卟啉病是由于血紅素生物合成過程中酶活性異常所引起的一組代謝性疾病，是中國《第一批罕見病目錄》中第92號(hào)罕見病。卟啉病根據(jù)疾病發(fā)生部位分為肝性和紅細(xì)胞生成性卟啉病；根據(jù)臨床表現(xiàn)分為急性和非急性(也稱為皮膚性)卟啉病。急性卟啉病有4種，均發(fā)生在肝臟，也稱急性肝性卟啉病，包括急性間歇性卟啉病(acuteintermittentporphyria,AIP)、混合性卟啉病(variegateporphyria,VP)、遺傳性糞卟啉病(hereditarycoproporphyria,HCP)和氨基乙酰丙酸脫水酶卟啉病(aminolevulinicaciddehydrataseporphyria,ADP)。AIP(OMIM#176000)是最為常見和嚴(yán)重的一種急性肝性卟啉病，屬于外顯率很低的常染色體顯性遺傳性疾病。AIP是由于血紅素生物合成途徑中第3個(gè)酶——羥甲基膽素合成酶(hydroxymethylbilanesynthase,HMBS)活性部分缺陷所致。臨床表現(xiàn)為由各種誘因觸發(fā)的急性間歇性發(fā)作的神經(jīng)內(nèi)臟癥狀和影響生活質(zhì)量的慢性癥狀。臨床工作中，AIP漏診誤診率極高。這可能與大多數(shù)患者無相關(guān)家族史、臨床表現(xiàn)缺乏特異性、臨床醫(yī)生對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí)有關(guān)。此外，即使考慮到AIP，多數(shù)醫(yī)生也不熟悉疾病治療與管理流程，從而導(dǎo)致癲癇、呼吸衰竭甚至死亡等不良后果。因此，提高臨床醫(yī)生對(duì)AIP的認(rèn)知和診療水平顯得尤為必要。鑒于目前國內(nèi)尚缺乏針對(duì)AIP的診療規(guī)范，中華醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌罕見病學(xué)組及中國藥師協(xié)會(huì)罕見病用藥工作委員會(huì)組織專家，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，編寫、討論并共同制訂本專家共識(shí)，以供臨床醫(yī)生參考。1．成立專家組：本共識(shí)邀請(qǐng)內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、急診科、神經(jīng)內(nèi)科、疼痛科、臨床藥學(xué)、遺傳學(xué)、臨床流行病學(xué)等領(lǐng)域的30名多學(xué)科專家成立了工作組，主要分為共識(shí)指導(dǎo)委員會(huì)、共識(shí)專家委員會(huì)、秘書組。2．使用人群及適用人群：本共識(shí)使用人群為廣大臨床實(shí)踐工作者，如內(nèi)分泌代謝科、急診科、消化內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科等，適用人群為急性間歇性卟啉病患者。3．文獻(xiàn)檢索過程：針對(duì)相應(yīng)的臨床問題按照PICO原則：研究對(duì)象(participants,P)、干預(yù)措施(intervention,I)、對(duì)照措施(control,C)和結(jié)局指標(biāo)(outcome,O)，來制定相關(guān)檢索策略。檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、WebofScience、CochraneLibrary等數(shù)據(jù)庫的中英文文獻(xiàn)；納入涵蓋急性間歇性卟啉病相關(guān)問題的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2024年3月3日。文獻(xiàn)檢索結(jié)果經(jīng)過去重處理，初步篩選后，最終納入符合本共識(shí)主題的文獻(xiàn)116篇。4．證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)及推薦意見的形成：基于GRADE方法，將證據(jù)質(zhì)量細(xì)分為高、中、低和極低四級(jí)，評(píng)估依據(jù)包括偏倚風(fēng)險(xiǎn)、精確度、間接性、研究間的不一致性和發(fā)表偏倚。并將推薦級(jí)別分為強(qiáng)推薦和弱推薦2類。由于AIP的研究大多為個(gè)案，RCT少，證據(jù)質(zhì)量等級(jí)低，為了確保形成的推薦意見的科學(xué)性和可靠性，在GRADE推薦強(qiáng)度分級(jí)基礎(chǔ)上加用了德爾菲法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)和推薦。初步擬定出符合我國臨床診斷與治療實(shí)踐的23條推薦意見，并據(jù)此設(shè)計(jì)專家調(diào)查問卷。選取27位有代表性的專家，嚴(yán)格按照德爾菲法進(jìn)行問卷調(diào)研(專家電子問卷投票)，專家同意程度≥70%，則達(dá)成共識(shí)。AIP成人女性多發(fā)，通常在15～50歲發(fā)病，青春期前、絕經(jīng)期后的急性發(fā)作非常罕見。男性與女性攜帶致病性HMBS變異的概率相同，但女性更容易出現(xiàn)癥狀，這可能與女性性激素水平變化有關(guān)(如月經(jīng)周期的黃體期孕激素的激增)?。AIP可發(fā)生于所有種族與地區(qū)，以北歐最常見。AIP的確切患病率目前尚不清楚，來自歐洲11個(gè)國家的研究顯示，歐洲癥狀性AIP的估計(jì)患病率為5.4/1000000(1/185000)。由于創(chuàng)始人效應(yīng)，癥狀性AIP的患病率在一些地區(qū)明顯升高，比如瑞典高達(dá)23/1000000。AIP是由于編碼HMBS的基因發(fā)生雜合性變異所致。致病性HMBS變異的人群攜帶率并不低，來自數(shù)據(jù)庫DiseasesVariantStore(DIVAS)和ChinaMAP的分析結(jié)果顯示，致病性HMBS變異的人群攜帶率在高加索人群約為1/1782，在中國人群約為1/1765，二者基本一致。致病性HMBS變異的人群攜帶率和癥狀性AIP的患病率之間存在著顯著差異，這意味著該疾病外顯率非常低，即絕大多數(shù)致病性HMBS變異攜帶者終身不出現(xiàn)癥狀。Lenglet等的研究顯示，AIP外顯率在普通人群中僅為0.5%～1.0%，在AIP家族中估計(jì)為22.9%，這提示除了致病性HMBS變異，環(huán)境及其他遺傳因素如修飾基因等在AIP的發(fā)病中同樣占有非常重要的地位。目前尚無中國人群AIP患病率與外顯率的數(shù)據(jù)資料。來自河北省2011—2020年期間AIP患者的回顧性調(diào)查與分析顯示：2011—2017年，河北省AIP的平均年發(fā)病率為0.041/1000000；2018—2020年，該數(shù)值升高至0.077/1000000，這可能與2018年后罕見病得到更多關(guān)注、臨床醫(yī)生對(duì)AIP的認(rèn)識(shí)有所提高有關(guān)。HMBS位于染色體11q24.1-24.2。截至2023年3月，人類基因變異數(shù)據(jù)庫(humangenemutationdatabase,HGMD)中記錄的HMBS變異共548種(其中錯(cuò)義變異超過1/3)，在中國人群中發(fā)現(xiàn)70余種，其中發(fā)生頻率最高的4種變異是c.517C>T(p.R173W)，c.673C>T(p.R225X)，c.973C>T(p.R325X)及c.76C>T(p.R26C)。血紅素是血紅蛋白、肌紅蛋白以及細(xì)胞色素等各種血紅素蛋白的輔基，具有重要的細(xì)胞功能。約80%的血紅素在骨髓合成，其余約20%則在肝臟合成。血紅素生物合成一共有8步。δ-氨基乙酰丙酸合成酶1(δ-aminolevulinicacidsynthase1,ALAS1)是肝臟血紅素合成過程中的關(guān)鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。HMBS是其中的第3個(gè)酶，致病性的HMBS雜合變異會(huì)導(dǎo)致HMBS活性的部分缺失。雖然大多數(shù)HMBS變異攜帶者無臨床癥狀，但在某些誘發(fā)因素的作用下，如藥物、性激素波動(dòng)、熱量和碳水化合物的限制、酒精、煙草及應(yīng)激等，肝臟血紅素的消耗增加，ALAS1的活性增強(qiáng)，導(dǎo)致HMBS上游的中間產(chǎn)物[如δ-氨基乙酰丙酸(δ-aminolevulinicacid,δ-ALA)]堆積入血，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引發(fā)AIP的急性癥狀。因此，致病性的HMBS變異是AIP急性發(fā)作的必要但不充分條件，各種誘發(fā)因素通過上調(diào)ALAS1活性導(dǎo)致AIP急性發(fā)作。孕酮可直接上調(diào)ALAS1活性；熱量和碳水化合物的限制通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivator-1,PGC-1α)上調(diào)ALAS1活性；一些藥物通過誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP)進(jìn)而耗竭肝臟調(diào)節(jié)性血紅素池]；炎癥和感染通過增加血紅素分解，反饋性上調(diào)ALAS1的表達(dá)。此外，一些尚未明確的遺傳修飾因素也可能影響AIP急性發(fā)作的嚴(yán)重程度。目前，公認(rèn)的AIP發(fā)病機(jī)制主要包括ALA的積累和血紅素的缺乏。ALA的積累導(dǎo)致的AIP病變，可從三方面解釋：(1)ALA在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酰胺和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)相似，可影響谷氨酸和GABA傳遞;?(2)ALA具有直接神經(jīng)毒性；(3)ALA可促使自由基和活性氧產(chǎn)生增多，導(dǎo)致廣泛氧化損傷。而血紅素缺乏會(huì)導(dǎo)致多種血紅素蛋白異常，引起相應(yīng)的臨床癥狀。(一)急性發(fā)作AIP的臨床表現(xiàn)多變，缺乏特異性，誤診率很高。癥狀性AIP患者的主要臨床表現(xiàn)包括以嚴(yán)重腹痛為特征的可能危及生命的急性發(fā)作、發(fā)作間歇期的慢性癥狀以及慢性腎病、肝細(xì)胞癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥]。大多數(shù)癥狀性AIP患者一生中只有幾次急性發(fā)作。發(fā)作的重要特點(diǎn)是急性起病的嚴(yán)重彌漫性腹痛，伴有惡心嘔吐、心動(dòng)過速、血壓升高等神經(jīng)內(nèi)臟癥狀、焦慮抑郁等精神狀態(tài)改變、低鈉血癥、進(jìn)行性肌無力等運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變、尿色變深變紅。發(fā)作特別嚴(yán)重、未能及時(shí)治療或誘因持續(xù)存在時(shí)，患者可能出現(xiàn)譫妄、癲癇、四肢癱瘓、呼吸衰竭、意識(shí)混亂、死亡。AIP急性發(fā)作一般以"腹痛-中樞神經(jīng)病變-運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變"的順序進(jìn)展。在急性發(fā)作前，AIP患者常常出現(xiàn)短暫(1～3天)的前驅(qū)癥狀，包括疲勞、定向障礙、煩躁、失眠焦慮等癥狀。