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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特異型(peripheralT-celllymphoma,unspecifed,PTCL-U)是PTCL中最常見的亞型，它包括了大部分淋巴結(jié)性的(偶爾也有結(jié)外的)未能獨(dú)立分型的PTCL，還包括T區(qū)(Tzone)和淋巴上皮樣細(xì)胞(Lennert淋巴瘤)兩種形態(tài)學(xué)變異型。所謂“非特異型”，即強(qiáng)調(diào)這一-類疾病與已明確的各種獨(dú)立的T細(xì)胞淋巴瘤的定義都不符合。PTCL-U是一類異質(zhì)性疾病，在排除其他特殊類型T細(xì)胞淋巴瘤后，方可診斷PTCL-U。臨床上表現(xiàn)為侵襲性的病程，對(duì)化療不敏感，易復(fù)發(fā)，5年生存率為25%~47%。一、流行病學(xué)和病因?qū)WPTCL-U有明顯地域和種族分布差異，亞洲東方人較歐美白種人發(fā)病率高(1.4:1),黑種人較白種人發(fā)病率高(1.3:1)。在西方國家，PTCL-U的發(fā)病率低，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin‘slymphoma,NHL)發(fā)病的7%~10%，占PTCL發(fā)病的25%~40%。在亞洲國家，PTCL-U發(fā)病率較高，占NHL發(fā)病的15%~22%，約占PTCL的50%。PTCL-U是最常見的T細(xì)胞淋巴瘤亞型。PTCL-U患者以中老年人多見，中位年齡約為55歲，兒童少見，國內(nèi)幾組報(bào)道的中位年齡為39~43歲，較國外報(bào)告的年齡小。男性多見，男女比例約為2:1。PTCL-U的病因尚不明確。病毒感染是一些T細(xì)胞淋巴瘤的病因，例如嗜人類T淋巴細(xì)胞病毒I型(humanTlymphotrophicvirusI,HTLV-I)是成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(adutT-cellleukemia,ATL)的病因。EB病毒感染與B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，這種聯(lián)系也發(fā)現(xiàn)存在于一些T細(xì)胞淋巴瘤類型中。有研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒感染與PTCL侵犯的部位相當(dāng)一致。當(dāng)然，PTCL-U主要的病因還不清楚。二、細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織病理學(xué)PTCL-U的病理診斷是排除性診斷，除外了已經(jīng)明確分類的T細(xì)胞淋巴瘤，才歸入此類。其病理表現(xiàn)多樣，最常累及淋巴結(jié)，也可累及骨髓、脾臟和結(jié)外組織，結(jié)外受累多見于皮膚和胃腸道。(一)淋巴結(jié)受累淋巴結(jié)彌漫性腫大，魚肉樣，質(zhì)脆嫩。鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分或全部破壞，副皮質(zhì)區(qū)異型淋巴細(xì)胞彌漫浸潤。病變發(fā)展可累及整個(gè)淋巴結(jié)乃至淋巴結(jié)被膜及周圍軟組織。異型淋巴細(xì)胞形態(tài)多樣，從小、中到大細(xì)胞，比例不等，范圍寬廣，可以高度多形性，也可以單一-性。大部分病例的核中等或偏大，呈不規(guī)則多形性、染色質(zhì)粗或泡狀核，核仁突出，核分裂多見。小T瘤細(xì)胞仍可見核形不規(guī)則，但異型性較小，染色質(zhì)濃染、核仁通常較小，胞質(zhì)少、嗜堿性。中型細(xì)胞與大型T瘤細(xì)胞核異型性明顯，可見呈所謂海蜇及胚胎樣、腦回樣核和泡狀核，染色質(zhì)粗，核仁大、胞質(zhì)多豐富，嗜堿性。大細(xì)胞型T免疫母細(xì)胞核橢圓形或圓形，染色質(zhì)粗，有-到數(shù)個(gè)中等大小明顯的核仁，胞質(zhì)嗜堿性。此外，常見透明細(xì)胞和R-S樣細(xì)胞。該類型淋巴瘤背景雜，可見小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和成簇的上皮樣組織細(xì)胞等炎癥樣背景。上皮樣組織細(xì)胞在淋巴上皮樣細(xì)胞的變異類型中多見。