粘膜層和粘膜下層，膀胱的肌肉層存在發(fā)達(dá)的小血管網(wǎng)和淋巴管網(wǎng)，腫瘤一旦侵及這一層，就有很大的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)快速的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。因此在傳統(tǒng)治療理念中，對(duì)MIBC患者不僅要徹底切除膀胱，還要清除其周圍存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)。然而，保留器官畢竟是人類樸素的愿望，特別是切除膀胱后會(huì)給生活造成顯著的變化。實(shí)際上，臨床醫(yī)生也一直在探索MIBC可能的保留膀胱策略。不同的保膀胱策略籠統(tǒng)而言，對(duì)于MIBC患者（嚴(yán)格意義上還包括卡介苗灌注失敗后的高危NMIBC患者，本篇不再做深入介紹），凡是未行膀胱切除而進(jìn)行的其他治療，均可稱為保膀胱策略。比如膀胱灌注卡介苗治療，膀胱介入栓塞化療，系統(tǒng)性化療，放療等。這其中，目前最被認(rèn)可的是一種叫做“三聯(lián)治療”的策略。保膀胱的三聯(lián)治療（trimodalitytherapy,TMT）通常是指充分的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+全身化療+局部放療。它通常被謹(jǐn)慎用于高度選擇的MIBC患者，比如：腫瘤僅侵犯肌層而未侵透膀胱；只存在單個(gè)腫瘤而且不是彌漫性生長(zhǎng)；不存在原位癌；不存在淋巴轉(zhuǎn)移；不存在或較少存在脈管癌栓等提示惡性程度較高的特征；病人必須充分知曉保留膀胱帶來(lái)的疾病轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)且依然強(qiáng)烈要求保留膀胱。有研究認(rèn)為，TMT患者的10年總生存率可達(dá)到30.9%，僅略低于根治性膀胱切除術(shù)患者的35.1%。對(duì)于不適合、不耐受或主觀不接受膀胱全切的患者，TMT可以作為一種替代方式。免疫治療給保膀胱策略注入了新鮮血液近年來(lái)，由于免疫治療在膀胱癌中取得了不錯(cuò)的療效，使得保留膀胱的策略也得到了豐富。比如在基于新輔助治療的保膀胱方案中，對(duì)于那些本打算進(jìn)行膀胱全切的患者，先使用免疫治療聯(lián)合化療或聯(lián)合ADC藥物（一種靶向化療），如果用藥后腫瘤明顯縮小甚至消失，則可以考慮改為保留膀胱的經(jīng)尿道電切術(shù)。如果電切術(shù)后也未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留，則稱為臨床完全緩解（clinicalcompleteresection,cCR），此時(shí)可以對(duì)患者進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)或繼續(xù)使用藥物治療。在有些研究中，cCR的比例可以達(dá)到40%左右，顯示出了良好的效果。不過(guò)，這些研究還缺乏長(zhǎng)期和大樣本量的隨訪結(jié)果，患者仍有可能在后期出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)而切除膀胱、甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。小節(jié)總之，保膀胱的策略在不斷進(jìn)步，未來(lái)有望使更多的膀胱癌患者獲得安全的器官保留。但是，對(duì)于患者及家屬，切記不可盲目追求保膀胱而忽略了疾病治療的核心目的-消滅癌灶，延長(zhǎng)生存。比如，今天開頭提到的老先生，腫瘤長(zhǎng)徑已達(dá)6cm，單從這一方面已不適合進(jìn)行保留膀胱的策略。

????高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療方案為BCG膀胱內(nèi)灌注1-3年。歷史對(duì)照中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌BCG灌注后2-yearRFS為27.0-39.8%。本中心統(tǒng)計(jì)既往使用過(guò)BCG灌注的高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌1-year、2-year復(fù)發(fā)率分別為17.1%、28.4%（N=454），與既往報(bào)道相符。