急性腹痛是最早出現(xiàn)也是最常見、最主要的急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀，通常于數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)逐漸加重并持續(xù)數(shù)天；程度極其嚴(yán)重，位置彌漫，可向胸背及四肢近端蔓延。腹痛(94.8%)通常伴有惡心嘔吐、腹脹便秘、麻痹性腸梗阻等消化道癥狀，以及心動(dòng)過速和血壓升高、震顫、多汗、排尿困難、體溫調(diào)節(jié)障礙等自主神經(jīng)功能異常(48.1%)的表現(xiàn)。體格檢查可見腸鳴音減弱或消失，無明顯壓痛、反跳痛、腹肌緊張等腹膜刺激征。腹部影像學(xué)檢查除腸梗阻外，無其他異常]。由于臨床表現(xiàn)酷似急腹癥，AIP患者常在確診前遭受不必要的手術(shù)，如闌尾切除、膽囊切除等。精神狀態(tài)異常是AIP常見且經(jīng)典的臨床表現(xiàn)，可貫穿于整個(gè)急性發(fā)作的始終。輕者可見失眠、不安、躁動(dòng)和焦慮，嚴(yán)重者出現(xiàn)行為異常、人格改變、抑郁、譫妄、幻覺、精神病樣發(fā)作等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以首先表現(xiàn)為頭痛和視力模糊，繼而出現(xiàn)視力喪失和意識(shí)改變、昏迷等彌漫性腦病的癥狀。高達(dá)20%的急性發(fā)作可出現(xiàn)癲癇，嚴(yán)重低鈉血癥和后部可逆性腦病綜合征(posteriorreversibleencephalopathysyndrome,PRES)是其主要原因。AIP的低鈉血癥通常程度輕微，只有約5%的低鈉血癥患者血鈉濃度低于125mmol/L,更加嚴(yán)重者可低于110mmol/L,進(jìn)而繼發(fā)癲癇、意識(shí)混亂等。"不明原因的腹痛伴低鈉血癥"是AIP的重要信號(hào)，必須高度警惕。AIP的低鈉血癥主要由抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH)引起，與胃腸道或腎臟鈉丟失也有一定關(guān)系。靜脈輸注葡萄糖溶液和阿片類鎮(zhèn)痛藥可加重低鈉血癥，必須警惕。PRES是AIP急性發(fā)作時(shí)少見但嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，"癲癇、頭痛和視覺障礙"是其三大經(jīng)典癥狀，常伴有嚴(yán)重高血壓?？焖龠M(jìn)展的吉蘭-巴雷樣運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變通常發(fā)生于起病后3～4周，常見于診斷延誤、治療不當(dāng)?shù)某掷m(xù)發(fā)作者。肌無力首先發(fā)生于上肢近端，對(duì)稱或不對(duì)稱，之后可進(jìn)展為四肢癱瘓以及危及生命的呼吸肌麻痹。目前沒有特定的臨床特征和生物標(biāo)記物可以預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。運(yùn)動(dòng)功能障礙可以緩慢恢復(fù)，但時(shí)間可能需要1年或更久，也有少數(shù)患者可遺留足下垂和腕下垂。顱神經(jīng)也可受累，以面神經(jīng)、迷走神經(jīng)最常見，其次是舌咽神經(jīng)、舌下神經(jīng)、三叉神經(jīng)和動(dòng)眼神經(jīng)，可導(dǎo)致面部無力、吞咽困難、構(gòu)音障礙和眼外肌無力。感覺神經(jīng)病變不常見也不嚴(yán)重，可以表現(xiàn)為肢體痛、襪子手套樣、泳裝樣或片狀分布的麻木、感覺異常與倒錯(cuò)。當(dāng)周圍神經(jīng)病變作為首診癥狀而就診時(shí)，腹痛癥狀可能已經(jīng)不明顯或消失，容易導(dǎo)致誤診、延誤治療。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查顯示典型的軸索病變。針極肌電圖最初顯示為廣泛纖顫的失神經(jīng)電位，之后轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)再支配的運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限增寬、波幅增高等表現(xiàn)。骨骼肌可表現(xiàn)為神經(jīng)源性萎縮。皮膚活檢可見皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度降低。嚴(yán)重發(fā)作時(shí)，尿液中高濃度的卟膽原(porphobilinogen，PBG)及卟啉化合物會(huì)引起紅色、紫色或棕色的尿液，暴露在強(qiáng)光下，尿液可能會(huì)在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)變色?？傊橛?神經(jīng)精神癥狀、低鈉血癥、尿色變紅"的急性劇烈腹痛須考慮AIP。"癲癇、嚴(yán)重低鈉血癥和運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變"的出現(xiàn)提示病情嚴(yán)重。推薦意見1：不明原因的反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重腹痛，尤其是15～50歲的女性，均應(yīng)進(jìn)行AIP篩查(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)推薦意見2：AIP患者如果出現(xiàn)癲癇、低鈉血癥、運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變等任一表現(xiàn)，提示病情危重(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(二)AIP慢性癥狀和遠(yuǎn)期并發(fā)癥Francesca等總結(jié)了1986—2021年關(guān)于卟啉病心理和生活質(zhì)量方面的20篇論文發(fā)現(xiàn)，AIP不僅僅是"間歇性"疾病，還是由某些加重因素誘發(fā)的，對(duì)心理和生活質(zhì)量產(chǎn)生長期負(fù)面影響的"慢性疾病"。多數(shù)AIP患者，無論發(fā)作頻繁與否，都會(huì)在急性發(fā)作間歇期經(jīng)歷各種影響心理和生活質(zhì)量的慢性癥狀，遠(yuǎn)期可出現(xiàn)肝細(xì)胞癌、慢性腎臟疾病、高血壓等并發(fā)癥?。1．慢性癥狀：主要表現(xiàn)為慢性疼痛、肢體刺痛麻木或感覺喪失等神經(jīng)損傷癥狀，胃灼熱、惡心或便秘等胃腸道癥狀，以及疲勞、失眠、焦慮和抑郁等精神情緒異常，嚴(yán)重降低AIP患者健康相關(guān)生活質(zhì)量。而出現(xiàn)慢性疼痛的AIP患者，更易出現(xiàn)焦慮和抑郁，增加自殺風(fēng)險(xiǎn)，這些患者需要對(duì)情緒及心理健康狀況進(jìn)行定期評(píng)估。推薦意見3：在AIP急性發(fā)作間歇期，患者可能存在慢性疼痛、胃腸道癥狀，以及疲勞、失眠、精神情緒異常等表現(xiàn)(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)2．遠(yuǎn)期并發(fā)癥：肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是AIP遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一?。多項(xiàng)研究表明，年齡大于50歲且既往隨機(jī)尿PBG升高的AIP患者HCC發(fā)病率升高。?Meta分析提示女性患者HCC風(fēng)險(xiǎn)高于男性。許多AIP肝癌患者并不經(jīng)過纖維化-肝硬化-癌癥的進(jìn)展途徑，且大多數(shù)患者甲胎蛋白(alpha-fetoproteins,AFP)未升高，具體原因不詳。卟啉病相關(guān)性腎病(porphyria-associatedkidneydisease,PAKD)是一種獨(dú)特的、具有特定臨床和病理特征的遠(yuǎn)期進(jìn)展性疾病，臨床表現(xiàn)為腎功能進(jìn)行性下降，病理表現(xiàn)為慢性小管間質(zhì)性腎病、小動(dòng)脈纖維內(nèi)膜增生和局灶性皮質(zhì)萎縮。來自法國卟啉病中心的415例AIP患者的10年隨訪研究顯示：59%的癥狀性AIP患者發(fā)生了PAKD，PAKD進(jìn)展緩慢，估算的腎小球?yàn)V過率(estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)每年下降約1mL·min?－1·(1.73m?2)?－1?。高血壓也是AIP患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。AIP患者高血壓發(fā)生率顯著高于普通人群，同時(shí)也是PAKD的重要原因，積極的監(jiān)測(cè)和治療有利于改善患者預(yù)后。推薦意見4：AIP遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括高血壓、慢性腎臟疾病、肝細(xì)胞癌等，在50歲以上的患者中肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(一)診斷性試驗(yàn)1．AIP的初篩：用常見病因無法解釋的急性反復(fù)發(fā)作性腹痛，可通過尿曝光試驗(yàn)進(jìn)行AIP的初篩，該試驗(yàn)簡單便捷，將裝有新鮮尿液的一次性尿杯放置在陽光下，患者尿中無色的PBG經(jīng)日光照射可呈紅色、紫色或棕色的尿液，但陽性率低，陰性不能排除診斷。2．隨機(jī)尿PBG測(cè)定：急性發(fā)作時(shí)，急性肝卟啉病[AHP(AIP、HCP和VP)]患者尿液中PBG均顯著升高。PBG定性檢測(cè)陽性或定量測(cè)定PBG水平≥正常范圍上限的4倍可診斷為AHP。為避免假陽性，建議將尿標(biāo)本進(jìn)行肌酐標(biāo)準(zhǔn)化(PBG/肌酐)，如此得到的結(jié)果更準(zhǔn)確。通常AIP急性發(fā)作時(shí)隨機(jī)尿PBG/肌酐比值>10mg/g(5μmol/mmol)?[?44?]。在AIP中，PBG通常在發(fā)作后多年仍保持升高。3．尿卟啉化合物測(cè)定：AIP患者的尿卟啉水平顯著升高，但在肝病、重金屬中毒的情況下，尿卟啉水平也會(huì)升高，因此不能僅憑尿卟啉水平的高低來診斷AIP。4．血漿熒光發(fā)射峰檢測(cè)：卟啉是人體內(nèi)唯一的內(nèi)源性光致敏劑，具有特殊的吸收光譜。在pH值中性的環(huán)境中，當(dāng)受到400～420nm的光線激發(fā)時(shí)，不同類型的卟啉化合物會(huì)產(chǎn)生各自獨(dú)特的血漿熒光發(fā)射峰。AIP患者的特征性血漿熒光發(fā)射峰處于618～622nm的波長范圍內(nèi)，由于熒光發(fā)射峰存在時(shí)間短暫，陰性結(jié)果并不能排除診斷。5．糞便卟啉檢測(cè)：AIP患者糞便卟啉檢測(cè)正常。6．酶和基因檢測(cè)：當(dāng)AIP患者HMBS酶活性下降至正常水平的50%左右時(shí)，有助于AIP的診斷。對(duì)于臨床癥狀高度疑似AIP的患者，可通過檢測(cè)HMBS基因致病變異以明確診斷。推薦意見5：對(duì)于疑似AIP的患者，建議做隨機(jī)尿PBG/肌酐比值或隨機(jī)尿PBG測(cè)定(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)，無條件進(jìn)行上述檢測(cè)者可行尿曝光試驗(yàn)(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)推薦意見6：臨床高度疑似AIP的患者，檢測(cè)出HMBS基因致病變異可確診(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率92%)(二)評(píng)估AIP病情檢查1．