高內(nèi)皮靜脈小血管可以增生，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，也可見到分支狀血管。(二)結(jié)外病變結(jié)外主要累及脾臟和皮膚，表現(xiàn)為相似的腫瘤細(xì)胞浸潤。1.脾臟以白髓受累為主，白髓處腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤，同時(shí)可見血管周圍腫瘤細(xì)胞群(正常對(duì)應(yīng)為淋巴細(xì)胞鞘所在處),形成大體所見單個(gè)或多個(gè)瘤結(jié)。2.皮膚累及皮膚時(shí)，病變主要位于真皮及皮下組織內(nèi)，以血管為中心浸潤及附件受累明顯，也可見到腫瘤細(xì)胞浸潤表皮層。(三)變異型1.淋巴上皮樣細(xì)胞變異型(Lennert淋巴瘤)(1)組織病理:淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)被破壞，特征性的類上皮細(xì)胞簇散布整個(gè)淋巴結(jié)，濾泡間見小淋巴樣腫瘤浸潤，混雜有不等量的免疫母細(xì)胞樣大細(xì)胞。透明細(xì)胞及R-S樣細(xì)胞相對(duì)少見，炎細(xì)胞背景及高內(nèi)皮靜脈增生可見。無明顯纖維化及壞死。(2)免疫表型:與普通型相似，但粒酶B及TIA-1可陽性。(3)基因重排:TCRaβ陽性，偶見TCRYδ陽性，免疫球蛋白基因顯示為胚細(xì)胞型;3號(hào)染色體呈三倍體。2.T區(qū)變異型淋巴瘤(1)組織病理:病變主要位于T區(qū)。淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大，淋巴濾泡多萎縮，僅見部分殘留濾泡，但在病變?cè)缙跒V泡可增生。小型及中型T細(xì)胞成片或彌漫浸潤，腫瘤細(xì)胞異型性不大。常見透明細(xì)胞及R-S樣細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞肥大的小血管增多，可見炎性背景。(2)免疫表型:與普通型相似(3)基因重排:與普通型相似。免疫球蛋白基因顯示為胚細(xì)胞型。需通過遺傳學(xué)法與T區(qū)增生進(jìn)行鑒別。3.濾泡樣型淋巴瘤這是2008年WHO新提出的一個(gè)變異型。(1)組織病理:異型透明細(xì)胞在濾泡內(nèi)浸潤，類似于濾泡淋巴瘤，或以轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心為背景見異型透明細(xì)胞呈小結(jié)節(jié)狀，類似結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，或者在增生的濾泡旁區(qū)見腫瘤細(xì)胞浸潤類似邊緣區(qū)淋巴瘤。無明顯的高內(nèi)皮血管增生，缺乏增大的濾泡樹突狀網(wǎng)狀組織，據(jù)此可與血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤相鑒別。(2)免疫表型:無特殊。(3)遺傳學(xué):最近報(bào)道t(5;9)異位與該腫瘤的發(fā)生有關(guān)。三、細(xì)胞免疫學(xué)腫瘤細(xì)胞可能起源于外周T淋巴細(xì)胞的各個(gè)分化階段，表達(dá):種或多種T細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等;部分病例丟失一種或多種T細(xì)胞相關(guān)抗原。CD4常為陽性，少數(shù)病例CD4陰性、CD8陽性，兩者同時(shí)陽性的病例罕見;缺乏濾泡輔助T細(xì)胞表型(CDI0、BCL6、PDI、CxCL13);Ki-67陽性細(xì)胞超過70%與預(yù)后差相關(guān):大部分大細(xì)胞型腫瘤細(xì)胞CD30陽性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據(jù)此可與間變性大細(xì)胞淋巴瘤鑒別。部分結(jié)外病變CD56陽性，并常伴細(xì)胞毒性T細(xì)胞表型，但EBV陰性。四、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)1.原位雜交EBV多數(shù)情況下陰性，但R-S樣細(xì)胞陽性，類似霍奇金淋巴瘤。2.基因重排多數(shù)病例TCRaβ陽性、TCRyδ陰性。3.分子遺傳學(xué)異常有關(guān)非特異型外周T細(xì)胞淋巴瘤的遺傳學(xué)研究很多，而且發(fā)現(xiàn)高度異常而復(fù)雜的核型，如染色體7q、8q、17q和22q等;有失去染色體的如4q、5q、6q、9p、10q、12q和13q。