免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）尿路上皮癌治-BGB-A317-204研究放療和免疫治療可能是理想搭檔（化療+免疫）替雷利珠單抗（百澤安）在食管癌中的應(yīng)用進(jìn)展-RATIONALE306（化療+免疫）研究解讀PD-1/L1抑制劑作為泌尿系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，尿路上皮癌總體的5年生存率為77%，然而，發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，5年生存率只有36%，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，5年生存率更低，不到5%。目前，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線治療方案和藥物的選擇有限，國內(nèi)一般采用含鉑雙藥化療。接受含順鉑雙藥化療的患者，中位總生存期（OS）為14.1～15.5個(gè)月。對(duì)于不適合接受含順鉑方案治療已經(jīng)納入NCCN指南晚期尿路上皮癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在二線治療上，目前公布數(shù)據(jù)的PD-1/L1抑制劑的客觀緩解率（ORR）在15%～30%，中位OS在7.9～13.7個(gè)月。在一線治療上，2020年ASCO年會(huì)上報(bào)道的一線免疫維持治療首獲成功，JAVELINBladder100研究結(jié)果顯示，相比最佳支持治療，Avelumab+最佳支持治療能夠顯著延長患者的OS，降低31%的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)（中位OS：21.4vs14.3個(gè)月，HR=0.69，P＜0.001），已經(jīng)改寫國際指南，成為一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，為尿路上皮癌患者帶來了更好的生存獲益?；贐GB-A317-204研究，替雷利珠單抗成為國內(nèi)首個(gè)獲批尿路上皮癌適應(yīng)證的PD-1單抗檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）尿路上皮癌治療BGB-A317-204研究設(shè)計(jì)BGB-A317-204研究是在晚期尿路上皮癌患者中開展的Ⅱ期臨床研究，研究納入PD-L1表達(dá)陽性、既往接受過≥1線含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，接受替雷利珠單抗（200mg，Q3W）治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或研究結(jié)束。研究主要療效終點(diǎn)為ORR，次要療效終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性等（圖1）。入組患者基線特征截至2019年9月16日，研究共入組了113例PD-L1表達(dá)陽性患者，中位年齡為63歲，74%的患者為男性；96%的患者來自國內(nèi)。原發(fā)腫瘤部位：50例患者（44%）腫瘤原發(fā)灶在膀胱，31例（27%）在腎盂，24例（21%）在輸尿管。對(duì)轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行分析，約76%的患者（86例）存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移占24%（27例），僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24%（27例）。所有的患者既往都接受過含鉑化療，65%的患者接受過晚期一線治療，17%的患者接受過晚期二線治療，還有18%的患者接受過輔助/新輔助治療。替雷利珠單抗中位治療時(shí)間為15.3周，患者中位隨訪時(shí)間為9.4個(gè)月。數(shù)據(jù)截止時(shí)，20例（18%）患者仍在接受治療?？鼓[瘤活性在可評(píng)估人群中（104例），獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR為24%（25例），CR為10%（10例）和PR為14%（15例），疾病控制率（DCR）為38%；35例（34%）患者的病灶縮小≥30%。