血常規(guī)：AIP患者血常規(guī)檢測(cè)可出現(xiàn)貧血。2．生化檢查：AIP急性發(fā)作期，大部分患者可出現(xiàn)低鈉血癥，與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。無論是急性發(fā)作期或發(fā)作間期，AIP患者均可能出現(xiàn)肝腎功能異常及高脂血癥?、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸等代謝異常。3．心電圖：AIP急性發(fā)作時(shí)，心電圖常出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速。4．腹部影像學(xué)檢查：AIP急性發(fā)作時(shí)，腹部平片或CT可出現(xiàn)氣液平、腸管擴(kuò)張等麻痹性腸梗阻的影像學(xué)表現(xiàn)。5．頭顱影像學(xué)檢查：AIP急性發(fā)作嚴(yán)重時(shí)，可出現(xiàn)PRES，頭顱MRI表現(xiàn)為雙側(cè)頂枕葉為主的血管源性水腫，呈T1低信號(hào)，DWI等或低信號(hào)，T2、FLAIR及ADC高信號(hào)。通常累及皮質(zhì)下白質(zhì)，較少累及皮質(zhì)，水腫幾乎均累及雙側(cè)，不完全對(duì)稱。推薦意見7：AIP患者急性發(fā)作時(shí)，建議行血常規(guī)、生化、心電圖、腹部影像學(xué)檢查(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)，若患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀建議行頭顱MRI檢查(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)AIP診斷需要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)等確診。15～50歲的女性，出現(xiàn)嚴(yán)重反復(fù)發(fā)作的、用常見病因無法解釋的腹痛應(yīng)進(jìn)行AIP篩查。一旦懷疑，可以對(duì)有癥狀的患者進(jìn)行診斷性實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)來確診(一)其他類型的急性肝性卟啉病所有急性肝性卟啉病，在急性發(fā)作期都可出現(xiàn)腹痛等急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀以及尿液PBG和(或)ALA、卟啉增加，但尿液、糞便中的卟啉前體和卟啉化合物的分布模式不同，可協(xié)助鑒別。(二)鉛中毒鉛中毒時(shí)δ-氨基乙酰丙酸脫水酶(δ-aminolevulinicaciddehydrase,ALAD)活性被抑制，出現(xiàn)類似急性卟啉病的神經(jīng)內(nèi)臟癥狀，血ALA水平升高，但隨機(jī)尿PBG水平不高，患者一般有明確的鉛接觸史，血鉛、尿鉛水平明顯升高，進(jìn)行毒物檢測(cè)可明確。(三)遺傳性酪氨酸血癥1型該病的代謝產(chǎn)物可抑制ALAD酶活性，導(dǎo)致ALA水平升高引起類似AIP急性發(fā)作的癥狀，但隨機(jī)尿PBG水平不高。多發(fā)生于兒童，血尿代謝產(chǎn)物和基因檢測(cè)可明確診斷。(四)其他疾病所致腹痛AIP須與急腹癥、肝膽疾病等鑒別，最根本的鑒別點(diǎn)為其他引起腹痛的疾病均無隨機(jī)尿PBG升高。值得注意的是，AIP患者也可能合并急腹癥，應(yīng)避免漏診。(五)引起神經(jīng)系統(tǒng)異常的其他疾病AIP須與腦炎等其他疾病所致癲癇發(fā)作以及吉蘭-巴雷綜合征所致四肢癱瘓、肌肉無力等鑒別，上述疾病均不會(huì)引起尿液ALA和PBG升高，且無卟啉相關(guān)基因致病性變異。(一)去除誘發(fā)因素AIP急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)積極尋找并去除誘發(fā)因素，防止病情加重。如仔細(xì)追溯患者既往用藥情況，停止使用可能的卟啉原性藥物；評(píng)估患者熱量狀況，確保熱量充分；如發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)立即采取積極的抗感染治療等。推薦意見8：AIP急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)積極尋找并去除誘因，如停用卟啉原性藥物、補(bǔ)足熱量、控制感染等(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(二)AIP急性發(fā)作期治療1．特異性治療：AIP急性發(fā)作的治療目標(biāo)是抑制肝臟ALAS1酶活性，減少ALA和PBG堆積，進(jìn)而緩解癥狀。具體方法包括高鐵血紅素和碳水化合物負(fù)荷治療。(1)高鐵血紅素治療：靜脈注射高鐵血紅素是AIP急性發(fā)作的首選方案，可以縮短癥狀持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間，預(yù)防腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。特別是對(duì)于重度發(fā)作的AIP患者(如合并嚴(yán)重疼痛、持續(xù)嘔吐、癲癇、低鈉血癥、精神癥狀或神經(jīng)病變等)應(yīng)盡早使用高鐵血紅素。高鐵血紅素的常規(guī)給藥方案是3～4mg·kg?－1·d?－1，每次輸注時(shí)間不少于30min，連續(xù)4d。為降低靜脈炎風(fēng)險(xiǎn)，使用25%人白蛋白作為溶劑，通過中心靜脈輸注，并于輸注結(jié)束后使用生理鹽水對(duì)靜脈進(jìn)行徹底沖洗。若癥狀未緩解，可延長治療時(shí)間。孕婦兒童也可安全使用。重復(fù)治療可增加肝臟鐵超載、肝臟纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，需監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白。(2)碳水化合物負(fù)荷治療：對(duì)于輕度發(fā)作或重度但無法獲得高鐵血紅素的AIP患者可選擇碳水化合物負(fù)荷治療。常規(guī)方案是葡萄糖300～500g/d，口服不耐受者可選擇靜脈輸注。輸注葡萄糖的過程中建議加入生理鹽水，避免低鈉血癥的發(fā)生及惡化。按比例加入胰島素，作用效果更好，注意定期監(jiān)測(cè)血糖，及時(shí)調(diào)整胰島素用量。充足的熱量支持對(duì)AIP患者的治療至關(guān)重要。如患者可耐受，盡早開始口服碳水化合物。推薦意見9：重度發(fā)作的AIP患者，推薦立即開始高鐵血紅素治療(強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)；輕度發(fā)作或重度但無法獲得高鐵血紅素的急性AIP患者，則給予碳水化合物負(fù)荷治療(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)2．對(duì)癥治療：AIP急性發(fā)作時(shí)會(huì)出現(xiàn)疼痛、惡心、嘔吐、癲癇、精神情緒異常等癥狀，需合理使用安全的藥物對(duì)癥治療，直至癥狀緩解。檢查藥物的卟啉安全性應(yīng)參考美國卟啉病基金會(huì)網(wǎng)站(https：//www.porphyriafoundation.com)和歐洲卟啉病網(wǎng)站(https：//www.porphyria-europe.com)提供的藥物清單。(1)疼痛：AIP患者疼痛管理至關(guān)重要。輕癥患者可選用對(duì)乙酰氨基酚等非甾體類抗炎藥。劇烈疼痛患者可使用阿片類藥物，其中嗎啡和丁丙諾啡最安全，必要時(shí)請(qǐng)?zhí)弁磳？茀f(xié)助診治。為避免患者出現(xiàn)藥物依賴，應(yīng)在停用止疼藥后出院。推薦意見10:對(duì)于AIP患者急性發(fā)作期的疼痛治療，應(yīng)根據(jù)疼痛程度合理使用止痛藥物，以避免藥物依賴(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(2)惡心、嘔吐與便秘：惡心、嘔吐患者可使用吩噻嗪類藥物氯丙嗪、異丙嗪和5-羥色胺3受體拮抗劑(昂丹司瓊)等藥物止吐治療，注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)情況?？诜楣腔蚍磸?fù)灌腸可改善便秘癥狀。(3)肌肉無力、癱瘓：AIP患者出現(xiàn)肌肉無力、癱瘓等運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變時(shí)，需及時(shí)應(yīng)用高鐵血紅素治療。盡管高鐵血紅素不能逆轉(zhuǎn)已形成的神經(jīng)病變，但可以防止進(jìn)一步的神經(jīng)損傷。吞咽困難患者，可以用鼻胃管進(jìn)行營養(yǎng)治療。嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變可累及呼吸肌，引起呼吸肌麻痹導(dǎo)致呼吸障礙，需要密切監(jiān)測(cè)患者的呼吸頻率、肺活量和動(dòng)脈血?dú)?，一旦有證據(jù)表明患者需要呼吸支持治療，應(yīng)立即將其轉(zhuǎn)入ICU，以便及時(shí)進(jìn)行插管和正壓通氣等必要的治療措施。運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變的恢復(fù)通常很慢，需盡快進(jìn)行康復(fù)治療。推薦意見11：AIP患者出現(xiàn)低鈉血癥、癲癇、癱瘓時(shí)，應(yīng)組織內(nèi)分泌科、神經(jīng)內(nèi)科、臨床藥學(xué)等多學(xué)科會(huì)診(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)推薦意見12：AIP患者出現(xiàn)四肢無力、癱瘓時(shí)，有條件者應(yīng)盡早應(yīng)用高鐵血紅素治療，密切監(jiān)測(cè)病情變化，若出現(xiàn)呼吸功能減退可給予呼吸支持等對(duì)癥治療(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(4)癲癇發(fā)作：癲癇發(fā)作時(shí)可以使用苯二氮?類藥物、加巴噴丁、左乙拉西坦或硫酸鎂治療，丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉或巴比妥類藥物可誘發(fā)AIP急性發(fā)作，應(yīng)避免應(yīng)用。癲癇持續(xù)狀態(tài)可使用丙泊酚鎮(zhèn)靜，病情嚴(yán)重時(shí)須在ICU接受治療。極少患者需要長期抗癲癇治療。推薦意見13：AIP患者癲癇發(fā)作時(shí)應(yīng)給予加巴噴丁、左乙拉西坦等，癲癇持續(xù)狀態(tài)可應(yīng)用丙泊酚，嚴(yán)重時(shí)須在ICU接受治療。(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)AIP患者禁用丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥等(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(5)低鈉血癥：AIP低鈉血癥的常見病因是SIADH，SIADH的治療主要包括限制液體入量、增加溶質(zhì)攝入(NaCl)和應(yīng)用抗利尿激素受體拮抗劑，其中限制入液量是首選治療，但是大部分AIP患者很難實(shí)現(xiàn)入液量的限制。