劉x，女，36歲，視神經(jīng)脊髓炎，伴頭痛、視力下降、腳麻木、疼痛、便秘，中藥治療效果良好：百合，茯神，石菖蒲天麻，五加皮，益智仁羌活，玄胡索，麥冬棗皮，佛手，靈芝枸杞，桑寄生，生甘草公布處方供同道參考。本人系中醫(yī)腫瘤科專業(yè)醫(yī)生，門診不接受本病診療。

近日，張偉赫醫(yī)生團(tuán)隊在國際知名雜志《FrontiersinImmunology》發(fā)表1篇病例報道，此為應(yīng)用奧法妥木單抗成功救治難治性（利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、他克莫司均治療失?。┮暽窠?jīng)脊髓炎譜系疾病的病例，為國內(nèi)首次報道，提示奧法妥木單抗可作為利妥昔單抗（美羅華/漢利康等品牌）等一線免疫治療無效的補(bǔ)救選擇。該病例為老年女性，于2019年確診為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，后經(jīng)過足劑量利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、他克莫司及激素等免疫抑制劑治療仍頻繁復(fù)發(fā)，幾乎每年復(fù)發(fā)1-2次，最嚴(yán)重時已臥床不起。并且在治療3年后出現(xiàn)了嚴(yán)重的免疫抑制劑相關(guān)低免疫球蛋白血癥，如果血清免疫球蛋白一直不能恢復(fù)則可能大大增加繼發(fā)感染的幾率?；颊哂诮衲昴瓿蹰_始應(yīng)用皮下注射奧法妥木單抗治療，至今已9個月尚無復(fù)發(fā)，目前已可獨(dú)立行走100m左右，日常生活可大部分自理。監(jiān)測外周血CD19+B細(xì)胞清除完全，且血清免疫球蛋白水平未見進(jìn)一步降低。奧法妥木單抗為利妥昔單抗的升級產(chǎn)品，二者作用機(jī)制類似，均為抗CD20單抗。因奧法妥木單抗為全人源的CD20單抗（利妥昔單抗有鼠源蛋白成分），即沒有異種蛋白，所以理論上較之利妥昔單抗發(fā)生輸液/過敏反應(yīng)的風(fēng)險較低（注，較低不是沒有）。目前奧法妥木單抗僅被批注用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的治療作用尚不明確。但考慮到奧法妥木單抗與利妥昔單抗有著相類似的作用機(jī)制，那么奧法妥木單抗理應(yīng)對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病有治療作用，且可能為更為安全的治療措施。2020年，國外學(xué)者曾報道1例應(yīng)用奧法妥木單抗成功救治兒童視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病例。因此，加之我們醫(yī)療團(tuán)隊?wèi)?yīng)用奧法妥木單抗治療其他視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病病例的經(jīng)驗，奧法妥木單抗或可作為其他免疫治療失敗（尤其是利妥昔單抗治療失?。┎±难a(bǔ)救選擇。

“醫(yī)生，患有多發(fā)性硬化/視神經(jīng)脊髓炎能打疫苗嗎？社區(qū)總是催促我接種新冠疫苗，還說不接種影響出行呢！如果不能接種，邱醫(yī)生您給出個證明吧！”疫情早期，因為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分，我們給出的建議是盡量避免接種疫苗(但無力出具證明)?；剡^頭來看，這個建議也應(yīng)該與時俱進(jìn)了。新冠爆發(fā)至今已兩年余，神經(jīng)免疫疾病與疫苗接種之間的相關(guān)性研究也越來越深入，該共識基于此背景發(fā)布，由此可知，疾病不同時期、不同的治療藥物都會影響疫苗接種后適應(yīng)性免疫反應(yīng)、中和抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而對接種人群、時機(jī)做出具體指導(dǎo)。誠然，共識也并非金科玉律，只能代表當(dāng)前認(rèn)知，但仍能對多發(fā)性硬化/視神經(jīng)脊髓炎譜病患者的疫苗接種提供指導(dǎo)性意見。下載并認(rèn)真閱讀后，與大家分享。

治療前長節(jié)段脊髓炎時需要想到NMOSD患者66歲女性突發(fā)雙下肢截癱伴排尿困難2天治療中入院第二天血AQP41：100，診斷明確，啟動血漿置換+激素沖擊。后續(xù)激素聯(lián)合免疫抑制劑維持治療。治療后治療后3月獨(dú)立行走，生活自理，大小便功能恢復(fù)！