如果有5q、10q和12q的缺失，常有較好的預(yù)后。染色體的異常表明與另外類型的PTCL如AITL和ALCL是有區(qū)別的。有報(bào)道3號(hào)染色體三倍體在Lennert淋巴瘤常見。五、臨床表現(xiàn)PTCL-U最常見的癥狀是無痛性淋巴結(jié)腫大，伴或不伴結(jié)外受侵，常有B癥狀(發(fā)熱、盜汗、消瘦和皮膚瘙癢)。淋巴結(jié)腫大以頸部和頜下淋巴結(jié)最常見，其次為腋窩和腹股溝淋巴結(jié)。患者就醫(yī)的首要原因?yàn)闊o痛性淺表淋巴結(jié)腫大和B癥狀。超過50%的PTCL-U患者出現(xiàn)淋巴結(jié)外侵犯，結(jié)外受侵的范圍較廣，常見的部位為脾臟、肝臟、骨髓、皮膚，其他的受侵部位包括鼻腔、鼻咽部、骨、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺及睪丸等。患者常有輕度貧血、血小板減少、乳酸脫氫酶增高。也有少數(shù)患者臨床不表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，僅有全身癥狀、肝功能異常和結(jié)外組織器官侵犯，尤其對(duì)持續(xù)非感染性發(fā)熱的患者要考慮到PTCL-U的診斷?；颊叩娜戆Y狀與腫瘤分泌過多細(xì)胞因子而產(chǎn)生的副腫瘤綜合征有關(guān)?；颊呖砂橛惺裳?xì)胞綜合征、嗜伊紅細(xì)胞增多癥、瘙癢綜合征?；颊叱霈F(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征時(shí)，預(yù)后極差，中位生存時(shí)間約40天，絕大多數(shù)在一年內(nèi)死亡，早期行血漿置換可能改善頂后。PTCL-U是一組異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)為T細(xì)胞淋巴瘤的癥狀，沒有獨(dú)特的臨床特征六、診斷及鑒別診斷由于PTCL-U在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)上無特異性，所以只有在排除其他獨(dú)立分型的T細(xì)胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-U的診斷。隨著免疫形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)研究的深入，PTCL-U的范圍可能會(huì)逐漸縮小。需與其鑒別的疾病有:血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)、霍奇金淋巴瘤、富含T細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性反應(yīng)性增生、淋巴結(jié)T區(qū)良性增生等。(-)血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤來源于濾泡T輔助細(xì)胞，以濾泡樹突狀網(wǎng)狀組織為支架，見較多胞漿透亮的大淋巴細(xì)胞(免疫母細(xì)胞)，伴分支狀小血管增生，內(nèi)皮細(xì)胞突出。免疫組化表達(dá)濾泡樣T細(xì)胞輔助表型(CD10、BCL6、PDI、CXCL13)，異常血管周圍有CD21或CD23陽性的樹突狀網(wǎng)狀細(xì)胞網(wǎng)。(二)霍奇金淋巴瘤-混合細(xì)胞型以混合性炎性細(xì)胞為背景，伴有較多嗜酸性粒細(xì)胞。R-S細(xì)胞數(shù)量較多，免疫組化T細(xì)胞抗原陰性，CD30及CDI5陽性，EBV也常見陽性。(三)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞亞型也可以出現(xiàn)類上皮反應(yīng)，但小淋巴細(xì)胞為形態(tài)正常的成熟T細(xì)胞，大淋巴細(xì)胞有異型性，表達(dá)B細(xì)胞抗原(如CD20、CD79a等)，而T細(xì)胞抗原陰性(如CD3、CD45RO等)。(四)彌漫性反應(yīng)性增生淋巴結(jié)構(gòu)基本保存，增生的細(xì)胞多為小淋巴細(xì)胞，無明顯異型性，伴有散在的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞。基因重排可鑒別。