低鈉血癥有3個(gè)分度：輕度低鈉血癥(血鈉130～135mmol/L)、中度低鈉血癥(血鈉125～129mmol/L)和重度低鈉血癥(血鈉<125mmol/L)。AIP伴低鈉大多采用補(bǔ)充鈉鹽及托伐普坦治療。補(bǔ)鈉治療可采用口服氯化鈉或輸注3%氯化鈉溶液。托伐普坦建議7.5mg/d起始，緩慢糾正，急性發(fā)作緩解后可暫停使用。治療過程中須每2～4h監(jiān)測(cè)血鈉，及時(shí)調(diào)整方案，防止低鈉血癥過快糾正誘發(fā)滲透性脫髓鞘綜合征；定期監(jiān)測(cè)肝功能，警惕肝損傷的發(fā)生]。推薦意見14：AIP患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥時(shí)，建議應(yīng)用高鈉溶液或托伐普坦治療并密切監(jiān)測(cè)血鈉(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(6)高血壓、心動(dòng)過速：高血壓和心動(dòng)過速可能會(huì)誘發(fā)PRES或心力衰竭，需積極控制。高血壓可應(yīng)用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或鈣通道阻滯劑等治療。β受體阻滯劑通常用于治療AIP急性發(fā)作時(shí)心動(dòng)過速和預(yù)防心律失常，但須除外低血容量。密切監(jiān)測(cè)血壓、心率及心電圖變化。推薦意見15：AIP患者如出現(xiàn)高血壓、心動(dòng)過速，建議使用β受體阻滯劑治療，并密切監(jiān)測(cè)血壓及心率，預(yù)防后部可逆性腦病綜合征(PRES)和心力衰竭的發(fā)生(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(7)精神癥狀：AIP患者出現(xiàn)失眠、焦慮可用小劑量的苯二氮?類藥物治療。抑郁癥可應(yīng)用的唯一的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)是氟西汀，而5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitor,SNRI)中最優(yōu)選的為度洛西汀，避免應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥。出現(xiàn)躁動(dòng)等精神病樣癥狀可使用奧氮平、氯氮平或氟哌啶醇治療。必要時(shí)積極尋求精神心理科協(xié)同治療。(三)慢性癥狀及長期并發(fā)癥1．卟啉病相關(guān)腎?。焊哐獕翰粌H是AIP的慢性并發(fā)癥，也是PAKD的重要原因，應(yīng)及時(shí)給予降壓治療并密切監(jiān)測(cè)。ALA和PBG在腎臟的積累是造成AIP的腎損傷關(guān)鍵因素，避免急性發(fā)作可以減少ALA和PBG的產(chǎn)生和排泄，進(jìn)而顯著延緩PAKD向終末期腎病的進(jìn)展。PAKD患者應(yīng)避免使用腎毒性藥物]，并建議每年監(jiān)測(cè)血清肌酐和eGFR。若患者病情進(jìn)展為終末期腎臟病，可選擇血液凈化、腎移植或肝腎聯(lián)合移植等治療方法。推薦意見16：AIP患者應(yīng)每年常規(guī)檢測(cè)血清肌酐及eGFR，以篩查和監(jiān)測(cè)卟啉病相關(guān)性腎病(PAKD)(強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)2．慢性神經(jīng)性疼痛：慢性神經(jīng)性疼痛可在AIP急性發(fā)作間歇期持續(xù)存在。一線治療藥物包括抗抑郁藥度洛西汀、氟西汀和阿米替林，以及抗癲癇藥普瑞巴林和加巴噴丁，二線和三線選擇分別包括曲馬多和強(qiáng)阿片類藥物，如羥考酮和氫可酮，但須評(píng)估成癮風(fēng)險(xiǎn)后開具處方。對(duì)乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥可幫助治療輕度肌肉骨骼疼痛，但由于缺乏證據(jù)，一般不推薦用于神經(jīng)性疼痛。若上述治療效果欠佳，可尋求疼痛?？茀f(xié)助診治。推薦意見17：對(duì)于AIP相關(guān)的慢性神經(jīng)病理性疼痛，一線治療藥物推薦度洛西汀、氟西汀、阿米替林、普瑞巴林、加巴噴丁；二線治療藥物推薦曲馬多；三線治療推薦強(qiáng)阿片類藥物(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)3．肝細(xì)胞癌：肝細(xì)胞癌是AIP患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。AIP患者比一般人群更易發(fā)生肝細(xì)胞癌。對(duì)于年齡超過50歲的癥狀性AIP患者或隨機(jī)尿PBG水平持續(xù)升高的致病基因攜帶者，應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次肝臟影像學(xué)檢查]，以便早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。肝細(xì)胞癌的早期診斷和治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。肝切除術(shù)是肝細(xì)胞癌最常見的治療方法，但存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，須持續(xù)密切監(jiān)測(cè)。肝移植是肝細(xì)胞癌根治性治療方法。推薦意見18：對(duì)于癥狀性AIP患者或隨機(jī)尿PBG水平持續(xù)升高的致病基因攜帶者，年齡超過50歲以后應(yīng)每6個(gè)月通過肝臟超聲篩查肝細(xì)胞癌(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)4．精神情緒異常：AIP患者在急性發(fā)作間歇期可出現(xiàn)焦慮、抑郁、失眠等精神情緒異常，嚴(yán)重者可出現(xiàn)行為異常、人格改變及精神病樣癥狀，導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。應(yīng)盡早進(jìn)行全面的心理評(píng)估，定期監(jiān)測(cè)，積極求助精神心理科干預(yù)。推薦意見19：AIP患者急性發(fā)作間歇期存在失眠、焦慮、抑郁等時(shí)，應(yīng)積極給予關(guān)愛、評(píng)估和干預(yù)(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(四)特殊情況管理1．妊娠：AIP女性患者妊娠期及產(chǎn)后急性發(fā)作同女性激素水平的變化密切相關(guān)，大多數(shù)女性患者能正常妊娠，耐受孕期反應(yīng)并順利生產(chǎn)。但研究表明，持續(xù)隨機(jī)尿PBG排泄量高(超過6.4mmol/mol肌酐)的AIP女性患妊娠高血壓疾病、妊娠糖尿病和小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。并且頻繁急性發(fā)作的AIP女性患者流產(chǎn)率也會(huì)增加。AIP患者應(yīng)由多學(xué)科聯(lián)合診療小組(multi-disciplinarytreatment,MDT)根據(jù)疾病嚴(yán)重程度制定個(gè)體化方案。在孕早期，AIP患者常出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀導(dǎo)致熱量攝入不足，進(jìn)而誘發(fā)AIP急性發(fā)作。卟啉前體的排泄量在妊娠期間顯著增加，妊娠晚期達(dá)到峰值，并于產(chǎn)后下降。建議所有患者采取預(yù)防措施來避免急性發(fā)作(補(bǔ)足營養(yǎng)、避免誘因、注意休息等)，隨機(jī)尿PBG排泄量高者還需加強(qiáng)血壓、血糖及胎兒生長情況監(jiān)測(cè)的頻率。妊娠期間的輕度急性發(fā)作可應(yīng)用碳水化合物負(fù)荷治療，重度可予以高鐵血紅素治療。在分娩前及分娩時(shí)均需補(bǔ)足熱量，避免急性發(fā)作。分娩時(shí)需應(yīng)用安全的鎮(zhèn)痛麻醉藥。除危及生命的情況外，應(yīng)避免使用不安全的藥物。產(chǎn)后激素水平變化可能誘發(fā)AIP急性發(fā)作，需密切關(guān)注病情變化。推薦意見20：AIP患者妊娠期間應(yīng)避免誘因以免急性發(fā)作(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)，發(fā)作時(shí)可以使用高鐵血紅素治療(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)，隨機(jī)尿PBG增高者應(yīng)加強(qiáng)血壓、血糖及胎兒情況的監(jiān)測(cè)(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)2．手術(shù)：需要限制飲食的手術(shù)，如胃切除術(shù)和腸道手術(shù)，可能會(huì)引發(fā)AIP急性發(fā)作。手術(shù)前建議由包括麻醉、臨床藥學(xué)、營養(yǎng)等各專業(yè)組成的專家會(huì)診，評(píng)估患者病情。醫(yī)生應(yīng)在術(shù)前審查當(dāng)前用藥和計(jì)劃使用的藥物，如麻醉劑、抗生素等。對(duì)于空腹手術(shù)的AIP患者，應(yīng)常規(guī)輸注葡萄糖注射液。經(jīng)常復(fù)發(fā)的患者可考慮在手術(shù)前、后進(jìn)行預(yù)防性高鐵血紅素輸注，預(yù)防AIP發(fā)作。推薦意見21：AIP患者接受無痛操作或手術(shù)治療前應(yīng)組織麻醉學(xué)、臨床藥學(xué)、臨床營養(yǎng)學(xué)等多學(xué)科會(huì)診，以評(píng)估患者病情、確保用藥安全、保證熱量攝入，避免急性發(fā)作(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)(五)預(yù)防發(fā)作1．規(guī)避誘發(fā)因素(1)藥物：AIP患者用藥前應(yīng)在卟啉病藥物安全網(wǎng)站進(jìn)行查詢，以確保用藥的安全性。除了在使用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophinreleasinghormoneanalogue,GnRHa)時(shí)反向添加低劑量雌激素或孕激素外，AIP育齡婦女應(yīng)避免使用口服避孕藥、純?cè)屑に厮幤图に匦蛯m內(nèi)節(jié)育器等。(2)熱量限制：建議患者飲食中碳水化合物含量應(yīng)略高(總熱量的60%～70%)。目前沒有證據(jù)表明飲食中額外增加碳水化合物有助于進(jìn)一步預(yù)防AIP急性發(fā)作，可能只會(huì)導(dǎo)致不必要的體重增加。(3)生活方式：吸煙及飲酒均可誘發(fā)AIP急性發(fā)作，AIP患者須改變生活方式(戒煙、戒酒)，避免急性發(fā)作。(4)感染：建議AIP患者定期接種流感、肺炎等疫苗，預(yù)防感染，避免AIP急性發(fā)作。(5)精神情緒：建議盡量緩解患者的心理壓力，保持心情舒暢，避免誘發(fā)AIP急性發(fā)作。2．促性腺激素釋放激素類似物預(yù)防治療多項(xiàng)研究表明，月經(jīng)相關(guān)性頻繁AIP急性發(fā)作(≥4次/年)可應(yīng)用GnRHa預(yù)防治療。長效GnRHa治療應(yīng)在月經(jīng)周期的第1～3天開始?？