2020年臨床醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一篇關(guān)于評估生物治療對包括難治性視神經(jīng)脊髓炎在內(nèi)的療效觀察的研究。難治性的定義為全身性皮質(zhì)類固醇和至少一種常規(guī)免疫抑制藥物療效欠佳的患者。主要使用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)獲得的最佳矯正視力(BCVA)，黃斑厚度(MT)和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)等指標(biāo)評估單抗藥物的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生物治療對難治性視神經(jīng)脊髓炎患者有效。目前利妥昔單抗已經(jīng)廣泛用于視神經(jīng)脊髓炎的治療當(dāng)中，其他包括伊奈利珠單抗，阿達(dá)木單抗，英夫利昔單抗，托珠單抗，甚至最新批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化的奧法妥木單抗也有報道用于合適患者的治療中去，并且取得了不錯的效果，可望為難治性視神經(jīng)脊髓炎患者帶來福音。

眼睛使我們心靈的窗口，眼睛同樣是容易發(fā)生病變的地方，隨著電子產(chǎn)品的逐漸增多，眼睛的疾病越來越多，那么視神經(jīng)病都有些什么呢？視神經(jīng)炎和視神經(jīng)脊髓炎有什么區(qū)別呢視神經(jīng)脊髓炎又稱為Devic病，是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。臨床表現(xiàn)為較為嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和脊髓炎，常見的有視力下降、失明、截癱、膀胱及直腸功能障礙等，脊髓病變通常超過3個椎體節(jié)段，本病的預(yù)后較差，很難治愈。視神經(jīng)發(fā)生的炎癥就是視神經(jīng)炎。視神經(jīng)的走行很長，它起始于眼球內(nèi)部，穿出眼球后又進(jìn)入眼眶，最后進(jìn)入顱內(nèi)。視神經(jīng)走行中的任何一段都可以發(fā)生炎癥。一般把眼內(nèi)段視神經(jīng)發(fā)生的炎癥叫做視乳頭炎，穿出眼球之后的視神經(jīng)發(fā)生的炎癥叫做球后視神經(jīng)炎。視神經(jīng)炎的性質(zhì)大概可以分成兩大類，感染性的炎癥和非感染性的炎癥。感染性的炎癥可以繼發(fā)于眼內(nèi)、眶內(nèi)、眶周以及顱內(nèi)的感染，還有全身的感染。非感染性的炎癥主要繼發(fā)于自身免疫性疾病，其中臨床上最常見的是多發(fā)性硬化。他們不是同一種疾病，那么如何區(qū)別呢1、病因不同。視神經(jīng)炎的病因非常多，主要有炎性脫髓鞘、感染因素、自身免疫性疾病等，其中炎性脫髓鞘是最常見的原因。視神經(jīng)脊髓炎的病因尚不清楚，可能與遺傳因素有關(guān)。2、癥狀不同。視神經(jīng)炎分為萎縮性和非萎縮性兩大類型，病理改變各有不同，臨床上都有視力下降、眼球疼痛、眼底改變等癥狀表現(xiàn)。視神經(jīng)脊髓炎不僅有視神經(jīng)癥狀，還有脊髓癥狀，表現(xiàn)為眼痛、視力下降、視野缺損等，可單眼發(fā)病，也可雙眼發(fā)病。3、治療不同。視神經(jīng)炎以病因治療為主，要先找到具體的原發(fā)病，去除病因的同時進(jìn)行對癥治療，可使用皮質(zhì)激素、血管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療。視神經(jīng)脊髓炎的治療難度比較大，由于容易復(fù)發(fā)，患者需要長期堅持服藥，要預(yù)防各種感染，平時要多補(bǔ)充營養(yǎng)。視神經(jīng)炎和視神經(jīng)脊髓炎是兩種不同的眼部疾病，前者只累及視神經(jīng)，后者既累及視神經(jīng)，也累及脊髓。視神經(jīng)炎以病因治療為主，只要根治病因，疾病也能得到控制。