深入研究發(fā)現(xiàn)，HER2高表達(dá)的高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，HER2高表達(dá)高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者1-year、2-year復(fù)發(fā)率為26.9%、46.9%（N=314）。相關(guān)研究數(shù)據(jù)已于2023.10發(fā)表在歐洲泌尿外科腫瘤學(xué)期刊（EuropeanUrologyOncology,中科院一區(qū)，IF:8.6)。????為明確HER2在高危NMIBC患者中的表達(dá)，以及與BCG膀胱灌注間的關(guān)系。本中心回顧性收了451例NMIBC患者臨床數(shù)據(jù)，其中314例患者具有對(duì)應(yīng)腫瘤蠟塊并進(jìn)行HER2免疫組化染色。高危NMIBC患者HER2表達(dá)分別為27.8%（0）、31.5%（1+）、32.8%（2+）、7.9%（3+），高表達(dá)HER2的NMIBC占比為40.7%，與既往研究相近。生存分析表明，HER2高表達(dá)的高危NMIBC患者1年、2年、3年、4年RFS率僅為73.1%、53.1%、35.6%、19%。提示HER2高表達(dá)的NMIBC侵襲性更強(qiáng)，且與BCG灌注治療失敗密切相關(guān)。鑒于HER2高表達(dá)的高危NMIBC患者BCG膀胱灌注失敗率高，故探討全新的全新治療模式以改善該亞群患者的療效迫在眉睫。????我中心已開展針對(duì)此類極高危NMIBC患者的II期臨床研究，探討HER2高表達(dá)的高危NMIBC患者電切術(shù)后接受維迪西妥單抗聯(lián)合BCG膀胱灌注的療效。擬進(jìn)一步減低HER2高表達(dá)的極高危NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高NMIBC患者整體預(yù)后。本研究已通過(guò)倫理委員會(huì)審批并開始招募患者。

近期，中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科堯凱教授及其團(tuán)隊(duì)在EuropeanAssociationofUrology知名期刊發(fā)表了題為“PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer”的研究成果。研究指出，HER2是卡介苗（BCG）灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。HER2過(guò)表達(dá)高危NMIBC患者使用BCG灌注治療后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)于這些患者，靶向HER2的治療方案值得臨床應(yīng)用。此項(xiàng)研究填補(bǔ)了NMIBC靶向HER2治療領(lǐng)域的空白?；诖?，中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)社特邀堯凱教授圍繞研究設(shè)計(jì)、研究數(shù)據(jù)及臨床意義等相關(guān)話題進(jìn)行分享。本文整理訪談精要如下。論壇報(bào)：此項(xiàng)研究的背景及設(shè)計(jì)依據(jù)？堯凱教授：膀胱癌是世界范圍內(nèi)的高發(fā)惡性腫瘤，分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC），其中，NMIBC約占75%，5年復(fù)發(fā)率高達(dá)31%~78%。多部指南推薦膀胱內(nèi)灌注BCG作為中、高危NMIBC的首選治療方法，但患者治療響應(yīng)率、耐受性等均存在個(gè)體化差異，且部分患者治療結(jié)局差。而缺乏預(yù)測(cè)患者治療結(jié)局的生物標(biāo)記物，正是臨床長(zhǎng)期以來(lái)的治療痛點(diǎn)！隨著ADC類藥物進(jìn)入膀胱癌領(lǐng)域，特別是HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）用藥經(jīng)驗(yàn)的積累，我們敏銳地察覺(jué)NMIBC患者的HER2表達(dá)水平與BCG灌注治療療效或存在相關(guān)性。為了驗(yàn)證猜想，我們開展了一項(xiàng)回顧性研究，共納入454例在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后2-6周開始膀胱內(nèi)BCG灌注，并在1年內(nèi)接受19次治療的NMIBC患者，并取得314例患者的HER2免疫組化（IHC）結(jié)果。