上瘸掷m(xù)治療3個(gè)月，如無效則停止應(yīng)用；若有效，須加用雌二醇皮膚貼劑來預(yù)防骨質(zhì)流失。因?yàn)檫B續(xù)使用6個(gè)月GnRHa，不補(bǔ)充雌激素會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的骨量丟失。根據(jù)患者情況，權(quán)衡利弊后應(yīng)用。為降低持續(xù)使用雌激素引起的子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)，可予以低劑量孕激素，但需警惕性激素(尤其孕激素)可能會(huì)引起的AIP急性發(fā)作。推薦意見22：針對(duì)月經(jīng)相關(guān)性頻繁發(fā)作(≥4次/年)的AIP女性患者，推薦應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)預(yù)防發(fā)作，但需關(guān)注不良反應(yīng)(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)3．預(yù)防性高鐵血紅素治療對(duì)于頻繁發(fā)作(≥4次/年)或非周期性發(fā)作的AIP患者給予預(yù)防性高鐵血紅素治療]，減輕急性發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率。但預(yù)防性高鐵血紅素治療是超說明書用藥。目前文獻(xiàn)報(bào)道，預(yù)防性高鐵血紅素治療的頻率間隔1～8周不等，應(yīng)對(duì)AIP患者實(shí)行個(gè)體化管理。長期高鐵血紅素治療可出現(xiàn)肝鐵超載、靜脈炎、血小板減少等不良反應(yīng)。此外，針對(duì)頻繁發(fā)作、月經(jīng)相關(guān)的AIP患者，每月黃體期前輸注一次(或連續(xù)輸注兩次)高鐵血紅素，也可預(yù)防AIP周期性發(fā)作。4．GivosiranGivosiran是一種靶向肝臟ALAS1的特異性小干擾RNA，可抑制肝細(xì)胞中ALAS1酶的產(chǎn)生，從而降低血漿ALA和PBG水平。Givosiran已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療成人和≥12歲青少年AHP的治療。針對(duì)頻繁發(fā)作(≥4次/年)的AIP患者，應(yīng)考慮應(yīng)用Givosiran預(yù)防急性發(fā)作，推薦用法為2.5mg/kg皮下注射，1次/月。由于安全數(shù)據(jù)有限，不推薦妊娠和計(jì)劃妊娠婦女應(yīng)用。避免與經(jīng)過CYP1A2(如咖啡因)和CYP2D6(如阿片類物質(zhì))代謝的藥物同時(shí)使用。Givosiran的不良反應(yīng)主要包括：注射部位反應(yīng)、惡心、疲勞、肝腎損傷、同型半胱氨酸升高等]。5．肝移植難治性、頑固性、致殘性的AIP患者可選擇肝移植治療，糾正AIP患者肝臟中的HMBS基因缺陷，恢復(fù)了正常的PBG和ALA水平。移植前應(yīng)由具有AIP診療經(jīng)驗(yàn)的肝移植中心團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估。肝移植治療常見的并發(fā)癥包括出血、膽漏、腎功能不全和免疫抑制等?]。急性AIP發(fā)作的大部分誘因與可控的環(huán)境因素有關(guān)，因此應(yīng)對(duì)確診AIP患者的一級(jí)家庭成員進(jìn)行基因篩查和咨詢致病基因攜帶者應(yīng)避免急性AIP發(fā)作的誘因，預(yù)防AIP急性發(fā)作。應(yīng)每年對(duì)其進(jìn)行臨床評(píng)估，并進(jìn)行生化檢測(cè)以監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度。接診醫(yī)生應(yīng)告知基因攜帶者或顯性AIP患者專業(yè)團(tuán)隊(duì)的信息，以便咨詢及治療。推薦意見23：建議對(duì)AIP先證者的一級(jí)親屬進(jìn)行家系驗(yàn)證(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)。致病基因攜帶者須定期進(jìn)行臨床評(píng)估和生化檢測(cè)，注意規(guī)避誘因，以預(yù)防急性發(fā)作(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德爾菲率100%)AIP急性發(fā)作期、急性發(fā)作間歇期的慢性癥狀、遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及妊娠、手術(shù)等特殊時(shí)期的診治和管理涉及眾多學(xué)科(如疼痛科、精神心理科、神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科、臨床藥學(xué)科、麻醉科、產(chǎn)科、生殖科、遺傳等)，須成立AIP多學(xué)科聯(lián)合診療小組(MDT)，為患者制訂個(gè)性化診療方案。指導(dǎo)委員會(huì)成員(姓名首字拼音排序)：范建高(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科)，劉銘(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科)，宋紅梅(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，張抒揚(yáng)(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科)秘書組(姓名首字拼音排序)：李佩(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，李杰(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，孫磊磊(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，湯海焦(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，苑陽陽(保定市第一中心醫(yī)院)，趙嵐嵐(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)共識(shí)專家委員會(huì)成員(姓名首字拼音排序)：陳苗(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院)，陳剛(福建省立醫(yī)院)，戴毅(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院)，董咚(中國香港中文大學(xué)賽馬會(huì)公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學(xué)院)，范建高(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)，谷偉軍(中國人民解放軍總醫(yī)院)，高恒波(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，何慶(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，姜慧卿(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，李玉紅(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，呂朝暉(中國人民解放軍總醫(yī)院)，劉銘(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，秦映芬(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，喬虹(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，任毅(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)，任玉娥(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，孫子林(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院)，商慧芳(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，王薇(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院)，王桂俠(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院)，王坤玲(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，王養(yǎng)維(陜西省人民醫(yī)院)，王檸(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，閻雪(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，閆朝麗(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)，袁妮(大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)，張志清(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，張松筠(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)展開閱讀

羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)與氯喹(chloroquine,CQ)同屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，由兩個(gè)芳香環(huán)構(gòu)成。二者的區(qū)別在于氯喹中的一個(gè)乙基在羥基氯喹中被一個(gè)羥乙基所代替。自1894年奎寧首次被用于治療紅斑狼瘡皮損，20世紀(jì)50年代，抗瘧藥開始廣泛應(yīng)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病。后來人們發(fā)現(xiàn)HCQ還可以應(yīng)用于皮膚科的許多疾病,其有效性、安全性也得到皮膚科醫(yī)師的認(rèn)同。一、藥理作用1、免疫抑制：弱堿性HCQ通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，使巨噬細(xì)胞及其它抗原呈遞細(xì)胞胞漿囊泡內(nèi)的pH輕微升高，從而干擾細(xì)胞的各種生理功能，通過抑制免疫反應(yīng)的各個(gè)途徑包括影響自身抗原與域類MHC分子的結(jié)合和加工；減少各種細(xì)胞因子IL-2等的釋放，抑制NK細(xì)胞活性；HCQ能使CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降，抑制淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；干擾DNA功能，阻斷DNA與抗DNA抗體的反應(yīng)；抑制補(bǔ)體的活性等機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。抑制自身免疫反應(yīng)的同時(shí)，也不危害機(jī)體對(duì)外來細(xì)菌或病毒抗原的免疫反應(yīng)。