糖元累積病V型（McArdle?。┦且环N罕見的糖代謝性肌病。發(fā)病年齡通常在10歲之前，也可以晚到60多歲。其臨床特征是運(yùn)動(dòng)不耐受，表現(xiàn)為肢體活動(dòng)后很快出現(xiàn)疲勞、肌痛和抽筋。癥狀通常是由等距運(yùn)動(dòng)或持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)引起。大多數(shù)人存在“二次風(fēng)”現(xiàn)象，就是運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)肌肉疼痛，再堅(jiān)持活動(dòng)，肌肉疼痛消失，也可以休息幾分鐘后緩解肌痛和疲勞。持續(xù)性肌無力出現(xiàn)在大約25%的患者，主要是肢體近端肌肉，并且在高齡患者中更常見。大約50%的患者反復(fù)發(fā)作骨骼肌溶解，伴隨的肌紅蛋白尿可以導(dǎo)致急性腎衰竭。診斷：糖元累積病V型的診斷是基于提示性的上述癥狀，通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)糖原磷酸化酶雙等位基因致病突變，或通過肌肉肌磷酸化酶活性測(cè)定確定診斷。管理：患者需要進(jìn)行中等強(qiáng)度的有氧訓(xùn)練（例如，步行或快步走、騎自行車）以增加心肺功能和肌肉氧化能力。運(yùn)動(dòng)前攝入含有葡萄糖的運(yùn)動(dòng)飲料可以提高運(yùn)動(dòng)耐力，并可以預(yù)防運(yùn)動(dòng)引起的橫紋肌溶解。為了防止痙攣和肌紅蛋白尿的發(fā)生，避免劇烈的等長距離運(yùn)動(dòng)和最大限度的有氧運(yùn)動(dòng)。低劑量肌酸（60毫克/公斤/天）和雷米普利僅對(duì)具有D/D血管緊張素轉(zhuǎn)換酶表型的多態(tài)性患者有小的幫助。使用肌酸、口服糖、雷米普利和富含碳水化合物的飲食可以改善某些參數(shù)，但沒有表明臨床益處顯著。改良生酮飲食并沒有緩解所有與該病相關(guān)的癥狀，可以引起積極的變化，成為一種可能的營養(yǎng)策略。DL-3-羥丁酸和改良阿特金斯飲食可能提供替代能量，改善臨床表現(xiàn)。改良阿特金斯飲食含有約65%的脂肪、25%的蛋白質(zhì)和10%的碳水化合物。和低糖指數(shù)飲食是生酮飲食的限制性較小的替代方案，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)和卡路里不受限制。

糖原累積病是一組由于先天性酶缺陷導(dǎo)致的糖原代謝障礙性疾病，已知12種類型，其中糖原累積病1a型最常見。糖原累積病Ia型是一種常染色體隱性遺傳病，由于編碼葡萄糖-6-磷酸酶的基因G6PC突變所致。發(fā)病機(jī)制葡萄糖-6-磷酸酶在肝臟、腎臟、小腸等組織中表達(dá)。G6PC基因變異導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸酶活性不足，糖原分解和糖異生途徑受阻而發(fā)生嚴(yán)重低血糖。糖異生和糖酵解增加導(dǎo)致丙酮酸和乳酸堆積，單糖和雙糖利用障礙而通過旁路代謝轉(zhuǎn)化為乳酸，引起乳酸酸中毒。長期高乳酸血癥導(dǎo)致生長遲緩和骨質(zhì)疏松。體內(nèi)脂肪動(dòng)員增加導(dǎo)致高脂血癥和脂肪肝。肝內(nèi)糖原堆積和脂肪變性導(dǎo)致肝臟腫大。葡萄糖-6-磷酸堆積導(dǎo)致戊糖代謝增加導(dǎo)致嘌呤產(chǎn)生過多。嘌呤分解產(chǎn)生尿酸，體內(nèi)乳酸、丙酮酸等可抑制腎小管對(duì)尿酸的分泌，引起高尿酸血癥。臨床表現(xiàn)多數(shù)患者在3～6月齡出現(xiàn)肝腫大、生長遲緩、低血糖及排便次數(shù)增多。長時(shí)間空腹、發(fā)熱、嘔吐腹瀉和感染等因素可能誘發(fā)急性期紊亂，包括嚴(yán)重低血糖、代謝性酸中毒和高乳酸血癥等，發(fā)生急性腦病、肝病、腎功能不全、肺動(dòng)脈高壓和心功能衰竭，甚至死亡。慢性期還會(huì)出現(xiàn)（1）生長發(fā)育落后：面容幼稚，娃娃臉，身材矮小，腹部膨隆。（2）低血糖：多在空腹3～4h后發(fā)生低血糖，嬰幼兒期可以表現(xiàn)為哭鬧、蒼白、無力、多汗、睡眠差，甚至抽搐。（3）消化系統(tǒng)異常：肝臟明顯腫大，隨著年齡增長出現(xiàn)肝腺瘤。嬰幼兒期排便次數(shù)增多、稀便，嚴(yán)重高甘油三酯血癥可導(dǎo)致急性胰腺炎。（4）腎臟損害：代謝控制不良患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性腎臟病變，直至終末期腎病。合并腎結(jié)石患者可有急性血尿伴或不伴腹痛發(fā)作。（5）血液系統(tǒng)異常：多合并小細(xì)胞低色素性貧血，合并多發(fā)肝腺瘤者常有明顯貧血。部分患者可表現(xiàn)為反復(fù)鼻出血等出血傾向。（6）心血管損害：與腎功能不全有關(guān)的高血壓。少數(shù)患者合并肺動(dòng)脈高壓及肝臟門脈血管異常?；颊咂毡榇嬖诟吒视腿パY。（7）骨質(zhì)疏松。（8）生殖系統(tǒng)異常：多數(shù)患者青春期延遲。部分患者合并多囊卵巢綜合征，但通常不影響生育。（9）黃瘤病：少數(shù)伴有持續(xù)嚴(yán)重高膽固醇血癥，罕見皮膚黃瘤病。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查血生化、血?dú)夥治?、腹部超聲或CT、頭顱MRI、心臟B超、骨密度、基因檢測(cè)診斷對(duì)所有肝臟明顯腫大伴空腹低血糖的患者，均應(yīng)警惕糖原累積病1a型的可能，典型表現(xiàn)為空腹3～4h后的低血糖、高乳酸血癥和以高甘油三酯血癥為主的高脂血癥和高尿酸血癥等代謝異常。檢出G6PC基因致病性變異是確診的關(guān)鍵。

一、概述糖原貯積病(GSD)是由于遺傳性糖原代謝分解障礙，致使患者肝、肌、心肌組織內(nèi)糖原累積，導(dǎo)致多種疾病。糖原是由葡萄糖構(gòu)成的帶分支的多糖，糖原是葡萄糖的儲(chǔ)備形式，維持血糖穩(wěn)定及能量代謝。已經(jīng)證實(shí)糖原合成和分解代謝中至少需要10余種酶，其中任一種酶缺陷，即可導(dǎo)致不同類型的糖原累積病不同的糖原累積病受累組織不同。根據(jù)引起糖原代謝障礙的酶缺陷和過量糖原在體內(nèi)沉積的組織不同，而將糖原貯積病分為11種類型。本病屬常染色體隱性遺傳性疾病。本文主要簡介糖原累積?、蛐?。其他糖原累積病為糖原分解代謝途徑缺陷導(dǎo)致的糖原貯積病，只做標(biāo)題式簡介。糖原貯積?、蛐停卜QPompe病，又稱酸性麥芽糖酶缺陷病，是糖原累積病中唯一的溶酶體貯積病，主要影響心肌和骨骼肌。本病屬常染色體隱性遺傳，也可散發(fā)。臨床可分嬰兒型、兒童型和成人型。本病由酸性麥芽糖酶(AMD)缺乏，引起糖原在溶酶體內(nèi)沉積、溶酶體增生、破壞，甚至釋放不正常的溶酶體酶而致一系列的細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。本病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要是運(yùn)動(dòng)障礙，以四肢肌無力、肌萎縮、假性肥大等肌病表現(xiàn)多見。二、發(fā)病病因與機(jī)制1.發(fā)病原因?屬常染色體隱性遺傳，也可散發(fā)。糖原貯積?、蛐陀伤嵝喳溠刻敲福ˋMD)缺乏引起。酸性麥芽糖酶，也稱酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）。麥芽糖酶包括酸性和中性麥芽糖酶兩種，分解α-1、4糖苷鍵和α-1、6糖苷鍵而游離葡萄糖分子。酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的基因GAA突變所致，GAA定位于17號(hào)染色體17q23區(qū)域。