氟18-去氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像是利用正電子發(fā)射體標(biāo)記的葡萄糖等藥物為示蹤劑，從分子水平顯示細(xì)胞的代謝及增殖狀況的核醫(yī)學(xué)新技術(shù)。FDG-PET技術(shù)在淋巴瘤方面的應(yīng)用及研究多集中在霍奇金淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤上，對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)研究較少見。現(xiàn)已證明大多數(shù)PTCL-U細(xì)胞是攝取FDG的，在PTCL-U患者中FDG-PET檢查的陽性率約為91%，但顯示骨髓受累的陽性率僅為20%~50%。雖然FDG-PET不能明確診斷PTCL-U,但在良惡性病變的鑒別、分期及療效監(jiān)測(cè)方面有一定優(yōu)勢(shì)。七、治療由于存在異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機(jī)對(duì)照的研究等多種原因，PTCL-U的最佳治療方案一直有爭(zhēng)議。目前PTCL-U的治療仍借鑒于DLBCL,即以CHOP為基礎(chǔ)的方案。但是采用CHOP方案治療的長(zhǎng)期生存率僅為20%，而一些臨床研究顯示高劑量強(qiáng)度的聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢(shì)，如歐洲的LNH方案和MDAnderson癌癥中心的Hyper-CVAD或ACVBP等，因此推薦參加臨床試驗(yàn)或采用強(qiáng)烈的化療方案。NCCN2009推薦的治療原則:對(duì)經(jīng)年齡調(diào)整的IPI(age-adjustedIPI,aalIPI)低?；虻椭形５腎、II期患者推薦臨床試驗(yàn)(首選)或聯(lián)合化療6~8個(gè)周期加受累野局部放療30~40Gy;對(duì)于aaIPI高?；蚋咧形５腎NII期及I、V期患者推薦臨床試驗(yàn)(首選)或聯(lián)合化療6~8個(gè)周期加或不加局部放療。對(duì)于復(fù)發(fā)難治的PTCL-U患者，則推薦臨床試驗(yàn)或二線治療方案或姑息性放療。NCCN2009推薦的一線化療方案有CHOP、EPOCH和Hyper-CVAD/MTX-AraC;適合大劑量治療患者的二線方案有DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、miniBEAM和MINE;不適合大劑量治療患者的二線方案有阿侖單抗(alemtuzumab,Campath1-H)、硼替佐米(bortezomib,Velcade)、地尼白介素-白喉毒素連接物(denileukindiftitox,ONTAK)、吉西他濱和放射治療。(一）常規(guī)化療自從20世紀(jì)90年代確立CHOP為大細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)于任何亞型的大細(xì)胞淋巴瘤，沒有優(yōu)于CHOP的化療方案，但是當(dāng)時(shí)的研究并未區(qū)分B細(xì)胞和T細(xì)胞NHL,因此對(duì)于某一特定類型NHL,不同化療方案的療效可能有所區(qū)別。由于存在異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機(jī)對(duì)照研究等多種原因，PTCL-U的最佳治療方案--直有爭(zhēng)議。目前PTCL-U的治療仍借鑒DLBCL,即以CHOP為基礎(chǔ)的方案。CHOP方案治療PTCL-U的CR率為35%~56%，但其遠(yuǎn)期效果不佳，5年生存率為20%~35%，這促使學(xué)者們不斷探索其他的治療方案，如以鉑類藥物為基礎(chǔ)的ESHAP方案、持續(xù)靜脈灌注EPOCH方案、高劑量強(qiáng)度方案如Hyper-CVAD等。Gutierrez等報(bào)道131例復(fù)發(fā)/難治NHL(僅1例PTCL)行ECHOP方案治療，CR率為24%，PR率為50%，中位隨訪76個(gè)月，OS和EFS分別為17.5個(gè)月和7個(gè)月，5年OS率為37%。MDAnderson腫瘤中心報(bào)道接受Hyper-CVAD、Hyper-CHOP、MINE等強(qiáng)化治療的患者和接受常規(guī)CHOP治療的患者相比，3年OS率分別為49%和43%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。