不建議停用。一項17例發(fā)病后5年內(nèi)使用免疫抑制劑未復(fù)發(fā)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者停用免疫抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)14例在停用藥物后4-34個月內(nèi)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時間6個月（其中12例停用硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酸后3-18月之間復(fù)發(fā)，2例停用利妥昔單抗后分別在85和54個月后復(fù)發(fā)）。但1例硫唑嘌呤停用30月，1例嗎替麥考酚酸停用65月病情穩(wěn)定未復(fù)發(fā)，1例停用嗎替麥考酚酸6個月后因擔(dān)心復(fù)發(fā)重新開始口服嗎替麥考酚酸治療。故對于即使5年無復(fù)發(fā)的患者也不建議停用免疫抑制劑。

早在19世紀(jì)，由Devic描述了一組視神經(jīng)和脊髓相繼嚴(yán)重受累的病例，命名德維克?。―evicdisease），又名視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitisoptica,NMO）。2004年Lennon等研究并證實水通道蛋白4（aquaporin-4,AQP4）高度聚集于脊髓灰質(zhì)、中腦導(dǎo)水管腦室周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中，AQP4抗體直接參與了NMOSD的發(fā)病。對AQP4抗體的深入研究發(fā)現(xiàn)，某些局限形式的脫髓鞘疾病，如單發(fā)或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎（opticneuritis,ON）、單發(fā)或復(fù)發(fā)性長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinallyextensivetransversemyelitis,LETM）、伴有風(fēng)濕免疫疾病或相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM等，與NMO具有相同或類似的發(fā)病機(jī)制。Wingerchuk等2007年把上述臨床表型命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD）。2015年，國際NMO診斷小組將經(jīng)典的NMO及局限形式的NMOSD整合為廣義概念的NMOSD，并以AQP4-IgG作為分層，制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)。簡要來說，視神經(jīng)脊髓炎歸屬于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，后者涵蓋前者，當(dāng)前已被臨床醫(yī)生廣泛應(yīng)用。NMOSD多急性起病，臨床癥狀重于其他炎性脫髓鞘疾病，可迅速導(dǎo)致患者失明、癱瘓、尿便障礙等，如不能及時診治，上述癥狀往往難以恢復(fù)。為什么NMOSD破壞力這么大呢？首先從血腦屏障的構(gòu)成談起，星形膠質(zhì)細(xì)胞足突與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基膜共同構(gòu)成血腦屏障（圖1左）。血腦屏障能機(jī)械性阻止多種物質(zhì)，如毒素、某些非脂溶性藥物、炎性細(xì)胞等進(jìn)入腦內(nèi)，但由于內(nèi)皮細(xì)胞上還存在不同類型的轉(zhuǎn)運(yùn)器，可使大部分營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物順利通過，以維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。而AQP4位于星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上，在一定病理狀態(tài)下，AQP4受到AQP4抗體的攻擊，足突降解進(jìn)而血腦屏障破壞，活化的巨噬細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、氧自由基等造成血管和實質(zhì)的損傷，最終導(dǎo)致包括軸索和少突膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的白質(zhì)和灰質(zhì)的損傷（圖1右）。這就是NMOSD患者癥狀重，未經(jīng)免疫治療或延遲治療難以恢復(fù)的病理機(jī)制。臨床工作中，相當(dāng)多的患者以視力下降為首發(fā)表現(xiàn)，首先就診于眼科，而基層醫(yī)院眼科往往忽略血清AQP4抗體的檢測，造成一分部AQP4抗體陽性者不能早期識別，僅診斷為視神經(jīng)炎，未規(guī)律進(jìn)行序貫治療，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。一部分以呃逆、頑固性嘔吐起病的患者首先就診于消化科，經(jīng)完善檢查排除消化系統(tǒng)疾病后或病人出現(xiàn)視力下降、肢體麻木無力等其他神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙后，方才就診于神經(jīng)內(nèi)科。而這一過程往往耗費(fèi)數(shù)日或數(shù)月，病人可能遺留較為嚴(yán)重的后遺癥。此種類型危害性最大，呃逆、頑固性嘔吐患者消化科就診治療而無緩解時，一定要轉(zhuǎn)換思路、考慮該病的可能。