希望通過(guò)分析IHC結(jié)果，探究HER2對(duì)于BCG灌注治療NMIBC患者的療效預(yù)測(cè)價(jià)值和意義，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療患者。論壇報(bào)：此項(xiàng)研究取得的亮點(diǎn)數(shù)據(jù)有哪些？您如何評(píng)價(jià)和解讀這些結(jié)果？堯凱教授：過(guò)往HER2在膀胱癌領(lǐng)域的研究多聚焦在MIBC，涉及NMIBC的研究較少。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)給予了我們以下啟發(fā)：①多數(shù)膀胱癌患者為NMIBC；②相當(dāng)比例NMIBC患者具有HER2表達(dá)；③HER2表達(dá)水平與BCG灌注治療NMIBC療效或存在相關(guān)性。因此，HER2表達(dá)對(duì)于NMIBC治療的臨床意義值得進(jìn)一步探索。?本研究取得314例患者的HER2免疫組化結(jié)果，其中，HER2有明確表達(dá)的患者比例高達(dá)70.4%，過(guò)表達(dá)（IHC2+/3+）患者占比35.7%，HER21+患者占比34.7%。研究結(jié)果顯示，HER2過(guò)表達(dá)（IHC2+/3+，n=112）患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率顯著低于HER2陰性/低表達(dá)（IHC0/1+，n=202）患者（16.5%vs68.0%，p<0.001）。值得注意的是，HER2過(guò)表達(dá)的高危NMIBC患者失敗的風(fēng)險(xiǎn)最高，5年RFS和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率分別僅為19.0%和58.2%。相反，HER2陰性的高危NMIBC患者使用BCG灌注治療能長(zhǎng)期獲益，5年RFS和PFS率可達(dá)到80.8%和92.1%。上述結(jié)果驗(yàn)證了我們的思考，HER2是BCG灌注治療NMIBC療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。并且，研究結(jié)果提示，HER2過(guò)表達(dá)的高危NMIBC患者使用BCG灌注治療后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)于這些患者，靶向HER2的治療方案值得臨床應(yīng)用。論壇報(bào)：此項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)于NMIBC患者管理有何意義？靶向HER2的治療方案在NMIBC治療格局中地位如何？堯凱教授：2022年，全國(guó)多中心尿路上皮癌（UC）真實(shí)世界HER2IHC檢測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，HER2IHC總體表達(dá)率達(dá)71%，過(guò)表達(dá)患者（2+/3+）高達(dá)48%。2023年，四川大學(xué)華西醫(yī)院429例UCHER2IHC回顧性數(shù)據(jù)顯示，HER23+為5.6%，HER22+為40.1%，HER21+為34.0%，總體表達(dá)率高達(dá)79.7%。這些數(shù)據(jù)也與我們中心的檢測(cè)數(shù)據(jù)相一致。雖然目前HER2表達(dá)臨床價(jià)值在NMIBC的研究較少，但通過(guò)分析本研究數(shù)據(jù)，我們驗(yàn)證了HER2表達(dá)與NMIBC患者預(yù)后有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。另外，我們觀察到BCG灌注治療前患者HER2IHC檢測(cè)為低表達(dá)，但在BCG灌注治療失敗后，患者再次檢測(cè)結(jié)果顯示，HER2為高表達(dá)，我們認(rèn)為深入分析這部分資料或有助于從機(jī)制方面解釋患者治療失敗原因及進(jìn)一步探索如何提高療效。已有多項(xiàng)研究顯示UC患者HER2表達(dá)較高，并證實(shí)了HER2與UC患者預(yù)后密切相關(guān)。這些結(jié)果表明有必要進(jìn)一步檢測(cè)HER2，并可能將其納入到分子標(biāo)志物panel中，從而更可靠地預(yù)測(cè)侵襲性疾病狀態(tài)。