在中位隨訪時(shí)間為9.4個(gè)月時(shí)，患者中位DOR仍未達(dá)到。在敏感性人群中（87例），治療的ORR高達(dá)到29%（25例），DCR為46%；數(shù)據(jù)截止時(shí)，25例有緩解的患者中，68%（17例）的患者至數(shù)據(jù)截止時(shí)仍持續(xù)緩解。生存分析在整體人群中，接受替雷利珠單抗治療患者的中位OS為9.8個(gè)月（95%CI：7.5個(gè)月～12.5個(gè)月），6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的OS率分別為67%（95%CI：57%～74%）和43%（95%CI：33%～52%）（圖3）。在可評(píng)估人群中，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的中位PFS為2.1個(gè)月（95%CI：2.0個(gè)月～3.2個(gè)月），6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的PFS率分別為32%（95%CI：23%～41%）和20%（95%CI：12%～28%）。安全性及耐受性替雷利珠單抗整體耐受性良好，和既往研究結(jié)果一致。大部分和治療相關(guān)的不良事件(TRAE)≤2級(jí)：3～4級(jí)TRAE的發(fā)生率38%，僅有貧血和低鈉血癥發(fā)生率≥5%，貧血(27%)、發(fā)熱(19%)和食欲減退(19%)是最常見的TRAE，因TRAE引起的治療終止僅占14%。免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率27%，發(fā)生率超過5%的免疫相關(guān)不良事件僅為：皮膚不良反應(yīng)(n=13；12%),甲減(n=12；11%),甲亢(n=7；6%）。大于3級(jí)的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率僅7%，無致死性免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。替雷利珠單抗獲CSCO-UC指南權(quán)威推薦????BGB-A317-204研究結(jié)果表明，替雷利珠單抗在既往接受過含鉑化療的難治性晚期尿路上皮癌患者中顯示出較好的抗腫瘤療效，同時(shí)安全性可控。相比于其他PD-1/L1抑制劑，替雷利珠單抗取得CR的患者比例更高，且患者最長的CR持續(xù)時(shí)間超過2年，提示達(dá)到CR的患者可以取得更長的DoR和臨床獲益?；贐GB-A317-204研究，替雷利珠單抗目前已經(jīng)在國內(nèi)獲批適應(yīng)證，成為目前國內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)用于尿路上皮癌的PD-1/L1抑制劑，并于2020年獲得了《中國臨床腫瘤會(huì)（CSCO）尿路上皮癌診療指南》首位推薦(圖4)，填補(bǔ)了臨床治療的空白。

如果您或您的親人被診斷患有膀胱癌，您可能想知道它是否具有遺傳性并且能夠傳給您的子女。您可以松一口氣，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，膀胱癌并不是由遺傳或基因因素引起的。癌癥發(fā)生是因?yàn)槲覀凅w內(nèi)的細(xì)胞經(jīng)歷了基因變化，使它們失控生長并擴(kuò)散，占據(jù)其他器官。為了使細(xì)胞變?yōu)榘┘?xì)胞，通常需要多個(gè)基因變化。大多數(shù)情況下，導(dǎo)致膀胱癌的基因變化是在一個(gè)人的一生中發(fā)生的，并不是在出生之前遺傳的。這些突變有時(shí)來自于輻射或化學(xué)物質(zhì)的暴露，而有時(shí)則是由于吸煙等風(fēng)險(xiǎn)因素。在一些罕見的情況下，膀胱癌是由遺傳的基因變化導(dǎo)致的，這些基因變化沿著家族血統(tǒng)傳遞。?癌癥是隨著時(shí)間的推移而發(fā)展的，因?yàn)槲覀兊募?xì)胞在復(fù)制基因時(shí)會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤。這些錯(cuò)誤被稱為突變，可以在細(xì)胞分裂時(shí)的任何時(shí)候發(fā)生。有時(shí)，這些突變發(fā)生在我們出生后構(gòu)成器官和組織的細(xì)胞中。它們被稱為后天基因突變。其他時(shí)候，這些突變存在于在受精時(shí)形成您作為個(gè)體的精子或卵子中的基因中。