法國GELA協(xié)作組分別對(duì)＞60歲的PTCL患者用ESHAP聯(lián)合13-順式維A酸治療及≤＜60歲的患者的誘導(dǎo)治療中加人足葉乙甙或大劑量阿糖胞苷，兩組患者的CR率分別為3%和51%。國際PTCL臨床/病理回顧計(jì)劃組在2005年ASH會(huì)議上回顧性分析了1162例PTCL患者，其中PTCL-U占2.6%，6全組患者5年無失敗生存率為23%，5年OS率為36%，對(duì)于任何一種PTCL亞型，是否接受蒽環(huán)類藥物治療對(duì)OS都沒有顯著影響。盡管部分臨床研究顯示高劑量強(qiáng)度的聯(lián)合化療可能有一定的生存優(yōu)勢(shì)，但這些研究病例數(shù)都偏少且缺乏隨機(jī)對(duì)照研究。自前多數(shù)研究者認(rèn)為，不論是否接受蒽環(huán)類藥物治療或加大化療藥物劑量或延長(zhǎng)維持化療時(shí)間，對(duì)PTCL-U患者的長(zhǎng)期生存都沒有顯著影響然而CHOP類方案的療效又不滿意,因此多推薦患者參加臨床試驗(yàn)，積極探索新的化療方案。(二)造血干細(xì)胞移植1.自體造血干細(xì)胞移植(atologouosstemcelltapanation,ASCT)高劑量化療（highdosechemoherpy.HDC)聯(lián)合ASCT對(duì)敏感復(fù)發(fā)PTCL-U的療效已得到多數(shù)臨床試驗(yàn)證實(shí)，但在PTCL-U一線治療中的意義尚有爭(zhēng)議。GEL/TAMO對(duì)123例復(fù)發(fā)/難治的PTCL進(jìn)行ASCT挽救治療，其中PTCL-U患者70例(57%），結(jié)果全組患者5年05和PFS分別為45%和134%，移植后73%的患者取得CR，這些CR的患者5年P(guān)FS可達(dá)47%。初次誘導(dǎo)化療達(dá)PR即行ASCT和再次誘導(dǎo)后達(dá)CR再行移植的兩組患者療效類似，但對(duì)于多次誘導(dǎo)后仍為PR或移植前處于難治狀態(tài)的患者療效差，提示這一類患者對(duì)化療不敏感，可能不能從移植中獲益，需嘗試其他治療方法。GEL/TAMO的ASCT一線治療PTCL前瞻性研究:26例初治高危的結(jié)性侵襲性PTCL患者(其中11例PTCL-U)接受MegaCHOP方案及IFE(異環(huán)磷酰胺、依托泊苷)方案化療，達(dá)CR或PR者行ASCT,19例患者符合條件接受ASCT治療。結(jié)果全部患者3年OS、PFS分別為73%、53%，而19例行ASCT的患者的3年OS、PFS和DFS分別為84%、56%和63%，研究結(jié)果表明，HDC+ASCT作為高危PTCL患者的一線治療可以改善預(yù)后。2009年，Reimer等報(bào)道了HDC+ASCT-線治療PTCL的前瞻性臨床試驗(yàn)，83例PTCL患者(其中PTCL-U32例)接受4-6個(gè)療程的CHOP方案化療，達(dá)CR或PR的患者接受ASCT治療，其中s5例患者接受了ASCT治療，中位隨訪33個(gè)月，43例患者仍然存活，預(yù)計(jì)移植患者的3年os和PFS分別為48%、36%，移植達(dá)到CR的患者的無疾病生存率為53%。此，HDC+ASCT作為PTCL患者的一線治療是值得考慮的。綜合上述，化療敏感復(fù)發(fā)的PTCL-U患者采用HDC+ASCT治療可以獲得生存益處，但原發(fā)難治患者，特別一線化療未獲得PR的患者，并不能從HDC+ASCT中獲益。在PTCL-U的一線治療中，能夠接文HDC+ASCT治療的患者療效要好于傳統(tǒng)化療。2.異基因造血干細(xì)胞移植雖然Allo-HSCT具有移植物抗腫瘤(graftversustumor,GVT)作用和復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)，但有高達(dá)40%的治療相關(guān)死亡率(treatmentrelatedmortality,TRM),而ASCI的TRM＜5%，使得Allo-HSCT在PTCL中的應(yīng)用遠(yuǎn)不如ASCT廣泛。2008年，Gouil等回顧性分析AloHISCT治療77例侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤，其中PTCL-U27例，全部患有的TRM為3%，5年的os和EFS分別為57%和53%，PTCL-U患者的5年OS為63為減少TRM,低劑量強(qiáng)度的非清髓性Al-HSCT在PTCL中的應(yīng)用逐漸增多。