值得注意的是，HER2表達(dá)不僅具有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估意義，更是有著指導(dǎo)精準(zhǔn)治療的價(jià)值。HER2IHC檢測(cè)常規(guī)化，可幫助UC患者獲得最有針對(duì)性的治療，選擇最佳治療方案，同時(shí)避免不必要的或失敗率較高的治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)。因此，我們希望常規(guī)HER2檢測(cè)能往前推，從MIBC與mUC向NMIBC過(guò)渡，實(shí)現(xiàn)UC全分期常規(guī)檢測(cè)。在本研究中，我們共取得314例患者的HER2IHC檢測(cè)結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)在高危的NMIBC患者中，不僅HER2過(guò)表達(dá)患者與HER2陰性患者之間獲益存在明顯差距，HER2低表達(dá)患者的累積RFS時(shí)間也比HER2陰性患者短，說(shuō)明即便HER2IHC表達(dá)程度較弱，但仍與高危NMIBC的治療結(jié)局有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。可見(jiàn)，UC全分期HER2IHC分型檢測(cè)，特別是NMIBC的HER2IHC檢測(cè)具有很大的臨床價(jià)值和意義。未來(lái)，隨著UC全分期HER2IHC分型檢測(cè)向前推進(jìn)，靶向HER2的治療方案在NMIBC治療格局中將更為重要。已有研究顯示，HER2靶向ADC（如維迪西妥單抗）治療高危NMIBC患者，對(duì)于取得系統(tǒng)治療療效較好甚至達(dá)到CR者，能夠避免疾病進(jìn)展從而延遲根治性膀胱切除術(shù)（RC），獲得高生活質(zhì)量的長(zhǎng)期生存；對(duì)于達(dá)到PR、保持SD者，在完全切除腫瘤后有望進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。?論壇報(bào)：為了進(jìn)一步提高NMIBC患者療效，您未來(lái)的研究方向是怎樣規(guī)劃的？對(duì)領(lǐng)域內(nèi)同道們，還有哪些建議和期待？堯凱教授：大部分高危NMIBC患者會(huì)接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）后輔以BCG膀胱灌注治療，但部分患者由于疾病進(jìn)展或BCG相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療失敗。此時(shí)，RC成為唯一的選擇。雖然目前外科手術(shù)水平不斷提升，即使患者有了原位新膀胱，但術(shù)后仍會(huì)造成患者生活質(zhì)量的下降。因此，對(duì)于BCG難治性或BCG無(wú)法耐受的患者，應(yīng)積極探索全新的行之有效的治療方法，以期降低疾病進(jìn)展與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而保證疾病控制效果，避免高失敗風(fēng)險(xiǎn)人群走到膀胱全切。?抗體偶聯(lián)藥物在這一方向非常有前景，針對(duì)高危NMIBC未被滿足的綜合治療需求，ADC勢(shì)必將開啟全新治療路徑和策略。高危NMIBC是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的腫瘤，大比例患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，相當(dāng)比例患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且不論是復(fù)發(fā)抑或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)均存在較大變異度。在TURBT后、BCG灌注之前，會(huì)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但對(duì)于BCG灌注治療失敗的患者，指南“一刀切”地推薦進(jìn)行RC，并未進(jìn)一步細(xì)分低/中/高危人群、細(xì)分治療方案，而本研究很好地彌補(bǔ)了這方面的空白。我們可以根據(jù)患者在BCG灌注治療失敗之前/之后的HER2IHC檢測(cè)結(jié)果來(lái)預(yù)測(cè)有效率，從而帶來(lái)更好的治療模式，更好地提升BCG治療失敗患者的療效。