GAA變異導(dǎo)致溶酶體內(nèi)酸性α-葡萄糖苷酶活性缺乏，溶酶體內(nèi)糖原不能被降解，沉積在骨骼肌、心肌和平滑肌等細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致溶酶體腫脹、細(xì)胞破壞甚至釋放不正常的溶酶體酶而致一系列的細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞及器官功能損害。GAA變異有種族差異，不同組合的致病性變異，可能導(dǎo)致殘余酶活性不同，導(dǎo)致疾病個(gè)體差異。例如嬰兒早發(fā)型患者更常見無義變異，酸性α-葡萄糖苷酶酶活性幾乎完全缺乏。錯(cuò)義變異和剪切位點(diǎn)變異可導(dǎo)致酸性α-葡萄糖苷酶酶活性完全或部分缺失，患者可能表現(xiàn)為嬰兒早發(fā)型或晚發(fā)型。三、臨床表現(xiàn)1.嬰兒型常在出生1個(gè)月或3～4個(gè)月后發(fā)病。(1)首發(fā)癥狀為進(jìn)食后發(fā)紺，呼吸困難，呼吸窘迫。(2)全身肌無力，呈弛緩性癱瘓，病情進(jìn)展較快，常在1歲之內(nèi)死亡。(3)檢查可見巨舌，心臟擴(kuò)大，少數(shù)病兒肝腫大，心律失常。2.兒童型以四肢無力為主要臨床表現(xiàn)，類似肢帶型肌營養(yǎng)不良癥。常有呼吸困難、發(fā)紺，心臟擴(kuò)大、心力衰竭及腓腸肌肥大。病情進(jìn)展較慢，常因肺部感染致呼吸衰竭而死亡。但部分患者可生存20年以上。3.成人型30～40歲發(fā)病，緩慢進(jìn)展性的四肢肌萎縮、無力，近端較遠(yuǎn)端重。以軀干肌、骨盆帶肌明顯，半數(shù)以上病人影響呼吸肌。常被誤診為多發(fā)性肌炎或肌營養(yǎng)不良癥。預(yù)后較好。四、診斷依賴于典型的臨床癥狀，心臟和肌的體征。1.嬰兒型可根據(jù)尿內(nèi)酸性麥芽糖及中性麥芽糖缺乏確診。2.兒童型可根據(jù)肌、肝、心臟、白細(xì)胞內(nèi)酸性麥芽糖下降確診。3.成年型可根據(jù)肌肉、肝內(nèi)酸性麥芽糖下降或消失而中性麥芽糖正常，或肌肉活組織檢查，于切片中見到較多的糖原沉積，周圍血白細(xì)胞的糖原染色陽性，予以肯定診斷。六、鑒別???糖原貯積病是由于遺傳性糖原代謝障礙，致使糖原在組織內(nèi)過多沉積而引起的疾病。根據(jù)引起糖原代謝障礙的酶缺陷和過量糖原在體內(nèi)沉積的組織不同，糖原貯積病分為11種類型。糖原貯積?、跣陀杉×姿峄溉狈λ?。主要臨床特征為肌劇烈收縮后出現(xiàn)疼痛、痙攣和無力。七、并發(fā)癥???糖原貯積?、蛐筒l(fā)癥類似肢帶型肌營養(yǎng)不良癥。常有呼吸困難、發(fā)紺，心臟擴(kuò)大、心力衰竭及腓腸肌肥大。巨舌，心臟擴(kuò)大，少數(shù)病兒肝腫大，心律失常。病情進(jìn)展較慢，常因肺部感染致呼吸衰竭而死亡。首發(fā)癥狀為進(jìn)食后發(fā)紺，呼吸困難，呼吸窘迫。肌、肝、心臟、白細(xì)胞內(nèi)酸性麥芽糖下降。八、預(yù)防預(yù)測(cè)本病的方法是妊娠14～16周作宮內(nèi)穿刺和羊水細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定其酸性麥芽糖活性，若見降低，則應(yīng)中止妊娠。遺傳病治療困難，療效不滿意，預(yù)防顯得更為重要。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。九、遺傳咨詢1.常染色隱性遺傳病?本病3種類型均為常染色隱性遺傳病，突變純合子或復(fù)合雜合子個(gè)體均患病。2.酶活性與基因型的關(guān)系?（1）雜合子：半乳糖代謝的3種相關(guān)酶活性(GALK、GALT、GALE)約為正常人的1/2。（2）純合子：酶活性則顯著降低。先證者父:為雜合子，攜帶者可無臨床癥狀。3.先證者后代風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?若先證者配偶為正常非攜帶者,其后代均為雜合子攜帶者;若先證者配偶為雜合子攜帶者,其后代為雜合子攜帶者的概率為50%,攜帶純合致病突變的概率為50%;若先證者配偶攜帶純合或復(fù)合雜合突變,則后代為純合或復(fù)合雜合突變致病的概率為100%。4.患兒父母再生育指導(dǎo)?先證者的同胞中有1/4患病風(fēng)險(xiǎn),1/2為攜帶者風(fēng)險(xiǎn)，1/4可能為不帶有致病突變的正常人。5.有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行基因突變檢測(cè)，明確患者突變類型。產(chǎn)前診斷于孕10~13周取絨毛或孕16~22周取羊水細(xì)胞進(jìn)行基因檢測(cè)。糖原貯積病的其他類型1.0型常染色體隱性遺傳。尿二磷葡萄糖-糖原轉(zhuǎn)移酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖、先天性肌無力，肌張力減低。致病性基因?yàn)镚YS2，定位于12號(hào)染色體的12p12.22區(qū)域。2.Ⅰ型?常染色體隱性遺傳。葡萄糖-6-膦酸酯酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖、酮中毒、酸中毒。致病性基因是G6PC，定位于17號(hào)染色體17q12區(qū)域。3.Ⅱ型?又稱Pomp病，常染色體隱性遺傳。α-1,4-糖苷酶缺陷。心臟增大、心力衰竭、巨舌，肌無力。致病性基因是GAA，定位于17號(hào)染色體17q25.2-q25.3區(qū)域。4.Ⅲ型?常染色體隱性遺傳。多糖-1,6-糖苷酶和(或)果糖-1,4→1,4-轉(zhuǎn)葡萄糖苷酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖、先天性肌無力，肌張力減低。致病性基因是AGL，定位于1號(hào)染色體1p21區(qū)域。5.Ⅳ型?常染色體隱性遺傳。多糖-1,4→1,6-轉(zhuǎn)葡萄糖苷酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝、脾大，肝硬化。致病性基因是GBE1，定位于3號(hào)染色體3p12區(qū)域。6.Ⅴ型?常染色體隱性遺傳。肌磷酸化酶缺陷。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌肉疼痛，無力。致病性基因是PYGM，定位于11號(hào)染色體11q13區(qū)域。7.Ⅵ型?常染色體隱性遺傳。肝磷酸化酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖。致病性基因PYGL，定位于14號(hào)染色體14q21-q22區(qū)域。8.Ⅶ型?常染色體隱性遺傳。磷酸果糖激酶缺陷。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌疼痛，無力。致病性基因是PFKM，定位于12號(hào)染色體12q13.11區(qū)域。9.Ⅸ型?常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳。磷酸化酶激酶缺陷。臨床表現(xiàn)為肝大、低血糖。致病性基因是PHKA2、PHKG2、PHKB及PHKA1。PHKA2定位于X染色體Xp22.13區(qū)域；PHKA1定位于X染色體Xq13.1-q13.2區(qū)域；PHKB定位于16號(hào)染色體q12.1區(qū)域；PHKG2定位于16號(hào)染色體16p11.2區(qū)域。10.ⅩI型?常染色體隱性遺傳。磷酸化酶激酶缺陷。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌疼痛，無力。致病性基因是GLUT2，定位于3號(hào)染色體3q26.1-q26.3區(qū)域。