這些是遺傳突變，并存在于每個(gè)身體細(xì)胞中，它們也可以傳給您的子女。有時(shí)，后天或遺傳基因突變的積累可能會(huì)導(dǎo)致癌癥。在許多情況下，膀胱癌是由后天突變的積累引起的，有時(shí)還會(huì)受到暴露在致癌化學(xué)物質(zhì)中的幫助，這使得突變更有可能發(fā)生。在其他情況下，遺傳突變可能在后天突變的發(fā)展中起到一定作用。修復(fù)突變的基因中的遺傳突變也可能導(dǎo)致后天突變的積累，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。遺傳或后天突變以及其他各種風(fēng)險(xiǎn)因素，包括環(huán)境和生活方式的暴露等多個(gè)因素共同作用，導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生和擴(kuò)散。?有許多膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)因素是您可以控制或監(jiān)測(cè)的。其中包括：（1）?吸煙和其他煙草使用：煙草中的毒素進(jìn)入血液，經(jīng)過腎臟，并最終進(jìn)入尿液。當(dāng)它們停留在膀胱中時(shí)，它們可以導(dǎo)致組織突變，從而引發(fā)癌癥。吸煙將膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加4至7倍以上。研究人員認(rèn)為，吸煙導(dǎo)致的膀胱癌約占病例的一半。（2）?工作場(chǎng)所暴露于化學(xué)物質(zhì)：與紡織品、橡膠、皮革、染料、油漆和印刷等生產(chǎn)中使用的某些化學(xué)品，以及自然產(chǎn)生的化學(xué)品，都與患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。（2）?藥物和補(bǔ)品：某些化療藥物稱如環(huán)磷酰胺和一種治療2型糖尿病的藥物稱為Actos（派格列酮）與膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。含有馬兜鈴酸的中草藥補(bǔ)品也與膀胱癌和其他尿路上皮癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。（3）?水中的砷：接觸砷（地殼中的一種天然元素）可能導(dǎo)致健康問題，并與膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。（4）脫水：飲水不足可能導(dǎo)致膀胱中的化學(xué)物質(zhì)在白天停留時(shí)間更長，增加接觸時(shí)間，從而增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。?還有一些無法控制的風(fēng)險(xiǎn)因素。其中包括：?（1）?種族和民族：白人患膀胱癌的可能性約是黑人或拉丁美洲人的兩倍。亞裔美國人和美洲印第安人位于兩者之間。（2）?年齡：年齡越大，體內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)越多的后天突變。超過70%的膀胱癌患者年齡超過65歲。（3）?性別：男性是患膀胱癌的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素——男性患此病的可能性是女性的4倍。（4）慢性膀胱感染和刺激：如膀胱結(jié)石（礦物質(zhì)的堅(jiān)固團(tuán)塊）和感染，會(huì)導(dǎo)致膀胱過度炎癥，從而引發(fā)癌癥。長期使用尿路導(dǎo)管也可能導(dǎo)致刺激。引起炎癥和刺激的與膀胱有關(guān)的問題可以增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。?（5）?膀胱先天缺陷：影響膀胱或泌尿道的先天缺陷可能增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些包括臍尿管的缺陷（胎兒膀胱與臍帶之間的通道）和外翻（膀胱在身體外部發(fā)育）。這兩種情況都可能是膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。?膀胱癌的遺傳原因只占少數(shù)病例。專家認(rèn)為家族中存在的突變不是膀胱癌的主要原因，相反，膀胱癌的家族史更可能是由于共同的行為或環(huán)境增加了風(fēng)險(xiǎn)。