其實(shí)，有27%~51%的膀胱癌患者在TURBT后診斷為T1期，但在行RC時(shí)已進(jìn)展至MIBC，這類腫瘤具有較高的侵襲性并威脅患者生命。在此階段，我們?cè)撊绾沃贫?lián)合治療方案去避免疾病進(jìn)展，這是一個(gè)刻不容緩的問(wèn)題。值得注意的是，NMIBC患者分層因素復(fù)雜，高危NMIBC患者的風(fēng)險(xiǎn)因素不盡相同，分層因素有待完善和優(yōu)化，未來(lái)或許需要進(jìn)一步細(xì)分人群、細(xì)化治療方案，比如高級(jí)別腫瘤、CIS、T1期腫瘤或需要更強(qiáng)的治療方案，以抵抗其侵襲性更高的生物學(xué)行為。本研究發(fā)現(xiàn)，HER2表達(dá)超越其他病理學(xué)生物特征，簡(jiǎn)單實(shí)用，真正與患者預(yù)后和治療選擇相關(guān)。在結(jié)合UC細(xì)胞分化程度、臨床特征差異、分子病理結(jié)果（以HER2為重點(diǎn)）的三維一體的架構(gòu)，制定臨床落地性強(qiáng)，類似于量化評(píng)分表的工具來(lái)指導(dǎo)我們來(lái)預(yù)測(cè)患者預(yù)后以及聯(lián)合治療方案選擇。未來(lái)或可憑借更多有針對(duì)性的臨床研究深入探索、精準(zhǔn)回答，從而改變和優(yōu)化NMIBC整體治療策略。?近年來(lái)靶向治療、免疫治療、基因療法等方法在膀胱腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，為臨床不斷增加武器，為患者帶來(lái)更多新的希望。BCG治療失敗的NMIBC患者，往往無(wú)法從BCG再挑戰(zhàn)的治療中獲益，雖然目前RC是這部分患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但保膀胱的必要性和價(jià)值不可忽視，臨床上往往仍有不少患者主觀不愿意接受“保帥舍車”的RC策略，或者因手術(shù)禁忌癥或其他身體因素?zé)o法完成RC手術(shù)。近年來(lái)，系統(tǒng)治療的新選擇，給予這些BCG治療失敗的NMIBC患者帶來(lái)了的新的治療機(jī)會(huì)，未來(lái)有待通過(guò)前瞻性的研究和相應(yīng)的數(shù)據(jù)去驗(yàn)證。同時(shí)，我們也希望新的治療方案不要太復(fù)雜，避免給外地就醫(yī)的患者帶來(lái)生活不便利性及報(bào)銷困難問(wèn)題。只有充分站在患者角度考慮療效、不良反應(yīng)、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等因素，才能為患者帶來(lái)最佳治療模式、最大化患者利益。最后，我希望我們泌尿系腫瘤醫(yī)生能夠沉下心來(lái)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，并務(wù)實(shí)地解決每一個(gè)臨床痛點(diǎn)，從回顧性研究到臨床研究，一步步驗(yàn)證哪些方案療效更好。同時(shí)，利用基礎(chǔ)研究挖掘新的治療機(jī)制，從而改善藥物治療的短板，推進(jìn)領(lǐng)域進(jìn)步。相信隨著我國(guó)泌尿腫瘤研究更加系統(tǒng)化，未來(lái)將大有可為。

????日前，中山大學(xué)腫瘤防治中心堯凱教授團(tuán)隊(duì)在《EuropeanUrologyOncology》期刊上發(fā)表了題為“非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者HER2表達(dá)與卡介苗膀胱癌灌注的療效關(guān)系及臨床意義”的研究成果（點(diǎn)擊文末閱讀原文）。該研究揭示了HER2表達(dá)分層能有效預(yù)測(cè)中、高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后接受卡介苗（BCG）膀胱灌注的療效，有助于提前甄別BCG灌注后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，并提供個(gè)體化治療靶點(diǎn)。該刊物為歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EuropeanAssociationofUrology,EAU)第一本完全致力于泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤研究的業(yè)內(nèi)高質(zhì)量期刊。