2、抗炎作用：HCQ能夠穩(wěn)定溶酶體，抑制酶的活性，繼而抑制由此引起的炎癥介質(zhì)的激活，同時(shí)能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，通過競爭機(jī)制也能拮抗組胺及乙酰膽堿等作用；抑制白細(xì)胞的趨化性，從而降低中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬作用。3、紫外線的吸收作用：HCQ能增加表皮黑色素的含量，與黑色體結(jié)合形成復(fù)合物從而增加患者的UV耐受性，這種抗UV的保護(hù)作用不僅是濾光和遮光，還可以抑制UV誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，并提高原癌基因c-jun基因mRNA表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)紫外線保護(hù)作用。4、影響卟啉代謝：羥氯喹能與卟啉形成水溶性較強(qiáng)的絡(luò)合物，促使卟啉從膽汁排泄。5、其它：抗血栓形成、抗高脂血癥、抗病原微生物作用、抗增生作用等。二、在皮膚科的臨床應(yīng)用1、紅斑狼瘡：羥氯喹被推薦為紅斑狼瘡(systemiclupusery-thematosus，SLE)的一線治療用藥，能緩解患者系統(tǒng)癥狀包括皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、疲倦、狼瘡性脫發(fā)等臨床癥狀，降低患者多器官損傷的發(fā)生、感染和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，改善患者心臟和腎臟的代謝狀況。羥氯喹同樣能通過降低血清低密度脂蛋白和提高腎功能，降低死亡率。孕期使用羥氯喹還可以降低新生兒紅斑狼瘡(neonatallupuserythematosus，NLE)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹治療對(duì)伴有吸煙的紅斑狼瘡患者的療效差，可能原因與吸煙抑制羥氯喹活性有關(guān)，因此，建議更換其他抗瘧藥。2、皮肌炎：弱堿性HCQ通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，皮肌炎是一種主要累及橫紋肌，伴有或不伴有多種皮膚損害，臨床上以對(duì)稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無力為特征，可累及多種臟器，亦可伴發(fā)腫瘤和其他結(jié)締組織病。糖皮質(zhì)激素是治療無腫瘤皮肌炎的一線治療藥物，治療反應(yīng)無效或不能耐受激素副作用的患者可加用免疫抑制劑或生物制劑治療。羥氯喹可以減輕皮肌炎患者的皮疹癥狀。共識(shí)指出羥氯喹是以皮膚表現(xiàn)為主的青少年皮肌炎患者一線方案，羥氯喹和甲氨蝶呤是二線治療方案，羥氯喹、甲氨蝶呤和激素為三線治療方案。3、多形性日光疹：多形性日光疹是一種特發(fā)性、獲得性、急性間歇性發(fā)病的光敏性皮膚病。致病光譜個(gè)體差異較大，UVB及UVA甚至可見光均可致病。積極避光、系統(tǒng)或局部糖皮質(zhì)激素和低劑量UVB是首選治療方案。羥氯喹可以用于常規(guī)治療方案控制不佳的多形性日光疹患者。4、日光性唇炎：本病好發(fā)于下唇紅部位，皮疹特征為糜爛、結(jié)痂，與日光照射有關(guān)。使用羥氯喹治療1～2周效果佳，為預(yù)防復(fù)發(fā)需服維持劑量4周，如果第2年病情復(fù)發(fā)，再次使用羥氯喹治療仍有效。5、慢性光化性皮炎：慢性光化性皮炎是一組以慢性光敏感為特征的病譜性疾病，包括持久性光反應(yīng)、光敏感性濕疹、光敏性皮炎、光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增生癥。表現(xiàn)為光暴露部位出現(xiàn)皮炎濕疹樣損害和(或)浸潤性丘疹、斑塊，偶呈紅皮病。慢性光化性皮炎好發(fā)于中老年人，皮損持續(xù)3個(gè)月以上，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重。羥氯喹400mg/d，持續(xù)6～8周，控制癥狀后劑量減半200mg/d，持續(xù)6～8周。6、環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫：環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫是皮膚科少見的肉芽腫性疾病，其發(fā)病與紫外線導(dǎo)致的光免疫反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示羥氯喹治療環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫3個(gè)月后斑塊完全消退，但停藥3個(gè)月后復(fù)發(fā)。羥氯喹400mg/d治療對(duì)于局部類固醇治療無反應(yīng)的環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫患者，5個(gè)月后患者皮疹邊緣突起的紅斑消退并變平，隨訪6個(gè)月并未見復(fù)發(fā)。這些臨床觀察的病例均是個(gè)案報(bào)道，故羥氯喹對(duì)該病的治療效果需大樣本研究進(jìn)一步觀察。7、扁平苔蘚：扁平苔蘚治療首選藥物為糖皮質(zhì)激素，亦有研究顯示羥氯喹治療扁平苔蘚有良好的臨床效果。使用羥氯喹治療可以緩解毛發(fā)扁平苔蘚的進(jìn)展。2017年一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示甲氨蝶呤和羥氯喹治療毛發(fā)扁平苔蘚均有效，但甲氨蝶呤在緩解瘙癢、紅斑、濾泡周圍鱗屑和毛囊角化的有效性更高。額葉性禿發(fā)被認(rèn)為是毛發(fā)扁平苔蘚的一種亞型。建議口服羥氯喹可以作為絕經(jīng)前婦女一線治療藥物，絕經(jīng)后婦女二線藥物(一線藥物為非那雄胺)。8、遲發(fā)性皮膚卟啉?。哼t發(fā)性皮膚卟啉病是光敏性皮膚病，與鐵代謝相關(guān)。低劑量羥氯喹可以通過減少紫外線誘發(fā)反應(yīng)有效控制遲發(fā)性皮膚卟啉病的癥狀。羥氯喹的治療劑量100～200mg/d口服，2次/周。癥狀控制后的停藥指征是治療周期至少持續(xù)1個(gè)月，而且血清中卟啉水平達(dá)到正常水平。9、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥：網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥好發(fā)于中青年女性，臨床特征為大片紅斑或網(wǎng)狀紅斑，有浸潤，有些患者表現(xiàn)為浸潤明顯的丘疹或斑塊，多伴有光敏感。羥氯喹是網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥一線治療藥物。10、斑禿：斑禿與遺傳、自身免疫、精神異常、感染和內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)。羥氯喹治療斑禿有效。Yun等報(bào)道了9例斑禿兒童患者，先前使用過多種治療方法，包括局部外用米諾地爾溶液、局部外用皮質(zhì)類固醇、系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和準(zhǔn)分子激光等治療辦法均無明顯療效，治療方案改為羥氯喹，6個(gè)月后，5例患者斑禿癥狀得到明顯改善，研究結(jié)果表明羥氯喹可作為治療兒童斑禿的一種選擇。11、慢性蕁麻疹：慢性蕁麻疹的發(fā)病與免疫有關(guān)。臨床上一些慢性蕁麻疹患者對(duì)H1抗組胺治療劑量增加2～4倍后效果仍較差，聯(lián)合羥氯喹治療后可以有效控制癥狀。羥氯喹治療慢性蕁麻疹的作用機(jī)制尚未清楚，可能與穩(wěn)定溶酶體和抑制前列腺素及炎癥細(xì)胞因子的合成來限制瘙癢和風(fēng)團(tuán)的形成有關(guān)。12、結(jié)節(jié)?。航Y(jié)節(jié)病是一種非感染性肉芽腫，其可以影響肺、淋巴結(jié)和皮膚等多個(gè)器官系統(tǒng)。皮膚結(jié)節(jié)病的一線治療方案為皮內(nèi)注射或系統(tǒng)口服糖皮質(zhì)激素，二線治療方案是羥氯喹、四環(huán)素或甲氨蝶呤。羥氯喹治療結(jié)節(jié)病的作用機(jī)制與穩(wěn)定巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)的溶酶體有關(guān)。13、環(huán)狀肉芽腫：環(huán)狀肉芽腫常見于兒童和青年，主要表現(xiàn)為膚色或暗紅色丘疹，群集性，環(huán)狀排列。羥氯喹可以作為環(huán)狀肉芽腫的三線治療藥物，主要聯(lián)合光療治療泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。14、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死：類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是發(fā)生在真皮結(jié)締組織的疾病，以小腿脛前的硬皮病樣斑塊為臨床特征。50%以上類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死患者對(duì)羥氯喹治療有效，越早治療效果越好。15、脂膜炎：結(jié)節(jié)性紅斑是脂膜炎最常見的臨床表現(xiàn)。羥氯喹能有效治療脂膜炎，特別是慢性脂膜炎患者。16、慢性潰瘍性口炎：慢性潰瘍性口炎(chroniculcerativestomatitis，CUS)是一種罕見的皮膚黏膜疾病，多發(fā)生于黏膜表面，也可累及皮膚。CUS表現(xiàn)為慢性或復(fù)發(fā)性的頑固的口腔黏膜糜爛或潰瘍性損害。在一般情況下，糖皮質(zhì)激素或氨苯砜治療CUS的效果不如羥氯喹。17、獲得性免疫缺陷綜合征：獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的一種傳染病，其致病機(jī)制迄今仍未完全闡釋清楚。一項(xiàng)臨床研究顯示，接受cART患者服用羥氯喹以后，血漿LPS水平、CD4+T細(xì)胞活化水平以及IFN-α水平均明顯降低，表明羥氯喹與cART聯(lián)合使用對(duì)HIV引起的免疫活化有抑制作用。三、藥物治療劑量羥氯喹最大劑量為6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)，或者400mg/d，1～2次/d給藥，藥物劑量越低視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)越低。當(dāng)療效不再進(jìn)一步改善時(shí)，劑量可減至200mg維持。如果治療反應(yīng)有所減弱，維持劑量應(yīng)增加至400mg/d。兒童推薦劑量應(yīng)使用最小有效劑量，不應(yīng)超過6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)或400mg/d，甚至更小量。年齡＜6歲的兒童禁用，200mg片劑不適合用于體重＜35kg的兒童。每次服藥應(yīng)同時(shí)進(jìn)食或飲用牛奶。羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發(fā)揮它有益的作用，而輕微的不良反應(yīng)可能發(fā)生相對(duì)較早。如果風(fēng)濕性疾病治療6個(gè)月沒有改善，應(yīng)終止治療。