此外，一小部分以脊髓炎為首發(fā)表現(xiàn)的患者脊髓受累節(jié)段較短（＜3個椎體節(jié)段），并非典型的長節(jié)段脊髓病變（≥3個椎體節(jié)段）。部分醫(yī)生僅因影像學(xué)不符合常見LETM而忽略AQP4抗體的檢測，從而導(dǎo)致誤診、治療不完善。NMOSD急性期經(jīng)激素、丙種球蛋白或血漿置換治療后，癥狀可以獲得程度不等的緩解，其中一部分患者考慮到免疫抑制藥物副作用或經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)未進(jìn)行規(guī)律的序貫治療（免疫抑制治療）來預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)，還有一部分患者服用免疫抑制劑一段時間后自覺癥狀穩(wěn)定而自行停藥。那么，上述兩種情況會增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險嗎？韓國一項研究評估了AQP4陽性的NMOSD停止免疫抑制治療的結(jié)局，17例患者均維持無復(fù)發(fā)狀態(tài)3年以上方才停藥，其中14例（82％）停藥后6個月（4-34）復(fù)發(fā)，3例為嚴(yán)重復(fù)發(fā)；14例中12例應(yīng)用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯，平均復(fù)發(fā)時間為停藥后4個月，另外2例應(yīng)用利妥昔單抗的患者，分別在停藥后85個月及54個月復(fù)發(fā)[1]。另外一項分析了AQP4/MOG抗體陰性的長節(jié)段橫貫性脊髓炎患者免疫抑制治療與遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險和結(jié)局的相關(guān)性，結(jié)果顯示雙陰性的LETM遠(yuǎn)期預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高，早期免疫抑制治療可使患者獲益（圖2）[2]。從《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2021版）》[3]（以下簡稱《指南》）中關(guān)于序貫治療的表述（圖3）可以看出，AQP4抗體陽性以及AQP4抗體未知或陰性、復(fù)發(fā)病程的NMOSD患者，確診后盡早啟動治療，并堅持長程治療，但《指南》并未明確“長程”為多久。有文獻(xiàn)指出，對于血清AQP4抗體陽性的NMOSD患者，免疫抑制治療通常持續(xù)至少5年[4]?？紤]到該病后果往往嚴(yán)重，一些專家提出可終生治療；也有專家建議，免疫治療的療程應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)頻次和殘疾嚴(yán)重程度酌情調(diào)整。譬如，抗體陽性的NMOSD若平穩(wěn)數(shù)年，可考慮低劑量激素或低劑量低頻率的利妥昔單抗治療；抗體陰性的NMOSD若之前恢復(fù)良好且平穩(wěn)數(shù)年后，可考慮停藥[5]。治療藥物分為單克隆抗體藥物及免疫抑制劑兩大類，國際上已有3種單克隆抗體藥物被美國FDA或歐盟正式批準(zhǔn)用于治療NMOSD，包括補(bǔ)體抑制劑、IL-6受體阻斷劑及B淋巴細(xì)胞耗竭劑，分別為依庫珠單抗、薩特麗珠單抗、伊納利珠單抗，其中薩特麗珠單抗已被中國國家藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療12周歲以上AQP4抗體陽性的NMOSD患者，但目前尚未正式應(yīng)用于臨床。目前我國應(yīng)用最多的是超說明書適應(yīng)證的利妥昔單抗，也有少部分患者接受托珠單抗治療。此外，免疫抑制劑被廣泛應(yīng)用于臨床，按照詢證證據(jù)級別及國內(nèi)藥物可及性，依次為嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、他克莫司及環(huán)磷酰胺，具體使用方法及注意事項參見《指南》。[1]KIMSH,JANGH,PARKNY,etal.DiscontinuationofImmunosuppressiveTherapyinPatientsWithNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorderWithAquaporin-4Antibodies[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2021,8(2):[2]MAILLARTE,DURAND-DUBIEFF,LOUAPREC,etal.OutcomeandriskofrecurrenceinalargecohortofidiopathiclongitudinallyextensivetransversemyelitiswithoutAQP4/MOGantibodies[J].JNeuroinflammation,2020,17(1):128.[3]黃德暉,吳衛(wèi)平,胡學(xué)強(qiáng).中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2021,28(06):423-36.[4]CARROLLWM,FUJIHARAK.Neuromyelitisoptica[J].CurrTreatOptionsNeurol,2010,12(3):244-55.[5]SELLNERJ,BOGGILDM,CLANETM,etal.EFNSguidelinesondiagnosisandmanagementofneuromyelitisoptica[J].Europeanjournalofneurology,2010,17(8):1019-32.