龐貝病(Pompedisease)，又稱為Ⅱ型糖原貯積癥。1932年荷蘭病理學(xué)家Pompe首次報(bào)道本病，故常稱為龐貝?。≒ompe病）。是一種由于缺乏酸性α-葡糖苷酶GAA所引起的罕見常染色體隱性遺傳溶酶體貯積病，由于GAA基因突變導(dǎo)致酶活性降低或缺乏，糖原不能分解而貯積在各種組織的溶酶體內(nèi)，尤其以心肌、骨骼肌和平滑肌受累最為嚴(yán)重，引起肌肉病變、呼吸困難、肢體殘疾甚至死亡。神經(jīng)系統(tǒng)與心腦血管也會(huì)受累,引起擴(kuò)張性血管病、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等。發(fā)病率約為1/5萬～1/4萬。龐貝病癥狀1、嬰兒型IOPD經(jīng)典的IOPD首先于1934發(fā)現(xiàn)，88％～100％的患者以肥厚性心肌病為特征，癥狀最早可在1.6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)，包括心臟擴(kuò)大、充血性心力衰竭、呼吸抑制、肌張力下降、喂養(yǎng)困難等癥狀。疾病進(jìn)展迅速，92％患者于1歲前夭折。小部分IOPD患者為不典型嬰兒型，在1歲以內(nèi)出現(xiàn)癥狀，進(jìn)展緩慢，但心肌病癥狀較輕或不表現(xiàn)。2、遲發(fā)型LOPDLOPD以近端肌與呼吸肌無力為特征，通常不伴有心肌病，10～60歲均可發(fā)病，病情進(jìn)展迅速，患者最終喪失步行能力，死于呼吸衰竭。并發(fā)癥包括骨質(zhì)疏松、脊柱側(cè)凸、脊柱強(qiáng)直綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、感覺神經(jīng)性耳聾、胃腸功能失調(diào)、疼痛和疲勞，延髓肌也會(huì)受累，造成發(fā)音困難、吞咽困難等。龐貝病病因龐貝病致病基因GAA位于17q25.3，含20個(gè)外顯子，基因突變可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障礙，貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細(xì)胞溶酶體內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞破壞和臟器損傷。目前已知突變超過565種。龐貝病檢查檢查1、血清肌酶測(cè)定：血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。2、心臟檢查：超聲心動(dòng)圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病。3、肌電圖檢查：多為肌源性損害，可出現(xiàn)纖顫電位、復(fù)合性重復(fù)放電、肌強(qiáng)直放電，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限縮短、波幅降低等。4、肌肉活檢病理檢查：肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進(jìn)行。5、GAA活性測(cè)定?GAA活性具有方便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用作篩查和一線診斷方法。6、基因分析GAA基因檢測(cè)，檢出2個(gè)等位基因致病突變有確診意義。龐貝病治療1.對(duì)癥治療①心血管系統(tǒng)疾病早期表現(xiàn)為左室流出道梗阻，應(yīng)避免使用地高辛及其他增加心肌收縮力的藥物、利尿劑及降低后負(fù)荷的藥物如ACE抑制劑；但在疾病后期出現(xiàn)左室功能不全時(shí)可適當(dāng)選用。②呼吸系統(tǒng)積極預(yù)防和控制呼吸道感染，出現(xiàn)睡眠呼吸障礙時(shí)給予持續(xù)正壓通氣（CPAP）、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣（BiPAP）治療。出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸功能衰竭時(shí)給予侵入性機(jī)械通氣治療。[2-3]2.替代治療2006年ERT的面世具有里程碑式意義，許多患者因此得以存活。治療使用重組人α-葡萄糖苷酶能減小心臟體積，維持心臟正常泵血功能，增強(qiáng)肌肉功能和力量，并減少糖原的蓄積。嬰兒型患者要盡早使用ERT，可以明顯改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。晚發(fā)型患者出現(xiàn)癥狀前，應(yīng)每隔6個(gè)月評(píng)估肌力和肺功能，一旦出現(xiàn)肌無力和（或）呼吸功能減退或CK升高，應(yīng)盡早開始酶替代治療。3.基因治療腺病毒載體進(jìn)行肝臟靶向基因傳遞治療，肝臟誘導(dǎo)免疫豁免的特性有益于增加對(duì)GAA的免疫豁免。應(yīng)用該治療方法的GAA基因敲除鼠血液中已檢測(cè)出穩(wěn)定的GAA酶分泌量，類似的基因治療方法也已成功治療B型血友病犬?；虬邢蛑委熆朔薊RT治療期長、頻繁注射的缺點(diǎn)，能夠有效增加酶含量，增強(qiáng)肌肉力量。基因治療方面的基礎(chǔ)研究百花齊放，基因靶向治療是時(shí)下熱點(diǎn)，這對(duì)人類早日攻克龐貝病有著重大的意義。相關(guān)藥物Nexviazyme、Myozyme?部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院?袁云主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師擅長：周圍神經(jīng)病、肌營養(yǎng)不良、肌炎、代謝性肌肉病、遺傳性腦血管病。基因的致病性分析，基因診斷。出診科室：神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間:周一上午，周二上午，周四下午時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)北京協(xié)和醫(yī)院邱正慶主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師擅長：遺傳代謝性肝病(糖原累積癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘?的診治和產(chǎn)前診斷，畸形綜合癥的診斷和咨詢，兒科疑難病的診斷和咨詢。出診地點(diǎn)：兒科出診時(shí)間：周一全天、周二上午、周三全天時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)相關(guān)組織?龐貝氏罕見病關(guān)愛中心成立于2011年7月，由龐貝病患者及其家屬等自發(fā)成立，是一個(gè)從事公益性、非盈利性社會(huì)工作的民間公益組織。日常注意事項(xiàng)1、本病麻醉風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)盡量減少全身麻醉。不宜使用異丙酚及氯化琥珀膽堿。2、營養(yǎng)支持：建議高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。3、遺傳咨詢?cè)摬槌Ｈ旧w隱性遺傳病?；颊吒改冈俅紊侔l(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25％。應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