上述成果后續(xù)有望被EAU、NCCN指南等引用。【研究背景】???膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的三大惡性腫瘤，其中超過(guò)75%的患者首診為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是首選治療，術(shù)后病理證實(shí)約80%的患者為中?；蚋呶７謱?。指南建議術(shù)后對(duì)中、高危風(fēng)險(xiǎn)患者行BCG膀胱內(nèi)灌注，以減少腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。然而，一旦卡介苗灌注治療失敗且疾病進(jìn)展，患者將大概率接受根治性膀胱切除術(shù)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量與遠(yuǎn)期療效，還承擔(dān)卡介苗治療的額外費(fèi)用以及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。為此，及早發(fā)現(xiàn)BCG灌注高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC患者，并針對(duì)性采取積極有效的靶向治療，可顯著提高中、高危NMIBC患者的整體生存。????目前，抗HER2靶向藥物，尤其是HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在多種HER2高表達(dá)的實(shí)體瘤中療效顯著，并寫入多項(xiàng)治療指南。針對(duì)局部晚期/轉(zhuǎn)移性且HER2高表達(dá)的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，HER2-ADC作為二線標(biāo)準(zhǔn)方案，已獲批用于一線鉑類化療抵抗的HER2高表達(dá)局部晚期/轉(zhuǎn)移性肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者。而對(duì)于NMIBC患者，尚缺乏大樣本量且明確的研究探索HER2表達(dá)與BCG灌注的療效關(guān)系和HER2-ADC的應(yīng)用價(jià)值。???本研究首次通過(guò)大樣本量的臨床標(biāo)本揭示了我國(guó)中、高危NMIBC患者HER2的表達(dá)情況。其中HER2表達(dá)0，1+，2+，3+的患者分別為29.6%,34.7%,28.7%，7.0%。HER2高表達(dá)（IHC:2/3+)是卡介苗膀胱灌注治療失敗的獨(dú)立不良因素。HER2低表達(dá)（IHC:0/1+)的NMIBC患者卡介苗治療效果顯著優(yōu)于HER2高表達(dá)患者。亞組分析表明，高危HER2高表達(dá)的NMIBC卡介苗灌注失敗的風(fēng)險(xiǎn)最高，3年RFS、PFS分別為35.6%和58.7%；相反，高危HER2陰性的NMIBC患者術(shù)后僅接受卡介苗膀胱灌注即可長(zhǎng)期獲益（5年RFS、PFS：80.8%、92.1%）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)BCG膀胱灌注前后HER2一直維持在低表達(dá)的患者，預(yù)后也要顯著優(yōu)于HER2表達(dá)升高的患者。為此，針對(duì)高危HER2高表達(dá)的NMIBC患者，積極且個(gè)性化的抗HER2靶向治療，可能有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)并改善預(yù)后。???綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)HER2高表達(dá)是NMIBC患者卡介苗灌注失敗的重要靶標(biāo)。臨床治療上，針對(duì)高危且HER2高表達(dá)的膀胱癌可聯(lián)合抗HER2靶向治療策略，進(jìn)一步降低患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于HER2低表達(dá)患者，接受卡介苗膀胱灌注可取得長(zhǎng)期獲益。通訊作者簡(jiǎn)介：【堯凱】中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科科主任，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。