一些研究表明，遺傳突變可能改變身體處理毒素和致癌化學(xué)物質(zhì)的方式，從而增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些人對(duì)煙草或工業(yè)化學(xué)品等致癌化學(xué)物質(zhì)更加敏感。GST和NAT基因的突變可能導(dǎo)致膀胱或其他癌癥的家族史。?膀胱癌通常不是遺傳的。雖然有一些遺傳綜合征和突變會(huì)增加患膀胱和其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，但大多數(shù)膀胱癌與家族史或可遺傳的基因突變無關(guān)，而是可以控制的因素。導(dǎo)致膀胱癌發(fā)展的突變通常是隨著時(shí)間的推移和暴露于吸煙或化學(xué)物質(zhì)等風(fēng)險(xiǎn)因素而發(fā)生的。

“葉教授，這次膀胱鏡檢查看到有白斑，這是腫瘤復(fù)發(fā)嗎？”最近三個(gè)月，葉教授門診遇到了2位病情相似的既往得了膀胱癌、目前在定期復(fù)查膀胱鏡的患者，拿著這次復(fù)查的膀胱鏡結(jié)果，憂心忡忡地來到了門診。?膀胱粘膜白斑是什么？膀胱粘膜白斑的發(fā)病率相對(duì)比較低，1861年首次報(bào)道，距今已有150多年的歷史。膀胱粘膜白斑多見于女性，好發(fā)年齡為50-70歲。近年隨著泌尿外科微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，膀胱鏡檢查的清晰度、便捷性增加，以及人民健康意識(shí)的提高，膀胱粘膜白斑的發(fā)病率逐年增加。那膀胱粘膜白斑究竟是良性還是惡性呢？目前泌尿外科學(xué)術(shù)界并沒有達(dá)成統(tǒng)一意見，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膀胱粘膜白斑是一種癌前病變，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其癌變率為15%-20%。其實(shí)粘膜白斑并不是膀胱特有的疾病，白斑可以發(fā)生在全身各處的粘膜，包括口腔、食管、膽囊、外陰、直腸的黏膜，膀胱粘膜白斑的病因和發(fā)病機(jī)制仍不確切，一般認(rèn)為與長期慢性刺激、感染、梗阻、增生等病變有關(guān)。在慢性刺激或感染的作用下，膀胱移行上皮組織轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮，表層角化，并有角化蛋白形成。一旦轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞進(jìn)一步出現(xiàn)異常增殖，即有可能發(fā)生惡變，其中絕大多數(shù)為鱗狀上皮癌，少數(shù)為鱗狀細(xì)胞及移行細(xì)胞混合癌。在膀胱鏡下肉眼觀察，膀胱粘膜白斑表現(xiàn)為膀胱粘膜上出現(xiàn)的灰白或灰色斑狀隆起，大小不等，單發(fā)或多發(fā)。病變主要位于膀胱三角區(qū)及膀胱頸部。典型的膀胱鏡檢可見“飄雪征”，是大量脫落的上皮及角質(zhì)碎片在水中游動(dòng)，呈現(xiàn)暴雪景象。?膀胱粘膜白斑的治療膀胱粘膜白斑目前建議早期發(fā)現(xiàn)，積極治療。正如之前所述，膀胱白斑屬于癌前病變，首先去除誘發(fā)因素，治療基礎(chǔ)疾病，然后再考慮手術(shù)治療、膀胱灌注以及綜合治療等。?1.非手術(shù)治療：(1)去除可能的誘因，例如尿路感染、嚇尿了梗阻等；（2）對(duì)癥藥物治療，膀胱刺激征明顯的患者可口服坦索羅辛、托特羅定等，口服碳酸氫鈉堿化尿液等。?2.手術(shù)治療：目前臨床上治療膀胱粘膜白斑的方法，主要以膀胱腔內(nèi)手術(shù)為主，包括電切、電灼、汽化、激光等方法。其中經(jīng)尿道膀胱粘膜白斑電切術(shù)是腔內(nèi)手術(shù)療法的經(jīng)典手術(shù)方式，電切的范圍應(yīng)包括膀胱粘膜白斑及其周圍2cm正常的膀胱黏膜，切除深度達(dá)到黏膜下層。其他方式，如等離子電切、激光應(yīng)用在膀胱白斑治療方面也取得滿意的治療效果。?雖然膀胱粘膜白斑并非惡性腫瘤，但其有癌變風(fēng)險(xiǎn)，所以如果在復(fù)查膀胱鏡期間發(fā)現(xiàn)白斑樣改變，需要引起重視。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科很早就成立了膀胱腫瘤亞專業(yè)組，根據(jù)上海市申康中心市級(jí)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在葉定偉教授的領(lǐng)導(dǎo)下，膀胱癌手術(shù)量位列前茅，過去5年年均膀胱癌手術(shù)量近2000例，約占全上海市膀胱癌手術(shù)的四分之一。