糖原累積病是在2018年5月11日，被國家衛(wèi)生健康委員會(huì)納為第一批的罕見疾病主要是由于患者本身相關(guān)的酶出現(xiàn)問題，導(dǎo)致患者患上此病。根據(jù)相關(guān)缺陷，在臨床疾病上可分為十二型，其中Ⅰ型和Ⅱ型最為常見。糖原累積?、裥秃廷蛐?GlycogenStorageDiseaseTypel，TypeⅡ，簡稱GSD1，GSD2)也被叫做糖原貯積癥Ⅰ型和Ⅱ型，是因不同基因缺陷引起的一組糖原代謝障礙性疾病，均為常染色體隱性遺傳病。糖原累積?、裥蜑楦翁窃练e病也叫做vonGierke病，主要包括Ⅰa和Ⅰb兩種亞型。Ⅱ型為心肌糖原沉積病也叫做pompe病，主要分為嬰兒型和晚發(fā)型。在國外，不同人種之間，Ⅰ型總發(fā)病率約為1/10萬～1/2萬，Ⅰa型占80％；Ⅱ型發(fā)病率1/10萬～1/1.4萬。中國臺(tái)灣約1/5萬，國內(nèi)暫無大流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01病因Ⅰa型是由于G6PC突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現(xiàn)為嬰幼兒期起病的肝臟腫大、生長發(fā)育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥和高乳酸血癥等。Ⅰb型是由于SLC37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏所致?；颊叱擞孝馻型表現(xiàn)之外，還可有粒細(xì)胞減少和功能缺陷的表現(xiàn)。Ⅱ型是由GAA突變導(dǎo)致α-1,4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆積在溶酶體和胞質(zhì)中，使心肌、骨骼肌等臟器損害。根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官、嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展情況可分為嬰兒型和晚發(fā)型。02病癥糖原累積病1型和2型相關(guān)病癥有所不同。1、糖原累積?、馻型糖原累積?、裥鸵寓馻型更常見。①嚴(yán)重的低血糖、喂養(yǎng)困難、嗜睡、嘴唇發(fā)紫、指尖發(fā)紫以及反應(yīng)低下等是新生兒期主要表現(xiàn)。②兒童期主要表現(xiàn)為腹部膨隆、生長遲緩、反復(fù)鼻出血、低血糖抽搐、腹瀉和嘔吐等。③從未確診及治療的成年患者可多發(fā)肝腺瘤、慢性腎衰、嚴(yán)重痛風(fēng)伴多發(fā)痛風(fēng)石、骨質(zhì)疏松等就診。其他少見表現(xiàn)包括肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、腦血管病和肝腺瘤癌變等。痛風(fēng)石是谷氨酸鈉尿酸鹽在皮下聚集形成的結(jié)晶。2、糖原累積?、馼型糖原累積病Ⅰb型除以上表現(xiàn)外，還可有反復(fù)感染伴中性粒細(xì)胞減少、口腔潰瘍、炎癥性腸病、肛周潰瘍、關(guān)節(jié)炎和脾大等。3、糖原累積?、蛐蛬雰盒蛬雰涸绨l(fā)型可根據(jù)預(yù)后分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型。①經(jīng)典型大多在第1個(gè)月即可出現(xiàn)癥狀，如肌肉松軟、無力、喂養(yǎng)困難、運(yùn)動(dòng)能力落后于同齡人等。多在1年之內(nèi)死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。②非經(jīng)典型在出生后1年內(nèi)出現(xiàn)肌肉無力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，大多在幼兒時(shí)期死于呼吸衰竭。4、糖原累積?、蛐屯戆l(fā)型晚發(fā)型于1歲后至60歲發(fā)病。大多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性近端肌力下降和呼吸功能不全，易疲勞、仰臥起坐、上下樓梯、蹲起困難和行走無力，少見心臟受累以及少數(shù)突發(fā)呼吸衰竭。03檢查糖原累積病1型和2型相關(guān)檢查。1、糖原累積?、裥廷傺簷z查糖原累積?、馻型患者通常表現(xiàn)為空腹低血糖、代謝性酸中毒、高乳酸血癥、高尿酸血癥以及高脂血癥。糖原累積?、馼型患者除以上改變外，還有反復(fù)或持續(xù)外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。②腹部超聲/CT顯示肝臟體積增大、彌漫性病變或有脂肪肝樣改變?？煽吹絾伟l(fā)或多發(fā)性肝腺瘤，為形態(tài)規(guī)則的低回聲或中高回聲，可伴有鈣化灶。腎臟體積增大，可伴彌漫性病變、回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)分界不清和腎或輸尿管結(jié)石。③心臟超聲少數(shù)患者可顯示心臟超聲異常，包括左房增大，左室后壁輕度增厚，二尖瓣前葉增厚伴關(guān)閉不全，合并房間隔缺損和肺動(dòng)脈高壓等。④頭部MRA極少數(shù)患者出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈和基底節(jié)動(dòng)脈等狹窄，伴廣泛側(cè)支循環(huán)形成時(shí)即為moyamoya腦血管病變。⑤基因分析G6PC或SLC37A4基因檢測(cè)，檢測(cè)方法包括Sanger測(cè)序、糖原累積癥基因二代測(cè)序和全外顯子分析等。2、糖原累積?、蛐廷傺寮∶笢y(cè)定血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。②心臟檢查嬰兒型患者大多有心臟受累，晚發(fā)型患者心臟無明顯受累。胸部X線檢查可見心臟擴(kuò)大，心電圖提示PR間期縮短，QRS波群高電壓。超聲心動(dòng)圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病。③肌電圖檢查多為肌源性損害，可出現(xiàn)纖顫電位、復(fù)合性重復(fù)放電、肌強(qiáng)直放電，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限縮短、波幅降低等。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)正常。④肌肉活檢病理檢查可見胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，溶酶體酸性磷酸酶染色強(qiáng)陽性。肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進(jìn)行。⑤GAA活性測(cè)定外周血白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或肌肉組織培養(yǎng)行GAA活性測(cè)定，患者酶活性顯著降低有確診意義。用質(zhì)譜方法測(cè)定干血濾紙片GAA活性具有方便、快速、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用作篩查和一線診斷方法。⑥基因分析GAA基因檢測(cè)，檢出2個(gè)等位基因致病突變有確診意義。04診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、基因檢測(cè)綜合判斷。1、糖原累積?、裥蛯?duì)于有身高增長緩慢且肝臟明顯增大的患者可初步懷疑糖原累積病Ⅰ型。發(fā)現(xiàn)低血糖、高血脂癥、高乳酸血癥、高尿酸血癥等，Ⅰb型患者還有反復(fù)或持續(xù)性白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少有確診意義?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)G6PC或SLC37A4基因2個(gè)等位基因致病突變可確診2、糖原累積病Ⅱ型對(duì)于1歲前起病、肌無力、心臟擴(kuò)大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，應(yīng)懷疑嬰兒型糖原累積?、蛐涂赡?。如果是緩慢進(jìn)展的肌無力患者應(yīng)考慮晚發(fā)型糖原累積病Ⅱ型。肌肉活檢病例檢查發(fā)現(xiàn)胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)GAA酶活性明顯降低有確診意義。發(fā)現(xiàn)GAA基因2個(gè)等位基因致病突變可確診。鑒別診斷：糖原累積?、裥托枰c肝臟增大伴有低血糖的疾病相鑒別(如糖原累積?、笮?