精通各類泌尿腫瘤開放和微創(chuàng)手術(shù)，疑難復(fù)雜病例的個(gè)體化診治經(jīng)驗(yàn)非常豐富，領(lǐng)導(dǎo)的多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)治療各泌尿系腫瘤療效達(dá)國(guó)際和國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。特別擅長(zhǎng)膀胱癌尿流改道和陰莖癌清掃重建，相關(guān)外科技術(shù)體系被國(guó)際指南引用。新膀胱技術(shù)免除膀胱全切患者掛尿袋同時(shí)能保留男性功能和即刻控尿，陰莖癌外科技術(shù)體系創(chuàng)新能顯著降低并發(fā)癥和重建恢復(fù)器官外形。【原文鏈接】https://doi.org/10.1016/j.euo.2023.10.003

膀胱癌不論初期還是晚期沒(méi)有屬于自己的特征表現(xiàn)，它是最常見(jiàn)的排尿管道腫瘤。膀胱是排尿管道的一部分，存儲(chǔ)和排出尿液，尿液不斷沖刷膀胱。膀胱癌剛形成時(shí)，腫瘤局部膀胱表面會(huì)出現(xiàn)改變，好比老房子的墻皮局部會(huì)翹起來(lái)、裂縫、掉渣，腫瘤裂縫、掉渣表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞脫落、小血管破裂出血。腫瘤細(xì)胞和少量出血會(huì)隨著尿液排出體外，初期量很小，眼睛觀察無(wú)法發(fā)現(xiàn)，做尿檢可以發(fā)現(xiàn)這些線索，比如尿潛血陽(yáng)性，特殊檢查尿液中可能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。隨著腫瘤增大，破裂出血量增大，尿液出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的改變，如洗肉水樣。腫瘤局部膀胱表面的改變破壞了膀胱表面的防水層。墻皮掉渣、裂縫，下雨時(shí)水會(huì)從缺損處從浸透到墻皮深處的墻體。尿液透入膀胱內(nèi)部可能會(huì)影響膀胱存儲(chǔ)和排空尿液，表現(xiàn)為尿頻、尿急及尿痛等。

1、什么是膀胱？膀胱是人體的泌尿系統(tǒng)的組成部分，有些地方也通俗地叫做“尿包”。膀胱的作用就好比蓄水池。人體腎臟產(chǎn)生的尿液通過(guò)輸尿管流入膀胱，當(dāng)尿液蓄集到一定程度的時(shí)候，人體就會(huì)打開“閥門”，進(jìn)行排尿。膀胱的大小，位置，形狀會(huì)根據(jù)膀胱內(nèi)尿液的多少而變化。正常成年人膀胱容量大約為350-500ml。當(dāng)其中的尿液累積到一定程度時(shí)，就會(huì)條件發(fā)射，實(shí)現(xiàn)排尿，要不然一有尿就得跑廁所誰(shuí)吃的消。如果得了「膀胱癌」，腫瘤就會(huì)占據(jù)膀胱內(nèi)有限的空間，使小便容量減少，排尿次數(shù)增多。2、什么是膀胱癌？打個(gè)比方，把膀胱想象成一個(gè)空著的房間，膀胱壁就類似于房間四周的墻壁。突然某一天，這個(gè)房間里面的一部分墻壁突然裂開了，墻上的石灰、漆、沙石之類的東西掉落在墻角，堆積在一起，這些堆積的東西就形成了膀胱癌。3、膀胱癌危險(xiǎn)么？在世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第10位，在男性排名第6位，女性排在第10位之后，死亡率居惡性腫瘤的第12位。在我國(guó)，膀胱癌是最常見(jiàn)的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤之一，在所有癌癥發(fā)病率中位居第9位，其中男性發(fā)病率較女性高出約3倍。在2019年我國(guó)發(fā)布的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌發(fā)病率位居男性惡性腫瘤的第6位，但死亡率卻并不排在前10位。這意味著盡管膀胱癌發(fā)病率比較高，但其整體治療效果卻相對(duì)比較理想。如果我們把肝癌、肺癌胰腺癌當(dāng)作一個(gè)大怪獸，那膀胱癌可能是人體癌癥里面損傷力相對(duì)較弱的小怪獸，而且它向腫瘤晚期、腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性情況發(fā)展是較慢的，大部分情況是比較溫和的，患者較早發(fā)現(xiàn)并經(jīng)過(guò)科學(xué)治療可延長(zhǎng)壽命10-20年以上。在我國(guó)，患膀胱癌的人中男女比例為3：1，男的是女的三倍，城市地區(qū)發(fā)病及死亡的幾率均明顯高于農(nóng)村。