與此同時(shí)，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科治療的膀胱癌患者在生存率上也同樣出重，據(jù)統(tǒng)計(jì)，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科治療的膀胱癌患者5年生存率達(dá)74%，高于同期中國總體膀胱癌5年生存率71%。所以，在專業(yè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行科學(xué)、規(guī)范的復(fù)查與隨訪，選擇專業(yè)的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，能夠盡可能減少患者膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

因?yàn)橄Ｍ科破斩际墙Y(jié)合個(gè)人臨床體會(huì)的原創(chuàng)作品，而非簡(jiǎn)單的復(fù)制、粘貼或轉(zhuǎn)載，所以請(qǐng)大家原諒更新較慢。如果病友有希望了解的科普知識(shí)，也請(qǐng)留言，我會(huì)詳細(xì)解答。感謝您的信任！今天我們來談?wù)労芏嗷颊叩睦Щ?。“我到底是?yīng)該選擇原位新膀胱，還是保留膀胱呢？”首選，解釋一下這兩種選擇。原位新膀胱是指，病人首先接受根治性的膀胱切除，然后將腸道等器官做成類似膀胱外形的圓球形囊袋，并用來儲(chǔ)存尿液替代膀胱的部分功能。與常用的回腸輸出道或輸尿管皮膚造口相比，這種手術(shù)方式從外觀上更接近術(shù)前患者的情況，不用佩戴造口袋。但“新膀胱”并不是真正的膀胱，它具有儲(chǔ)存尿液的功能，但沒有感覺尿液形成和收縮排出尿液的功能。尿液的排出需要利用腹部的壓力（類似于便秘時(shí)用力排便，有時(shí)需要借助手按壓腹部）將尿液擠出。因而如果患者不具備這樣的能力會(huì)造成尿液儲(chǔ)存在“新膀胱”內(nèi)，繼而引起許多并發(fā)癥。?保留膀胱是指，病人不切除膀胱，而通過盡可能多的局部切除腫瘤，然后配合放療、化療、免疫治療等綜合治療方式，達(dá)到保留器官的目的。這種方法，病人的膀胱功能、性功能得以保留。只要腫瘤控制滿意，生活質(zhì)量最高。但由于膀胱被保留，因而患者仍存在腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。?原位新膀胱的適應(yīng)癥包括：（1）??????????預(yù)期壽命較長，身體一般情況良好，能耐受復(fù)雜手術(shù)；（2）??????????雙側(cè)腎功能良好；（3）??????????無上尿路感染；（4）??????????腸道無病變；（5）??????????具有較好的自我控制和學(xué)習(xí)、訓(xùn)練能力手術(shù)禁忌癥：（1）??????????腎功能失代償；（2）??????????重度肝功能不全；（3）??????????胃腸功能障礙，尤其是腸道感染性疾??；（4）??????????腫瘤侵犯前列腺、尿道；膀胱全切不能完整切除腫瘤；膀胱多發(fā)原位癌；尿道腫瘤行尿道切除；（5）??????????尿道狹窄；（6）??????????高劑量術(shù)前放療；（7）??????????體質(zhì)較差不能耐受復(fù)雜手術(shù)或不能忍受長期尿失禁?對(duì)于后者來說，理論上講，只要患者有強(qiáng)烈保留膀胱意愿的，都可以嘗試保留膀胱。但目前認(rèn)為保留膀胱患者最好具備以下條件：（1）??????????單發(fā)、初發(fā)、體積較小的腫瘤（2）??????????腫瘤位于膀胱頂壁或前壁遠(yuǎn)離膀胱頸部（3）??????????切除面基底及邊緣活檢陰性（4）??????????臨床分期T2-T3期（5）??????????除外膀胱原位癌和非肌層浸潤腫瘤病史，沒有上尿路（腎盂、輸尿管）相關(guān)腫瘤的患者這樣來看，如果患者對(duì)生活質(zhì)量要求很高，而腫瘤分期和惡性程度不高（T1-T3a期），都可以先向醫(yī)生咨詢并提出保留膀胱的要求。通過醫(yī)患雙方的充分溝通，平衡生存時(shí)間和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)后，在不嚴(yán)重縮短患者壽命的前提下，可以制定出個(gè)體化的保留膀胱預(yù)案，同時(shí)也要提出如果該方案失敗，后續(xù)補(bǔ)救（包括膀胱切除等手段）的方案。