、Ⅵ型、Ⅸ型、Fanconi-Bickel綜合征等)。糖原累積?、蛐蛬雰盒托枰⒁馀c糖原累積病Ⅲ型、Ⅳ型、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、先天性甲狀腺功能減低癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、脊髓性肌萎縮Ⅰ型等鑒別。晚發(fā)型患者應(yīng)注意與糖原累積?、笮汀ⅱ粜?、Ⅴ型、肢帶型肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、線粒體肌病、Danon病、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良等鑒別。需要與其他表現(xiàn)相同的疾病相鑒別05治療糖原累積病Ⅰ型主要治療原則是將血糖維持在正常范圍、糾正代謝紊亂、減少或延緩嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。1、飲食治療和營養(yǎng)管理生玉米淀粉是飲食治療和營養(yǎng)管理的核心。1歲左右開始添加，按照1.6～2.5g/kg標(biāo)準(zhǔn)，1份淀粉2份涼白開水的比例混合，每3～6小時(shí)一次。營養(yǎng)來源60％～70％為糖類，10％～15％為蛋白質(zhì)。限量進(jìn)食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。2、血糖管理將血糖控制為餐前或空腹3～4小時(shí)血糖3.9～5.6mmol/L。3、對(duì)癥治療①高脂血癥，可選擇以麥芽糊精為主要糖類、不含乳糖的乳類。②高尿酸血癥，根據(jù)尿酸水平，可使用別嘌醇抑制尿酸合成。③高乳酸血癥，嬰幼兒選擇無乳糖奶粉，年長兒服用碳酸氫鈉。④肝腺瘤者，可以進(jìn)行隨診觀察、手術(shù)切除、肝臟移植等治療。⑤肝臟病變包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿鈣、血尿、腎小管和腎功能損害等。監(jiān)測(cè)主要針對(duì)以上改變而進(jìn)行。建議在腎臟?？漆t(yī)生指導(dǎo)下治療。⑥可用粒細(xì)胞刺激因子治療與粒細(xì)胞缺陷相關(guān)的嚴(yán)重感染、骨關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等。⑦其他并發(fā)癥需要在相關(guān)?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。糖原累積?、蛐椭饕悦柑娲委?、對(duì)癥治療和飲食治療。1、酶替代治療目前最有針對(duì)性的治療方法是使用重組人酸性α-葡糖苷酶進(jìn)行酶替代治療。2、對(duì)癥治療①呼吸困難或呼吸衰竭者，可使用呼吸機(jī)輔助呼吸，②若累及心臟，可以根據(jù)情況選擇合適的藥物治療。③若有感染，可以選擇合適的抗生素控制感染。④運(yùn)動(dòng)和康復(fù)治療一定程度上可以改善肌力。3、飲食治療平時(shí)食用高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院熊暉主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士，教授、博士生導(dǎo)師、兒科副主任擅長小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉病、神經(jīng)遺傳病。從事小兒神經(jīng)、遺傳、罕見病專業(yè)的臨床、教學(xué)和科研工作。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心黃永蘭主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士導(dǎo)師擅長兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳性疾病、血液系統(tǒng)疾病、矮小癥、性早熟、肥胖、糖尿病。結(jié)語：糖原累積病Ⅰ型與Ⅱ型患者的預(yù)后質(zhì)量取決于能否早期診治。Ⅰ型早期診治的患者有明顯生活質(zhì)量改善，可以正常上學(xué)、工作、結(jié)婚和生育。Ⅱ型嬰兒型患者常在1歲前死亡，早期診治可顯著改善生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間；晚發(fā)型同樣可以明顯延長帶病生存期。此外，糖原累積?、裥团cⅡ型是常染色體隱性遺傳病，患者父母的再生育發(fā)生遺傳風(fēng)險(xiǎn)為1/4，因此，應(yīng)當(dāng)做好產(chǎn)前診斷和新生兒篩查以及相關(guān)的遺傳咨詢。

遺傳代謝性肝病，需要做肝移植么？我一個(gè)很好的同學(xué)，也是一個(gè)3歲孩子的爸爸，打電話跟我咨詢，說孩子最近吃東西不香，去醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，轉(zhuǎn)氨酶高，問怎么回事。平時(shí)對(duì)兒童肝臟疾病見的不多，我起先按照成人肝病的診斷思路進(jìn)行篩查，建議他帶孩子去醫(yī)院化驗(yàn)肝炎病毒、自身免疫抗體等常見引起肝功能異常的病因，結(jié)果都是陰性的，隨后才想到有沒有可能是代謝性肝病的可能，建議他進(jìn)一步檢查血清銅藍(lán)蛋白、血糖、血脂等指標(biāo)，指標(biāo)提示患兒有低血糖，初步考慮糖原累積癥可能，最后進(jìn)行了肝穿刺活檢和基因檢測(cè)后明確診斷糖原累積癥Ⅰ型。因同學(xué)知道我是搞肝移植的，馬上問我這種情況需不需要做換肝，一下把我問住了，因?yàn)槲覍?duì)于兒童代謝性肝病確實(shí)了解的不多，我答應(yīng)回去好好讀讀書再來回復(fù)他，這篇小文章也算是留給自己的家庭作業(yè)了，今天我們就聊聊遺傳代謝性肝病—糖原累積癥的一些特點(diǎn)和治療原則。什么是糖原累積癥？我們都知道葡萄糖是我們?nèi)梭w能量代謝的原材料，而糖原是葡萄糖的貯存形式，是機(jī)體需要葡萄糖時(shí)的緩沖劑，即當(dāng)食物產(chǎn)生的葡萄糖過多時(shí)就會(huì)變?yōu)樘窃瓋?chǔ)備起來，當(dāng)體內(nèi)葡萄糖耗竭時(shí)糖原就會(huì)分解為葡萄糖供機(jī)體所需。糖原能維持我們體內(nèi)血糖的穩(wěn)定。糖原含量最豐富的是肝臟和肌肉。如果參與糖原合成、降解或調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)發(fā)生基因突變，喪失其功能，就會(huì)導(dǎo)致多種遺傳性糖原代謝病，其中引起糖原儲(chǔ)存異常的疾病稱為糖原累積?。℅lycogen storage disease,GSD）。GSD分類方法主要是按照導(dǎo)致疾病的酶缺陷得到確認(rèn)的年代順序進(jìn)行編號(hào)。糖原累積癥I型(GSD-I)是一組由于葡萄糖-6-磷酸酶α系統(tǒng)缺乏導(dǎo)致的相關(guān)疾病，它是一種常染色體隱性遺傳病。糖原累積癥有什么臨床表現(xiàn)？因肝臟和肌肉中糖原含量最豐富，因此肝臟和骨骼肌也是糖原代謝病最常累及的部位。肝臟受累的糖原代謝病的主要表現(xiàn)為空腹低血糖和肝腫大，患者的癥狀隨著進(jìn)食或給予葡萄糖而改善，患兒可能有體重增加不良，但發(fā)育往往正常。而肌肉受累的糖原代謝病的主要表現(xiàn)是肌肉痛性痙攣、運(yùn)動(dòng)不耐受和易疲勞、進(jìn)行性肌無力和不同程度的心臟受累(心肌病和傳導(dǎo)障礙)。如果低血糖反復(fù)發(fā)作，可能會(huì)影響患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，臨床表現(xiàn)矮小,幼稚面容。糖代謝紊亂會(huì)繼發(fā)其他代謝紊亂，例如引起高尿酸血癥、高脂血癥、高乳酸血癥等。它的長期并發(fā)癥包括肝腺瘤、痛風(fēng)、腎功能損害、貧血、骨質(zhì)疏松、卵巢囊腫、肺動(dòng)脈高壓、胰腺炎和糖尿病等。