4、哪些人容易得膀胱癌？（1）吸煙：吸煙是目前最為確定的膀胱癌致病危險(xiǎn)因素，有一半的病人的膀胱癌是由吸煙引起。吸煙可使膀胱癌的危險(xiǎn)率增加2~3倍，其危險(xiǎn)程度與吸煙強(qiáng)度和時(shí)間成正比。所以，能不吸煙就不吸煙，能戒煙就最好戒煙。不要聽(tīng)別人說(shuō)“飯后一根煙，賽過(guò)活神仙”，但是實(shí)際上確是“飯后吸煙，禍害無(wú)邊”。（2）化工產(chǎn)品暴露：位居第二的膀胱癌致病危險(xiǎn)因素則是長(zhǎng)期與化學(xué)品的接觸，例如從事印染、石化、皮革等制造業(yè)的人，或是生活中長(zhǎng)期染發(fā)、接觸染料、油漆、橡膠等化學(xué)元素，這些接觸物中大多是含有較多的苯、氨、萘等致癌物質(zhì)，長(zhǎng)期和這些因素接觸都容易得膀胱癌。（3）其他可能的致病因素：慢性感染(細(xì)菌、血吸蟲及HPV感染等)。另外膀胱癌還可能和遺傳因素有關(guān)，有家族史者發(fā)病危險(xiǎn)性增加1倍。所以如果家里有得膀胱癌的長(zhǎng)輩，如父母、爺爺奶奶、外公外婆等，更加需要注意這一點(diǎn)。膀胱是泌尿道中的一個(gè)蓄水池，人們吃進(jìn)去、喝進(jìn)去的一些不好的東西都會(huì)形成尿液排泄到這里，比如各種食品添加劑，當(dāng)儲(chǔ)藏的尿液中所含毒素過(guò)多且時(shí)間較長(zhǎng)，就會(huì)對(duì)膀胱黏膜造成刺激，形成腫瘤。所以最好不要經(jīng)常長(zhǎng)時(shí)間憋尿，有尿意的時(shí)候要及時(shí)的排出，有助于減少炎癥刺激，可能對(duì)膀胱癌的發(fā)生有預(yù)防作用。5、膀胱癌的表現(xiàn)有哪些？絕大多數(shù)膀胱癌的患者最初的異常表現(xiàn)是血尿，有些尿液看起來(lái)西瓜水一樣，有些則跟洗完肉沫的水差不多，主要有以下特點(diǎn)：無(wú)痛性、間歇性、肉眼全程可見(jiàn)或鏡下血尿（單純的醫(yī)院尿常規(guī)報(bào)告顯示尿液有紅細(xì)胞存在)。膀胱癌患者亦有以尿頻、尿急和尿痛，即膀胱刺激征為首發(fā)癥狀，此為膀胱癌另一類常見(jiàn)的癥狀。其他癥狀還包括：輸尿管梗阻導(dǎo)致的腰部疼痛；膀胱出口梗阻導(dǎo)致的尿豬留。少部分患者是體檢或因其他疾病進(jìn)行例行檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。6、怎么治療？根據(jù)患者自身患病具體情況，腫瘤的分期分級(jí)、生長(zhǎng)方式以及數(shù)目等因素選擇治療方案：(1）手術(shù)治療：1）保留膀胱治療：采取經(jīng)尿道的膀胱腫瘤電切，無(wú)切口的微創(chuàng)手術(shù)方式；2）膀胱部分或全部切除治療：在電切無(wú)法解決的問(wèn)題上，也會(huì)采取膀胱部分切除或全部切除手術(shù)，在全切手術(shù)之后，病人就要進(jìn)行尿路改道。一些條件合適的病人可以接受原位新膀胱，這極大的提高患者治愈后的生活質(zhì)量。(2）化療：膀胱癌對(duì)含順鉑的化療方案比較敏感，總有效率為40%~75%，其中12%~20%的患者局部病灶獲得完全緩解，約10%~20%的患者可獲得長(zhǎng)期生存。(3）放療：患者為了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除術(shù)，或患者全身?xiàng)l件不能耐受根治性膀胱切除手術(shù)，或根治性手術(shù)已不能徹底切除腫瘤以及腫瘤已不能切除時(shí)，可選用膀胱放射治療或化療+放射治療。?

1例（男/74歲）膀胱癌多發(fā)轉(zhuǎn)移（肺、骨、肝、脾、胸膜、縱隔、腹膜后、皮膚等）-TOMO放療郭某某（BS），男，74歲（出生時(shí)間：1949-02-01）曾輝博士在301醫(yī)院參加TOMO臨床培訓(xùn)1例（女/82歲）膀胱癌根治性放療-深部熱療+節(jié)拍化療+TOMO放療曾輝博士談-出血性膀胱炎的診療PET／CT在放射治療計(jì)劃（RTP）中的應(yīng)用1例（89歲）前列腺癌骨轉(zhuǎn)移急診放療＆痔瘡/外痔放療-TOMO放療iSABR+直腸腺瘤低姑息放療該患者與89歲前列腺癌（張ZL）患者是親戚，因?yàn)榀熜?，才決定做放療?？诒暖熐癙ET/CT（2023-12-06）：病變層面：姑息放療：患者主要是右邊手術(shù)切口及周邊疼的厲害，右側(cè)脅肋部疼可以觸及腫塊，現(xiàn)在說(shuō)偶爾感覺(jué)右肺內(nèi)也會(huì)扯的疼。定位：多模態(tài)圖像融合（CTsim-PET融合）：放療處方劑量：