什么是抗體偶聯(lián)藥物？最近尿路上皮癌治療進(jìn)展比較快，既傳統(tǒng)化療和免疫時(shí)代之后，近兩年來，以細(xì)胞毒性藥物和靶向單抗偶聯(lián)成藥的ADC型藥物以卓越的抗腫瘤成績(jī)引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。，ADC（antibody-drugconjugate）藥物，又稱為抗體偶聯(lián)藥物，可以起到精準(zhǔn)打擊腫瘤的作用。要了解抗體偶聯(lián)藥物，我們先回顧一下化療藥物的機(jī)制，傳統(tǒng)的化療藥物，相當(dāng)于重型轟炸機(jī)，狂轟亂炸同時(shí)，炸死了腫瘤細(xì)胞，也無差別殺傷了不少“無辜的”細(xì)胞，因此，會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如骨髓抑制，脫發(fā)，惡心嘔吐等，因此不少人都對(duì)化療談之色變。什么是抗體偶聯(lián)藥物呢，首先我們看一下這類藥物的結(jié)構(gòu)，這個(gè)藥物分為三部分組成，抗體，連接子和細(xì)胞毒性藥物，也就是俗稱的化療藥物?？贵w可以靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的靶點(diǎn)，然后連接子斷開，將化療藥物精準(zhǔn)地投遞到腫瘤細(xì)胞上，起到靶向化療的作用。因此，抗體偶聯(lián)藥物本質(zhì)上還是化療，與傳統(tǒng)化療相比，抗體偶聯(lián)藥物就像帶有導(dǎo)航地精準(zhǔn)制導(dǎo)導(dǎo)彈，定點(diǎn)清除效果更好，副作用更少。?針對(duì)尿路上皮癌的抗體偶聯(lián)藥物有哪些？截至目前，全球范圍內(nèi)已有3種ADC藥物獲批治療尿路上皮癌，包括恩諾單抗(Enfortumabvedotin，Nectin-4抗體-MMAE偶聯(lián)物)、戈沙妥珠單抗(Trop-2抗體-SN-38偶聯(lián)物)和維迪西妥單抗(HER2抗體-MMAE偶聯(lián)物)。其中，維迪西妥單抗是唯一一款獲批的國產(chǎn)的ADC藥物。目前上述藥物獲批的適應(yīng)癥都是一、二線治療以后的晚期尿路上皮癌，這里科普一下，一項(xiàng)新藥從研發(fā)到上市都要經(jīng)過不同分期的臨床研究的考驗(yàn)。獲得批準(zhǔn)說明至少有不錯(cuò)的II期臨床研究的數(shù)據(jù)。以維迪西妥單抗為例，在其編號(hào)為C009的II期臨床研究中，納入了64例既往接受治療、HER2過表達(dá)的晚期尿路上皮癌患者，接受了維迪西妥單抗治療后，ORR為46.9%，中位OS為14.8個(gè)月，而以前這個(gè)期別的患者只能接受毒性更大的二線化療，客觀反應(yīng)率都不到15%，中位生存期都不足12個(gè)月。在上述藥物中，恩諾單抗是目前唯一有III期臨床研究數(shù)據(jù)的藥物，III期臨床研究是隨機(jī)對(duì)照研究，證據(jù)等級(jí)是最高的，在其編號(hào)為EV-301的III期臨床研究中，對(duì)比恩諾單抗與二線化療在既往接受過鉑類化療（一線化療）和免疫治療的晚期尿路上皮癌患者中的療效。研究共入組608例患者，結(jié)果顯示，恩諾單抗較化療可顯著延長患者的總生存(12.88個(gè)月vs8.97個(gè)月，P?＝0.001)。恩諾單抗組的無進(jìn)展生存期(5.55個(gè)月vs3.71個(gè)月，P<0.001)和客觀反應(yīng)率(40.6%與17.9%，P<0.001)均優(yōu)于化療組。而兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率都是相當(dāng)?shù)摹?抗體偶聯(lián)藥物未來可能有哪些進(jìn)展？鑒于ADC藥物在晚期尿路上皮癌中良好的治療數(shù)據(jù)，越來越多的臨床研究把抗體偶聯(lián)藥物的適應(yīng)癥擴(kuò)大到一線治療（與傳統(tǒng)的鉑類化療PK），甚至手術(shù)前新輔助治療尿路上皮癌，并取得不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)，此外，一些ADC藥物與靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究也正在開展。相信未來，這方面藥物和適應(yīng)癥都會(huì)越來越豐富。