糖原累積癥Ⅰ型該如何治療？因?yàn)樵摬〉闹饕：κ堑脱窃斐傻?，所以治療的原則是避免低血糖的發(fā)生！如果反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖可導(dǎo)致患兒智力缺陷，而只要保證血糖平穩(wěn)，患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可完全正常，能保證患兒獲得正常的生長發(fā)育和青春期發(fā)育。一般可通過飲食調(diào)節(jié)來預(yù)防低血糖發(fā)作，例如頻繁進(jìn)食、攝入慢消化的碳水化合物（如玉米淀粉）、限制攝入果糖和半乳糖（防止乳酸酸中毒）等方法。需要提醒的是有時(shí)低血糖發(fā)作是沒有癥狀的，因此需要對(duì)血糖進(jìn)行定期動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)。另外可以通過一些藥物治療來治療繼發(fā)的代謝紊亂，例如應(yīng)用抑制尿酸生成藥物改善高尿酸血癥，降脂藥物改善高脂血癥。那些情況下需要肝移植治療呢？如果飲食調(diào)節(jié)失敗，代謝控制不佳造成嚴(yán)重的代謝紊亂，影響到患兒的生長發(fā)育時(shí)就可以考慮肝移植治療。另外，糖原累積癥Ⅰ型遠(yuǎn)期有形成肝腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)，腺瘤本身是良性的，但有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，如果患者出現(xiàn)肝臟多發(fā)腺瘤或懷疑部分已經(jīng)惡變時(shí)應(yīng)考慮肝移植手術(shù)治療。糖原累積癥Ⅰ型的預(yù)后關(guān)鍵在于對(duì)其并發(fā)癥的控制和預(yù)防，通過對(duì)飲食嚴(yán)格的控制和藥物治療大部分患兒都可以健康快樂的成長，希望這篇小科普能幫助到我的那位好同學(xué)爸爸。

少量多餐，維持血糖穩(wěn)定：由于糖原分解障礙，容易出現(xiàn)低血糖，為了使血糖維持接近正常水平，要少食多餐，尤其應(yīng)予午夜加餐一次，以避免次晨低血糖。合理飲食：適量補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白食物，包括牛奶、蛋、魚、瘦肉、豆制品等。蔬菜可選用鮮豆類，如豆芽、四季豆、蠶豆等。食物中減少脂肪的攝入，比如少吃肥肉，油脂及煎炸類食物。低血糖、高脂血癥期間：給予少量多次單糖或多糖飲食，4-6小時(shí)口服生玉米淀粉2g/kg。為預(yù)防夜間低血糖發(fā)作，睡前口服生玉米淀粉2g/kg。

糖原累積?。℅SD）I型是一個(gè)多系統(tǒng)器官的疾病，涉及到如遺傳代謝、肝病、血液、腎臟、心血管等?？漆t(yī)師、護(hù)理師及營養(yǎng)師的協(xié)作管理。本文僅就GSD I型的營養(yǎng)管理做一個(gè)概述。GSD I型兒童需要預(yù)防低血糖的發(fā)生。治療的目標(biāo)應(yīng)該是保持血糖 ≥70mg/dl或4 mmol/L和避免血糖劇烈變化。為防止低血糖發(fā)生，需要一天24小時(shí)內(nèi)均勻地多次給予高碳水化合物的食物。正常血糖范圍是70–100mg/dl或者3.9–5.6 mmol/L，GSD I型患兒如果診斷不明或處理不當(dāng)時(shí)血糖水平可能低于40mg/dl，甚至在進(jìn)食后3–4小時(shí)出現(xiàn)低血糖。早期診斷可降低血糖的風(fēng)險(xiǎn)；如果低血糖未經(jīng)治療，可能會(huì)導(dǎo)致生長發(fā)育延遲，癲癇發(fā)作伴或不伴有腦損傷，嚴(yán)重病例甚至死亡。一旦確診應(yīng)立即開始營養(yǎng)治療和管理，隨著孩子的成長和營養(yǎng)需求的變化，必須持續(xù)監(jiān)測(cè)血糖等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但血糖控制不佳會(huì)引起乳酸性酸中毒，肝腫大，高甘油三酯血癥，高尿酸血癥等一系列代謝失衡及生長發(fā)育遲緩。對(duì)于GSD I型患兒日常營養(yǎng)，每日攝入熱卡的60-70%來源于碳水化合物，10-15%來源于蛋白質(zhì)，剩下的由脂肪提供（2歲以上的兒童脂肪應(yīng)＜30%）。關(guān)于糖分的限制：由于葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，果糖和半乳糖不能代謝為葡萄糖-6-磷酸，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的生化異常，但目前對(duì)于是否限制這兩種糖分?jǐn)z入專家尚未達(dá)成共識(shí)，但往往需要限制攝入蔗糖和乳糖。建議盡量回避或限制含有蔗糖、果汁、水果或乳糖的食物。另外需要進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估和補(bǔ)充微量元素以避免這些營養(yǎng)素缺乏。對(duì)于GSD I型 小嬰兒家長需要全面記錄以下信息：喂奶時(shí)間、寶寶的攝入量、睡眠情況、低血糖的癥狀和體征，其他如：胃腸道紊亂以及維生素礦物質(zhì)補(bǔ)充等情況。孩子從出生起因?yàn)椴溉殚g隔短，可能不表現(xiàn)出明顯的低血糖跡象，直到他們睡眠時(shí)間延長到過夜，或者生病消耗增加時(shí)才會(huì)出現(xiàn)低血糖表現(xiàn)。在嬰兒期，每2-3小時(shí)喂養(yǎng)無蔗糖、果糖和乳糖的配方粉或豆奶。一旦嬰兒一次的睡眠時(shí)間超過3-4個(gè)小時(shí)，為避免低血糖發(fā)生，一個(gè)選擇是每3至4小時(shí)喚醒嬰兒，監(jiān)測(cè)血糖并和提供喂養(yǎng)。另一種選擇是使用鼻胃管或胃造瘺手術(shù)置管喂養(yǎng)，尤其在疾病期間或者患兒拒食時(shí)這種方式更為重要。每4小時(shí)經(jīng)口和/或通過管道喂養(yǎng)，或勻速通過管道喂養(yǎng)來維持血糖超過70mg/dl或4mmol/L。某些患兒可以管飼葡萄糖，需要根據(jù)實(shí)際情況決定。一般來說在嬰兒期連續(xù)管飼的速率為8-10毫克葡萄糖/公斤體重/分鐘和在年齡較大的兒童為4-8毫克葡萄糖/公斤體重/分鐘，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)的結(jié)果來調(diào)整輸入速度。晨間結(jié)束管飼后應(yīng)立即經(jīng)口喂哺嬰兒以避免血糖快速降低。輔食添加：4-6個(gè)月時(shí)可以嘗試添加輔食，順序依次是嬰兒谷物、蔬菜、肉類。盡量回避水果、果汁等含有蔗糖、果糖或乳糖的食物。對(duì)于GSD I型 幼兒及兒童由于限制水果、果汁、乳制品會(huì)導(dǎo)致可食用的食物品種受限，可能導(dǎo)致攝入不足。GSD I型 幼兒必須補(bǔ)充多種復(fù)合維生素及礦物質(zhì)。攝入的豆奶幼兒如果豆奶中不含鈣和維生素D，必須額外補(bǔ)充。這個(gè)時(shí)期的兒童不單單要防止低血糖發(fā)生，也要注意營養(yǎng)全面。以下可以食用及忌口的食物列表供參考。本文系邱文娟醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