四、孕婦和哺乳期婦女羥氯喹可通過胎盤，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括耳毒性(聽覺和前庭毒性、先天性耳聾)、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評(píng)估潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可應(yīng)用。哺乳期婦女應(yīng)慎用羥氯喹，因?yàn)樵谀溉橹锌煞置谟猩倭康牧u氯喹，并且已知嬰兒對(duì)4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。沒有證據(jù)顯示結(jié)締組織病孕婦患者服用羥氯喹會(huì)增加新生兒先天性缺陷、死胎、低體重或者胎兒視網(wǎng)膜病變。SLE患者產(chǎn)后3個(gè)月可能會(huì)導(dǎo)致病情加重，但這段時(shí)間內(nèi)如果持續(xù)服用羥氯喹可減少抗Ro抗體陽性SLE患者病情加重風(fēng)險(xiǎn)，降低早產(chǎn)與新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的概率。因此，目前建議SLE或抗Ro抗體陽性皮膚型紅斑狼瘡患者有臨床指征時(shí)持續(xù)服用羥氯喹。參考文獻(xiàn)：1.邱洋洋,余紅.羥氯喹在皮膚疾病中應(yīng)用及安全性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019，25(19):3870-3874.2.陳鴻裕,劉晨美,曾抗等.羥氯喹在皮膚科應(yīng)用的系統(tǒng)回顧[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2021,38(4):350-356.3.何黎,楊小燕.羥氯喹在皮膚科的應(yīng)用[J].皮膚病與性病,2011,33(6):325-326.4.其他參考文獻(xiàn)略。

卟啉病(Porphyria)也叫紫質(zhì)癥，是血紅素生物合成過程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，這種疾病可累及多個(gè)系統(tǒng)，所以在臨床上表現(xiàn)多樣且具有異質(zhì)性。卟啉病首次報(bào)道于1874年，至今已發(fā)現(xiàn)8種類型卟啉病，其臨床表現(xiàn)、卟啉或卟啉前體類型、主要生成組織、代謝途徑和遺傳類型彼此不同。目前卟啉病有3種分類方式：①按卟啉生成的部位可分為紅細(xì)胞生成性卟啉病和肝性卟啉病；②按臨床表現(xiàn)可分為皮膚光敏型、神經(jīng)癥狀型及混合型卟啉病；③按遺傳方式可分為遺傳性和獲得性卟啉病。這些不同的卟啉病發(fā)病率也不同，有些比較罕見，有些極為罕見。成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、急性間歇性卟啉病(AIP)以及紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)最常見。癥狀性PCT患病率為40/100萬(美國）歐洲AIP患病率約5.4/100萬，癥狀性AIP年發(fā)病率約0.13/100萬，EPP患病率為5.0/100萬(英國）~13.3/100萬(荷蘭)。[2]中國暫無流行病學(xué)資料為規(guī)范我國卟啉病的診治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組專家討論并制定本共識(shí)。卟啉病是怎么發(fā)病的血紅素的合成經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)：甘氨酸與琥珀酰輔酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，經(jīng)ALA脫水酶催化形成卟膽原(PBG)。多數(shù)PBG在羥甲基膽素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再轉(zhuǎn)化為糞卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亞鐵螯合酶催化下與二價(jià)鐵結(jié)合成血紅素。在這一系列酶促反應(yīng)中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8種分型X連鎖原卟啉病(XLPP)主要表現(xiàn)為疼痛性、非發(fā)皰性皮膚光敏反應(yīng)。與ALAS2基因有關(guān)，屬于X-連鎖遺傳。ALA脫水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病癥狀，如腹痛、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病造成的肌無力及神經(jīng)精神性表現(xiàn)，不累及皮膚。與ALA脫水酶(ALAD)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。急性間歇性卟啉病(AIP)常見的卟啉病之一，主要表現(xiàn)為為胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括腹部和肢體的疼痛，無皮膚表現(xiàn)。與HMBS合成酶有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)與UROgenIII合成酶(UROS)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。主要表現(xiàn)為皮膚光敏和溶血性貧血.因牙齒、骨骼及尿液中含有過量的卟啉，通常呈紅色或棕色，當(dāng)暴露在紫外線下時(shí)可發(fā)出熒光。家族性/散發(fā)性PCT與URO脫羧酶(UROD)有關(guān)。①通常在中年或晚年發(fā)病，表現(xiàn)為手背和其他陽光暴露區(qū)慢性水皰性皮膚損害及肝功能異常。②肝紅細(xì)胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的純合性或復(fù)合雜合性形式，由肝臟UKOD活性顯著降低所致，非常罕見，通常于兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性皮膚光敏性水皰，輕度貧血常見，可能伴有肝脾腫大。遺傳性糞卟啉病(HCP)與氧化酶(CPOX)基因有關(guān)，以急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀和起皰性皮膚損害為主要表現(xiàn)。變異性卟啉病(VP)與由原卟啉原氧化酶(PPOX)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳病，以光暴露區(qū)皮膚慢性起皰性皮損和急性神經(jīng)內(nèi)臟損害為特征。紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)與亞鐵螯合酶(FECH)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為燒灼感可偶伴疼痛性，非發(fā)皰性光敏反應(yīng)，日曬后急性發(fā)病；如果大量積聚在肝臟，可導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能衰竭。哪些項(xiàng)目可以檢查診斷尿卟膽原日曬檢測(cè)將患者新鮮尿液置于陽光下數(shù)小時(shí)可呈棕紅色，為AIP患者特征性表現(xiàn)。尿卟膽原測(cè)定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性發(fā)作期間快速定性檢測(cè)尿PBG，發(fā)作間期患者指標(biāo)可能正常。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高。遺傳性糞卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)發(fā)作時(shí)，尿PBG和ALA升高可能沒有AIP顯著。HMBS測(cè)定急性發(fā)作期HMBS活性下降（平均下降程度達(dá)50％）。紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉測(cè)定紅細(xì)胞生成性卟啉病紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉增高。血漿熒光發(fā)射峰檢測(cè)卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，根據(jù)熒光波長的差異可以協(xié)助判斷卟啉衍生物的類型?；驒z測(cè)基因測(cè)序可明確具體突變基因，確定卟啉病類型。高危家庭成員可以通過檢測(cè)是否攜帶發(fā)病患者特定的基因突變來識(shí)別。診斷與鑒別根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合家族史以及實(shí)驗(yàn)室檢查，血液、尿液、糞便中的卟啉，確診分型需要基因檢測(cè)。鑒別：需要與多種類型疾病相鑒別，如表現(xiàn)為急性腹痛的急性肝卟啉病需與各種急腹癥相鑒別；可出現(xiàn)腹痛、皮膚病變、神經(jīng)精神癥狀的鉛中毒；類似神經(jīng)精神癥狀的腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、格林－巴利綜合征等疾病相鑒別。卟啉病不同分類的治療皮膚型卟啉?、僦饕晕锢硇员芄鉃橹?，比如防曬霜、皮膚防護(hù)服、保護(hù)性太陽鏡；患者生活環(huán)境，如家里窗戶應(yīng)配備防護(hù)有色玻，盡量避免燈光照射。日?？煞忙?胡蘿卜素，應(yīng)避免酒精、煙草、鐵劑等可能誘發(fā)或加重病情的因素。②對(duì)于患有嚴(yán)重皮膚癥狀及貧血的CEP患者，紅細(xì)胞輸注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的產(chǎn)生；PCT的標(biāo)準(zhǔn)治療手段為靜脈放血和低劑量羥氯喹，但對(duì)其他類型的卟啉病無效；疼痛時(shí)可用包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片類鎮(zhèn)痛藥。③合并鐵過載著有進(jìn)行放血或去鐵治療；合并肝臟損害嚴(yán)重者可進(jìn)行人工肝或肝移植；紅細(xì)胞生成性卟啉病唯一治愈性治療可能是異基因造血干細(xì)胞移植，嚴(yán)重兒童患者或嚴(yán)重肝損患者可考慮該治療方法。神經(jīng)癥狀型卟啉?、龠@類主要在發(fā)作期給予支持治療為主，維持體液平衡、糾正電解質(zhì)紊亂、進(jìn)行緩解疼痛等，從而改善精神癥狀及神經(jīng)癥狀。日常需要避免吸煙、飲酒、饑餓、禁食、急性感染等，以及尤為重要的是所有使用的藥物需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，避免使用藥物會(huì)加重或誘發(fā)卟啉病。②急性卟啉病發(fā)作的首選治療為氯高鐵血紅素以抑制ALAS1，可減少血紅素前體及其副產(chǎn)物的積累，快速降低血漿和尿液中的PBG和ALA；若不能獲得血紅素，則應(yīng)給予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療。③治療輕度疼痛可采用對(duì)乙酰氨基酚，嚴(yán)重疼痛需采用阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)不推薦使用。④其他癥狀可進(jìn)行對(duì)癥治療，注意禁用藥物，須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。