目前，華山醫(yī)院泌尿外科也積極引領(lǐng)和緊跟最新研究方向，正在開展一項(xiàng)：“在未經(jīng)治療的局部晚期或晚期尿路上皮癌比較ADC藥物Enfortumabvedotin+帕博利珠單抗與單獨(dú)化療的開放性，隨機(jī)，對(duì)照，III期研究”，本研究已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（編號(hào)2021LP00183）和我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究主要擬入組不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，隨機(jī)進(jìn)入A組接受Enfortumabvedotin聯(lián)合帕博利珠單抗，或B組接受傳統(tǒng)的吉西他濱和順鉑或卡鉑化學(xué)治療，目前，研究正在入組中，歡迎各位有意向的患友至劉晟驊醫(yī)生泌尿外科門診就診咨詢（周五下午華山醫(yī)院泌尿外科4樓3號(hào)房間）。入組條件1.患有不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌2.未曾接受化療、PD-1/L1或其他ADC藥物治療3.有可測(cè)量病灶4.體能狀況良好5.愿意參加且能遵守研究方案的要求

很多膀胱癌患者都有這樣的經(jīng)歷：血尿，膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)是膀胱腫瘤，萬幸的是早期腫瘤，不需要切除膀胱，可以做微創(chuàng)手術(shù)。做了經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)，但是后續(xù)需要一年甚至更長時(shí)間的膀胱灌注治療，還要定期檢查膀胱鏡，又花錢又遭罪。對(duì)于這樣的情況，我們醫(yī)生見到的更多，這是非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）治療的基本方案。膀胱癌在惡性腫瘤中算比較溫和的一種，非肌層浸潤型膀胱癌（NMIBC）致死率不高，但是復(fù)發(fā)率非常高，術(shù)后灌注治療就是為了抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。這篇文章就非肌層浸潤型膀胱癌（NMIBC）經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切（TURbt）術(shù)后的灌注藥物和大家討論一下。非肌層浸潤型膀胱癌（NMIBC）的手術(shù)治療不需要切掉整個(gè)膀胱，只需要經(jīng)尿道切除腫瘤即可，目前大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用的手術(shù)方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)，屬于碎片化切除，術(shù)中碎片化的切除方式增加了腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，近幾年使用激光整塊切除(ERBT)，一定程度上減少了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，但實(shí)際上即使把肉眼可見的腫瘤全部切至肌層，仍有肉眼不可見的腫瘤定植。有統(tǒng)計(jì)研究表明，首次進(jìn)尿道膀胱腫瘤切除的腫瘤殘留率高達(dá)30%以上，因此有人建議在首次手術(shù)之后2~6周做第二次電切。但是不管做不做第二次電切，術(shù)后3個(gè)月一定是要進(jìn)行膀胱鏡檢查的，并且術(shù)后一定是需要藥物灌注治療的。術(shù)后灌藥的目的就是防止腫瘤復(fù)發(fā)！按照灌注藥物的性質(zhì)，總體可以分為化療類灌注藥物和免疫類灌注藥物。這些藥物的每次灌注在膀胱內(nèi)停留時(shí)間以具體說明書為準(zhǔn)，都在半小時(shí)至2小時(shí)之間。一、灌注化療吡柔比星：每次灌藥30~50毫克，以5%葡萄糖為溶劑，稀釋成1mg/ml的濃度灌注；表柔比星：每次灌藥50~80毫克，以生理鹽水或者5%葡萄糖為溶劑，稀釋成1mg/ml的濃度灌注；吉西他濱：每次灌藥1000~2000毫克，以10%生理鹽水為溶劑，稀釋成20~40mg/ml的濃度灌注；作用機(jī)制：化療藥物，多為細(xì)胞毒藥物，根據(jù)類型不同，作用于細(xì)胞DNA，mRNA等，抑制細(xì)胞復(fù)制或轉(zhuǎn)錄。但細(xì)胞毒藥物可以理解為無差別殺傷，對(duì)膀胱內(nèi)的正常細(xì)胞也具有殺傷效果，因此會(huì)產(chǎn)生化療性出血性膀胱炎，患者會(huì)有血尿，尿頻尿急等并發(fā)癥。