糖原累積癥Ia 型的治療祝 捷 綜述 葉山東 審?！菊刻窃鄯e癥Ia型（GSD Ia）是最常見的糖原累積癥類型。這種遺傳性內(nèi)分泌代謝疾病的病因是G6PC基因突變導(dǎo)致的葡萄糖-6-磷酸酶活性異常。患者的臨床表現(xiàn)因起病年齡，病情進(jìn)展速率和嚴(yán)重性而存在差異。近年來GSD Ia的研究取得了一些新進(jìn)展?；驒z測(cè)開始應(yīng)用于GSD Ia的臨床診斷。改良型的玉米淀粉已經(jīng)在歐洲和美國應(yīng)用于GSD Ia患者的飲食治療。基因治療的風(fēng)險(xiǎn)和受益仍然需要更多的研究來進(jìn)行評(píng)估?！娟P(guān)鍵詞】糖原累積癥Ⅰa 型；葡萄糖-6-磷酸酶；治療Treatment of glycogen storage disease Ia Zhu Jie【Abstract】Glycogen Storage Disease Ia（GSD Ia）is the most common type of the glycogen storage diseases. This genetic disease is caused by deficient activity of the enzyme glucose-6-phosphatase. Mutations in the G6PC gene result in GSD Ia. Clinical manifestations of GSD Ia vary in severity, rate of progression and age of onset. Recently, substantial progress has been made in GSD Ia research areas. Molecular genetic testing can be used for confirming the diagnosis. A modified cornstarch is available in the United States and Europe for dietary therapy. The risks and benefits of gene therapy in GSD Ia remain to be addressed by long-term experiments.【Key words】Glycogen storage disease type Ia; Glucose-6-phosphatase; Treatment糖原累積癥（GSD）Ia型是一種罕見病，病因是葡萄糖-6-磷酸酶活性不足，導(dǎo)致糖原和脂肪在肝臟、腎臟和腸黏膜的過度累積。GSD Ia患者的典型癥狀是在嬰兒期，當(dāng)喂食間隔時(shí)間延長到3-4h時(shí)，出現(xiàn)低血糖發(fā)作。在白種人、德裔猶太人、拉美裔和亞裔中均已發(fā)現(xiàn)本病的基因突變,總體發(fā)生率約1/100 000。本病在德裔猶太人中發(fā)生率較高（1/20,000）。其診斷主要依靠無創(chuàng)的基因測(cè)序技術(shù)和肝臟穿刺病理檢查。近年來，GSD Ia的臨床治療取得了一些新進(jìn)展，對(duì)成年期患者慢性并發(fā)癥的管理有了新認(rèn)識(shí)，本文就此作一綜述。1 飲食治療生玉米淀粉自20世紀(jì)80年代早期就開始應(yīng)用于GSD I的治療。在何種年齡段開始生玉米淀粉治療沒有達(dá)成共識(shí)，有建議在6個(gè)月到1歲之間就引入生玉米淀粉治療。生玉米淀粉的消化需要淀粉酶，但2歲之前，淀粉酶不存在或不完全存在。生玉米淀粉的不良反應(yīng)包括肛門排氣增多、腹脹、腹瀉，在某些情況下，不適癥狀可能在開始治療2周后緩解{{1}}。因此，逐漸開始增加生玉米淀粉的用量直至達(dá)到目標(biāo)用量，有助于提高患者的耐受性。一種改良型的玉米淀粉（Glycosade），2011年已經(jīng)在歐洲和美國應(yīng)用于GSD Ia患者的治療{{2}}。其用法為每晚睡前服用1次，較傳統(tǒng)的生玉米淀粉更有效的防止夜間低血糖的發(fā)生。注意要用涼白開水調(diào)制生玉米淀粉，用熱水時(shí)淀粉容易被淀粉酶水解，使其分解、吸收、排泄增快，不利于維持恒定的血糖水平{{3}}。目前最新的GSD I診療指南建議生玉米淀粉用量為：幼兒，1.6 g生玉米淀粉每公斤體重（理想體重），每3-4h 1次；年齡較大的兒童、青少年和成年，1.7-2.5g生玉米淀粉每公斤體重（理想體重），每4-5h 1次（有些情況下可延長為6h）{{4}}。2成年患者慢性并發(fā)癥的治療盡管堅(jiān)持飲食療法，某些GSD Ia患者仍然會(huì)發(fā)生慢性并發(fā)癥包括生長遲緩、肝腫大、間歇性低血糖發(fā)作、高乳酸血癥、高脂血癥、痛風(fēng)與高尿酸血癥、蛋白尿、腎結(jié)石、進(jìn)展性腎病、骨質(zhì)疏松、出血傾向等。2.1肝臟相關(guān)并發(fā)癥 對(duì)于GSD Ia患者最值得關(guān)注的是反復(fù)發(fā)生的肝臟腺瘤，伴隨發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。有國內(nèi)研究報(bào)道肝臟腺瘤多在青春期左右隨診發(fā)現(xiàn){{5}}。國外研究發(fā)現(xiàn)一些有肝臟腺瘤的GSD Ia患者，6號(hào)染色體存在異常，表現(xiàn)為6p的獲得同時(shí)伴有6q的缺失{{6]-[7}}。2個(gè)位于6號(hào)染色體長臂的候選抑癌基因：胰島素樣生長因子2受體基因和大腫瘤抑制基因1表達(dá)下降超過50%，提示這些基因的缺失與肝臟腫瘤的早期發(fā)生可能有關(guān)。此外，慢性炎性反應(yīng)可能與肝臟腫瘤的發(fā)生有關(guān)，在G6Pase（-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)了亞臨床的中性粒細(xì)胞代謝異常{{8}}。而且，有研究指出在GSD Ia患者的肝臟存在持續(xù)性的炎性反應(yīng)，伴有中性粒細(xì)胞浸潤和白細(xì)胞介素8水平升高{{9}}。2.2腎臟相關(guān)并發(fā)癥 成年GSD Ia患者的腎素-血管緊張素活性增強(qiáng)，腎臟高濾過，進(jìn)而造成進(jìn)展性的腎功能衰竭{{10}}。對(duì)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，在2周齡的G6Pase（-/-）小鼠腎臟中血管緊張素原水平升高。隨后，在高周齡的G6Pase（-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化生長因子β和結(jié)締組織生長因子水平升高，同時(shí)合并血管緊張素原的表達(dá)增加，該研究還發(fā)現(xiàn)G6Pase（-/-）小鼠腎病的發(fā)生與血管緊張素原的表達(dá)增加有關(guān)，甚至可以不合并蛋白尿{{11}}。腎素-血管緊張素系統(tǒng)在GSD Ia患者發(fā)生腎功能不全的過程中起關(guān)鍵作用。低劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）如卡托普利和賴諾普利可以有效控制微量白蛋白尿。在低劑量下，這類藥物可以改善腎臟灌注。在一項(xiàng)包括95例GSD I患者的研究中，使用ACEI可以顯著改善患者的腎小球高濾過狀態(tài)，延緩腎臟由高濾過向微量白蛋白尿進(jìn)展{{12}}。但是在該研究中，ACEI不能阻止由微量白蛋白尿期向大量白蛋白尿期和腎臟衰竭期進(jìn)展。2.3高脂血癥GSD Ia患者的高脂血癥治療可以使用調(diào)脂藥物如3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶抑制劑和貝特類藥物。調(diào)脂藥物聯(lián)合ACEI和維生素E有助于延緩GSD Ia患者腎臟病變的進(jìn)展{{13}}。一項(xiàng)研究顯示與對(duì)照組相比，在GSD Ia患者中應(yīng)用3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶抑制劑的潛在益處是可以增加患者甘油三酯的合成{{14}}。降低甘油三酯可減少代謝控制不良的患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于降脂藥物的推薦目前仍沒有達(dá)成共識(shí)。2.4高尿酸血癥高尿酸血癥在代謝控制良好的GSD Ia患者可以得到改善，何時(shí)開始使用治療高尿酸血癥的藥物目前沒有達(dá)成共識(shí)。然而在某些情況下，持續(xù)的高尿酸血癥可導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石和產(chǎn)生腎結(jié)石?？