急性間歇性卟啉病ALA脫水酶卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病以及急性間歇性卟啉病這四種類型發(fā)病情況類似，被統(tǒng)稱為急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性間歇性卟啉病是最常見的類型。①傳統(tǒng)治療包括高碳水化合物療、靜脈注射血紅素(THT)、減少疼痛的對(duì)癥治療，對(duì)于應(yīng)對(duì)反復(fù)發(fā)作AIP的治療(包括低劑量的促性腺激素釋放激素類似、預(yù)防性輸注血紅素、肝移植和肝細(xì)胞移)療效確切性很大或并發(fā)癥的弊端。②基因治療包括缺陷基因精確的原位修復(fù)、基因增補(bǔ)和基因沉默。▲基因補(bǔ)體DNA：2016年報(bào)道的臨床試驗(yàn)(NCT02076763,NCT02082860)，證明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增補(bǔ)mRNA：目前還沒有進(jìn)入臨床研究階段，僅在2020年7月報(bào)道了針對(duì)AIP的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)模型，是具有前景的新研發(fā)方向?！虺聊瑂iRNA：研發(fā)藥物Givosiran療效確切和安全可靠，2019年11月FDA已批準(zhǔn)上市。③酶替代治療PBGD的替代治療最近也有了新的突破口，一項(xiàng)新的研究篩選出4種藥物分子伴侶可以增強(qiáng)PBGC的穩(wěn)定性以及對(duì)胃酶的抵抗，這有助于研發(fā)口服的PBGD藥物。相關(guān)藥物血紅素、西咪替丁、羥氯喹、氯喹、阿法諾肽、雙乙酰氨基酚、芬太尼、氫嗎啡酮、維生素D、藥物級(jí)β-胡蘿卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相關(guān)的診療機(jī)構(gòu)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院邵宗鴻主任醫(yī)師，教授擅長：各類血液病診斷治療,尤其在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥、“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病大劑量化療、難治性血細(xì)胞減少出凝血等疾病。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周二上午、周五上午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院武永吉主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師擅長:貧血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周五下午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）患者組織卟啉關(guān)愛中心是2016年由卟啉病患者及其家屬自發(fā)成立、從事公益、非盈利社會(huì)工作的組織。宗旨是為病友提供就醫(yī)、用藥建議及其他幫助，消除社會(huì)對(duì)卟啉病患者的歧視和誤解，推動(dòng)卟啉病相關(guān)研究，促進(jìn)社會(huì)保障相關(guān)政策的出臺(tái)。我們將積極尋找慈善機(jī)構(gòu)與社會(huì)有能力的愛心人士幫助我們有困難的患者，并予以公益救助。在罕見病發(fā)展中心支持下，短短一年，我們組織的病友增加到50多人，并幫助10多位病友就醫(yī)購藥。然而，我們并不滿足于此，期望為更多病友減少誤診減少痛苦。卟啉關(guān)愛中心聯(lián)系方式公眾號(hào)：卟啉關(guān)愛中心1我們需要注意哪些？患者生活除開卟啉肝病，通常皮膚卟啉病患者的相對(duì)壽命正常，但面容嚴(yán)重受到影響，對(duì)于患者生活質(zhì)量的影響較大。早診早治大部分急性卟啉病患者急性發(fā)作通?？苫謴?fù)，也有部分可能反復(fù)發(fā)作，甚至嚴(yán)重危及到生命，及早診斷，及時(shí)治療，控制急性發(fā)作及預(yù)防發(fā)作，這關(guān)系到患者的生存率，尤為重要。積極預(yù)防積極預(yù)防及治療卟啉病的長期潛在的并發(fā)癥。展望未來新藥包括基因治療、酶替代治療也都取得不錯(cuò)的成果，尤其是新藥givosiran。目前就我國這些藥物的使用還存在很多困難。道路雖曲折、艱難，但需要走下去，直至盡頭。-END-

關(guān)于吸血鬼的恐怖故事已流傳數(shù)百年，目前，科學(xué)家最新一項(xiàng)研究顯示，吸血的人并非我們所想的那樣“超凡脫俗”，很可能與一種基因突變密切相關(guān)。1985年的時(shí)候戴維多爾芬醫(yī)生（David Dolphin）闡述了自己的觀點(diǎn)：吸血鬼的傳說源自于卟啉病。前不久，有位年輕的女大學(xué)生，近半年來反復(fù)出現(xiàn)腹部游走性疼痛，進(jìn)食過多過快時(shí)還有惡心嘔吐，除此之外，她還伴有肢體疼痛、麻木，頭暈，胸悶氣短等癥狀。到多家三甲醫(yī)院就診，未能明確診斷，為此她十分苦惱，到我院尋求治療。入院后腹部查體沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常，胃腸鏡檢查提示慢性淺表性胃炎伴糜爛和結(jié)腸息肉，腹部平片見腸管有較多積氣，但腹部CT卻未發(fā)現(xiàn)明顯異常，予抑酸護(hù)胃、解痙止痛等對(duì)癥處理后患者仍反復(fù)出現(xiàn)腹部疼痛，肢體感覺異常，上述檢查及治療都不能很好地解釋她的腹痛，而且更奇怪的是，她還出現(xiàn)低鈉血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。青年女性患者，根據(jù)其腹痛癥狀、肢體麻木疼痛等表現(xiàn)，為她進(jìn)行了尿卟啉定性試驗(yàn)檢測(cè)，多次檢測(cè)結(jié)果為陽性。進(jìn)一步行基因檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)了她存在HMBS基因雜合突變，確診了血卟啉病。予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療效果欠佳，配合中醫(yī)辨證治療（益氣活血通絡(luò)為法），后患者腹痛及肢體麻木疼痛癥狀緩解后出院。1.什么是卟啉?。≒orphyria）？卟啉病是由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體如δ氨基乙酰丙酸和卟膽原濃度異常升高，并在組織中蓄積，造成細(xì)胞損傷而引起的一類代謝性疾病。卟啉病是罕見病，不同類型的卟啉病發(fā)病率不一，成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉?。≒CT）、急性間歇性卟啉?。ˋIP）和紅細(xì)胞生成性原卟啉?。‥PP）最常見。外國學(xué)者將代謝產(chǎn)物的積累部位、臨床癥狀特點(diǎn)將本病分為3大類，并根據(jù)酶缺陷類型再細(xì)分為8類。分類病名突變基因主要臨床癥狀急性肝卟啉病急性間歇性卟啉?。ˋIP）HMBS急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀A(yù)LA脫水酶卟啉病(ALADP)ALAD遺傳性糞卟啉病(HCP)COPX急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀、慢性發(fā)皰性皮膚光敏變異性卟啉病(VP)PPOX肝皮膚卟啉病遲發(fā)性肝皮膚卟啉病(PCT)UROD慢性發(fā)皰性皮膚光敏、肝功能異常紅細(xì)胞生成性皮膚卟啉病先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)UROS慢性發(fā)皰性皮膚光敏、溶血性貧血紅細(xì)胞生成性原卟啉?。‥PP）FECH急性非發(fā)皰性皮膚光敏X連鎖原卟啉病(XLP)ALAS2.為什么吸血鬼會(huì)畏光？卟啉是一種光敏色素，它會(huì)聚集在人的皮膚、骨骼和牙齒上，大多數(shù)卟啉在避光中呈良性，不會(huì)對(duì)身體造成危害，一旦接觸陽光，卟啉經(jīng)循環(huán)進(jìn)入皮膚，暴露在光下生成氧自由基，產(chǎn)生光敏性，日光暴露區(qū)的表皮形成水皰，引發(fā)皮膚潰爛，所以吸血鬼會(huì)畏光。3.卟啉病為什么叫吸血鬼癥？紅細(xì)胞中的血紅蛋白能運(yùn)輸氧氣，它由4條珠蛋白肽鏈和4個(gè)鑲嵌在珠蛋白中央的血紅素構(gòu)成，而卟啉正是合成血紅素的必須物質(zhì)，卟啉病患者由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，體內(nèi)不能自行產(chǎn)生血紅蛋白，只能依靠吸食人血來維持體內(nèi)血液平衡，而且血液會(huì)逐漸變黑，在外人看來，患者雙眼發(fā)黑、牙齦出血，于是有人就說自己看見了吸血鬼，隨著疾病的進(jìn)展，晚期患者面部和手足末端會(huì)發(fā)生變形；隨著對(duì)牙齦的銷蝕，他們的牙齒顯得很長，這可能就是吸血鬼故事的起源。4.卟啉病有什么癥狀及特點(diǎn)？急性肝卟啉病主要表現(xiàn)為急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀，包括有腹痛、便秘、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、低鈉血癥、心動(dòng)過速、感覺障礙、精神異常等，其中腹痛是其最主要的臨床表現(xiàn)。但西方吸血鬼故事的原型主要是另外兩大類的卟啉病——肝皮膚卟啉病和紅細(xì)胞生成性皮膚卟啉病，他們有以下幾點(diǎn)可對(duì)得上：①畏光：這兩大類卟啉病患者接觸日光后都會(huì)出現(xiàn)皮膚潰爛、疼痛的癥狀，所以會(huì)晝伏夜行。②形象恐怖：反復(fù)發(fā)生的皮膚損害、繼發(fā)感染可導(dǎo)致容貌改變。CEP患者還可因?yàn)槔鄯e于骨髓的卟啉而出現(xiàn)牙齦、骨骼損害，表現(xiàn)為牙齒變尖、手指關(guān)節(jié)毀形。③吸血：可能某些患者卟啉病的先人曾采取吸血手段來治療本病。推測(cè)其作用機(jī)制為：第一，改善貧血；第二，通過負(fù)反饋機(jī)制抑制內(nèi)源性血紅素合成通路，從而減少卟啉累積。5.卟啉病如何早發(fā)現(xiàn)、早治療？對(duì)于臨床上無法解釋的腹痛，伴有肢體麻木疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征以及精神癥狀，同時(shí)有畏光、皮膚損害、貧血、肝功能異常，應(yīng)警惕血卟啉病的可能。本病的初步篩查可采用尿卟啉定性試驗(yàn)，其原理是卟啉結(jié)構(gòu)可在紫外光下激發(fā)出紫紅色熒光。其次，基因檢測(cè)是進(jìn)一步確診的金標(biāo)準(zhǔn)。不同類型的卟啉病治療策略不同：①急性肝卟啉病患者可給予高糖、精氨酸血紅素、止痛等治療，肝移植是最后的治療手段。②肝皮膚卟啉病患者需要避光、避免補(bǔ)充雌激素、鐵劑及飲酒，可采取放血及羥氯喹治療。③紅細(xì)胞生成性卟啉病患者，都需要避光。其中CEP可予輸血治療，EPP和XLP可予β-胡蘿卜素和促黑激素治療。肝移植可改善癥狀，但日后仍可能復(fù)發(fā)。上述女大學(xué)生多次外院就診，未能明確診斷，在我院第一次就診即明確診斷，我們脾胃病團(tuán)隊(duì)在腹痛疑難病例診斷方面有豐富經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)辨證治療可能對(duì)類似單純西醫(yī)治療不好的病例往往有意想不到的效果。