二、免疫藥物卡介苗：每次灌藥81~150毫克，以50ml生理鹽水稀釋進(jìn)行灌注；N-CWS(紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架)：每次灌藥800ug，以50ml生理鹽水稀釋進(jìn)行灌注；作用機(jī)制：膀胱惡性腫瘤細(xì)胞具有免疫逃逸性質(zhì)，即身體內(nèi)的免疫系統(tǒng)無法識(shí)別膀胱腫瘤并形成有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫藥物則是將各種細(xì)菌進(jìn)行滅活（卡介苗）或者取其具有免疫原性的一部分（紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架），將其灌注到膀胱后，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別這些細(xì)菌成分，從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)被灌注藥物激活后將會(huì)有效的滅殺腫瘤細(xì)胞。（人體的免疫系統(tǒng)就像非常強(qiáng)大的警察局，腫瘤細(xì)胞就像會(huì)隱身的強(qiáng)盜，免疫藥物就是我們故意放進(jìn)去的光天化日出現(xiàn)的小偷，讓免疫系統(tǒng)反應(yīng)過來，開啟大搜捕，腫瘤細(xì)胞也就無處躲藏了）選擇藥物首先根據(jù)膀胱癌的病理情況，手術(shù)之后一定會(huì)有一個(gè)病理診斷，根據(jù)病理診斷和腫瘤的數(shù)量及直徑對(duì)腫瘤進(jìn)行危險(xiǎn)程度評(píng)級(jí)，分為低危、中危、高危和最高危四個(gè)檔。低危組：化療藥物，即刻單次灌注即可中危組：化療藥物，即刻單次灌注+誘導(dǎo)灌注（6-8周，每周一次）+維持灌注（每月1次，6-10月）；若化療藥物不耐受，或效果不佳，可結(jié)合實(shí)際使用免疫類藥物灌注高危與最高危組：免疫類藥物，即刻單次灌注+誘導(dǎo)灌注（6-8周，每周一次）+維持灌注（每月1次，6-10月，1年后每2月1次，維持1年）；免疫類+化療藥物聯(lián)合灌注，目前為B級(jí)推薦，1a-1b類證據(jù)表明與單用免疫類藥物有相似效果，可根據(jù)經(jīng)濟(jì)實(shí)際情況選擇。其次，藥物的選擇需根據(jù)患者的耐受情況，經(jīng)濟(jì)情況來選擇。如化療藥物刺激性較強(qiáng)，部分患者不耐受，出現(xiàn)出血性膀胱炎，就可以考慮改用免疫類藥物；卡介苗的類膀胱結(jié)核樣反應(yīng)很強(qiáng)，大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的尿頻尿急，也會(huì)導(dǎo)致不耐受從而停藥，可以考慮選擇其他種類的免疫藥物，如N-CWS(紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架；由于免疫類藥物如卡介苗(1800元/支)，紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（1300元/支）價(jià)格較高，高?；颊吣壳耙部梢愿鶕?jù)經(jīng)濟(jì)情況選擇免疫類+化療藥物聯(lián)合灌注。首先就是灌注藥物的濃度：藥物的濃度比總體藥物的劑量要重要。為了保證膀胱內(nèi)的藥物維持一個(gè)較好濃度，患者在灌注前應(yīng)該少喝水，這樣會(huì)減少尿液的產(chǎn)生，保證藥物的濃度。第二就是保證藥物的作用范圍：如果藥物灌注以后患者只是躺著，那么膀胱內(nèi)有些地方是接觸不到藥物，或者接觸藥物的時(shí)間比較短，為了解決這個(gè)問題，患者需要在灌注期間不斷的變換體位，平躺、側(cè)躺以及俯臥，每個(gè)姿勢(shì)保持5~10分鐘。熱灌注：適當(dāng)對(duì)灌注藥物加熱，是能夠增加其殺傷性和通透性的，但是不能過熱。凡是非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后都應(yīng)該灌注藥物進(jìn)行輔助治療，治療藥物的選擇根據(jù)膀胱癌的類型以及個(gè)人經(jīng)濟(jì)情況，并且膀胱癌術(shù)后一定要定期復(fù)查膀胱鏡，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，早期處理是最佳的選擇。