煽紤]使用藥物如別嘌呤醇及非布司他以降低尿酸水平。秋水仙堿可用于患者痛風(fēng)急性發(fā)作的治療。在使用其他藥物均失敗的情況下，可考慮使用更新型的藥物，如普瑞凱希（pegloticase）。2.5出血傾向GSD I患者的凝血功能缺陷是由于獲得性血小板功能障礙伴出血時(shí)間延長，血小板黏附和聚集異常。部分GSD I患者具有類血管性血友病樣表現(xiàn)，血管性血友病因子(von Willebrand Factor, vWF)功能異常和（或）vWF抗原水平下降。出血表現(xiàn)包括鼻出血、皮下出血、月經(jīng)過多、外科手術(shù)時(shí)出血過多{{15}}。因此在手術(shù)或成年女性分娩前，應(yīng)將自己的病情告訴醫(yī)師{{16}}。雖然飲食干預(yù)可以改善出血傾向，但出血傾向的確切病因仍不清楚?；颊哐“骞δ苷系K的規(guī)范性治療包括使用抗纖溶藥物和1-脫氨基-8-D-精氨酸血管加壓素，刺激促進(jìn)vWF因子和Ⅷ因子從內(nèi)皮細(xì)胞儲(chǔ)存池中釋放。在使用葡萄糖靜脈滴注1-脫氨基-8-D-精氨酸血管加壓素時(shí)需謹(jǐn)慎，避免出現(xiàn)容量超負(fù)荷和低鈉血癥。此外，可使用纖溶抑制劑如ε氨基己酸（Amicar）作為黏膜相關(guān)出血的輔助治療。ε-氨基己酸不能用于懷疑有腎臟或輸尿管出血的患者，以免引起梗阻性腎病，在彌散性血管內(nèi)凝血時(shí)禁用。3基因治療和細(xì)胞治療針對(duì)GSD Ia的基因治療或細(xì)胞治療，有可能阻斷由于反復(fù)發(fā)作低血糖和相關(guān)代謝異常所引起的慢性并發(fā)癥的發(fā)生。一些肝細(xì)胞移植的初步研究已經(jīng)證明了供體細(xì)胞功能的持久性，但該方法的長期療效有待進(jìn)一步證實(shí){{17]-[18}}。鑒于在GSD Ia患者中進(jìn)行肝臟移植術(shù)所獲得的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)該病進(jìn)行肝臟靶向基因治療的療效可能是值得期待的。GSD Ia動(dòng)物模型已證實(shí),含有人葡萄糖-6-磷酸酶調(diào)節(jié)盒/啟動(dòng)子的腺相關(guān)病毒（AAV）載體可有效性治療GSD Ia{{19}}。小基因組、含人葡萄糖-6-磷酸酶小片段基因的雙鏈AAV2/8載體亦對(duì)G6Pase（-/-）小鼠和犬模型GSDIa的治療有效{{20}}。含有較大的人葡萄糖-6-磷酸酶調(diào)節(jié)盒的單鏈AAV載體同樣在G6Pase（-/-）小鼠的治療中獲得了顯著療效{{21}}。其他已應(yīng)用于G6Pase（-/-）小鼠治療的載體還包括編碼犬葡萄糖-6-磷酸酶的輔助依賴性-腺病毒載體和編碼小鼠葡萄糖-6-磷酸酶的貓免疫缺陷病毒載體{{22}}。雖然所有接受過此類載體治療的小鼠的生存期均得到延長，低血糖發(fā)作得到阻止，但潛在的毒性作用觀察仍然有限。because the AAV vector genomes remain largely episomal and由于AAV載體的基因組基本上是游離的，且在細(xì)胞分裂后丟失，因此AAV載體的療效持續(xù)時(shí)間有限。GSD Ia小鼠模型的治療實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)are lost after cell division.雙鏈AAV載體轉(zhuǎn)導(dǎo)肝和腎可以獲得更好的效果（使用AAV9要優(yōu)于AAV8），然而在7到12月齡之間，這些載體的葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)逐漸減弱{{23}}。使用含有較大葡萄糖-6-磷酸酶片段的單鏈AAV載體對(duì)G6Pase（-/-）小鼠進(jìn)行基因治療，在6月齡時(shí)可完全糾正肝臟葡萄糖-6-磷酸酶的缺乏，但在18月齡時(shí)，載體的表達(dá)量會(huì)下降90％{{24}}。這些研究表明，雖然AAV載體比其他普通的游離型基因治療載體（如病毒、腺病毒或質(zhì)粒DNA載體）的表達(dá)持續(xù)時(shí)間明顯延長，但效果會(huì)隨時(shí)間推移下降{{25}}。一些研究發(fā)現(xiàn)初始AAV載體治療會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體影響療效，可以換用另一類型的AAV載體重新恢復(fù)治療{{26]-[27}}。此外還發(fā)現(xiàn)AAV載體可以部分逆轉(zhuǎn)G6Pase（-/-）小鼠因生長因子信號(hào)減少而引起的胰島素樣生長因子-1水平減低和生長遲緩{{28}}。因此，仍然需要更多的臨床前期實(shí)驗(yàn)來評(píng)估基因治療的有效性和安全性。未來這類實(shí)驗(yàn)將會(huì)使用新的動(dòng)物模型，包括肝臟特異性G6Pase（-/-）的小鼠模型以及喂食高脂飲食進(jìn)行腺瘤和肝細(xì)胞癌的造模{{29}}。肝臟特異性G6Pase（-/-）的小鼠只在肝臟部位缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，比非特異性G6Pase（-/-）小鼠更容易長期存活，有利于開展評(píng)估GSD Ia新AAV治療載體的長期實(shí)驗(yàn)。盡管基因治療GSD Ia目前仍存在明顯局限，但開發(fā)AAV載體介導(dǎo)的治療未來仍將繼續(xù)進(jìn)行{{30}}。4肝臟移植肝臟移植是代謝性肝臟疾病的終末治療手段。在北美已有超過100例GSD I兒童和成年患者接受了肝臟移植。其1年、5年和10年生存率分別為82%、76%、64%{{31}}。肝臟移植后，這些患者的代謝紊亂，如低血糖、乳酸性酸中毒、高尿酸血癥和高脂血癥均得到了糾正{{32}}。在國內(nèi)，近期也有采用兒童心臟死亡器官捐贈(zèng)供肝移植治療肝糖原累積癥的成功病例{{33]-[34}}。對(duì)于GSD Ia患者而言，由于移植前是單基因病造成的肝細(xì)胞功能自主缺陷，因此術(shù)后不存在原有病變?cè)谝浦哺闻K復(fù)發(fā)的可能。但是GSD Ia患者的肝臟移植仍然存在一些問題，如移植時(shí)機(jī)的不確定性、供移植的肝臟來源有限以及移植后使用抗排斥藥物造成腎功能受損。GSD Ia患者肝臟移植的最常見指征是去除有潛在癌前病變的肝臟腺瘤。其他指征有生長障礙和代謝控制不良{{35}}。良好的代謝控制治療能夠糾正生長障礙和最大限度地降低肝臟腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。單個(gè)肝臟腺瘤建議進(jìn)行手術(shù)切除而不是接受肝臟移植{{36}}。由于存在一定的肝臟移植手術(shù)相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的幾率也較高，因此不建議GSD Ia患者常規(guī)接受肝臟移植手術(shù)。但是對(duì)于肝臟腺瘤迅速增大、數(shù)目增加，手術(shù)切除后肝臟腺瘤復(fù)發(fā)，以及有肝臟惡性病變高風(fēng)險(xiǎn)的患者仍應(yīng)考慮進(jìn)行肝臟移植。綜上所述，現(xiàn)有的治療手段無法對(duì)GSD Ia患者實(shí)現(xiàn)根治，但飲食配合藥物治療能夠在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量和控制慢性并發(fā)癥的發(fā)展。有肝臟移植治療指證的患者可考慮接受肝臟移植。基因治療還處于探索階段，在長期安全性及有效性方面仍存在諸多問題有待解決，但基因治療仍然是未來最具有前景的GSD Ia治療手段。參考文獻(xiàn) [1] Correia CE, Bhattacharya K, Lee PJ, et al. 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