已有研究顯示，非清髓性Allo-HSCT無論在總生存和無進(jìn)展生存上均優(yōu)于清髓性Allo-HSCT.Corradini等報(bào)道了17例PTCL(含PTCL-U9例)患者接受非清髓性Allo-HSCT治療，17例中有2例原發(fā)化療耐藥，15例為復(fù)發(fā)患者。中位隨訪28個(gè)月，17例中有14位患有口生存，2年的無復(fù)發(fā)死亡率僅6%，全組患者預(yù)計(jì)的3年OS和PFS分別為81%和64%，認(rèn)為非清髓性Allo-HSCT有較低的TRM.可以作為復(fù)發(fā)難治PTCL的挽救治療。當(dāng)然，目前Allo-HSCT治療PTCL的經(jīng)驗(yàn)很有限，來自德國和意大利的兩個(gè)協(xié)作組正在進(jìn)行比較ASCT和清髓性Allo-HSCT作為PTCL的一-線治療的隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)果令人期待。(三)其他新藥1.抗代謝藥核苷類似物如噴司他于、氟達(dá)拉濱、2-氯脫氧腺苷等多用于治療皮膚淋巴瘤，關(guān)于PTCL-U的報(bào)道較少，噴司他丁對(duì)PTCL-U的反應(yīng)率的報(bào)道差異較大(15%~100%)。吉西他濱是一一種在實(shí)體瘤中廣泛應(yīng)用的阿糖胞苷類似物，有單中心研究報(bào)道吉西他濱治療復(fù)發(fā)難治的PTCL,顯示出令人鼓舞的療效，獲得60%的反應(yīng)率，CR率為10%~20%。NCCN推薦吉西他濱單藥和以吉西他濱為基礎(chǔ)組成的聯(lián)合化療方案如GDP、GemOx作為PTCL-U的二線方案。奈拉濱(nelarabine)是細(xì)胞毒索脫氧鳥音的水溶性前藥，由于能和嘌呤核苷磷酸化酶反應(yīng)而表現(xiàn)出對(duì)T細(xì)胞的選擇性，已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準(zhǔn)用于治療急性T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病和T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，但遺憾的是對(duì)PTCL沒有顯示良好的作用。forodesine(immucillinH,BCX-1777)與奈拉濱作用機(jī)制相似，在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneousTcelllymphoma,CTCL)中的研究結(jié)果令人鼓舞，對(duì)PTCL的研究正在進(jìn)行中。10-脫氮氨基蝶呤(pralatrexate)是一種與葉酸還原型載體-1有高度親和力的新型葉酸拮抗劑。Connor等報(bào)道用Pralatrexate單藥治療49例復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤和T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，有效率為63%，其中9例達(dá)CR,是值得期待的細(xì)胞毒新藥。2.單克隆抗體和免疫毒素PTCL細(xì)胞表面的某些抗原可以成為單克隆抗體和免疫毒素的治療靶點(diǎn)，如CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30和CD52等。阿侖單抗是人源化的抗CD52單克隆抗體，對(duì)不同亞型的PTCL同樣有效。Enblad等報(bào)道應(yīng)用阿侖單抗單藥治療14例復(fù)發(fā)/難治的PTCL患者，其中10例為PTCL-U，第1周內(nèi)先從小劑量開始(第1天3mg,第3天10mg),然后30mg，每周3次，最多用至12周;中位治療療程為6周(3~11周)。結(jié)果，3例CR,2例PR，全部患者的有效率為36%，其中PTCL-U患者的有效率為40%。但研究同時(shí)也觀察到了較為嚴(yán)重的血液學(xué)毒性和感染并發(fā)癥，僅有I例患者完成了12周的治療，5例患者死于感染并發(fā)癥。為此，Zinzani等探索減少劑量的阿侖單抗治療10例復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤，其中6例為PTCL-U,阿侖單抗的劑量減至每次10mg,每周3次，最多用4周，PTCL-U組患者的反應(yīng)率為50%，甚至高于Enblad等的報(bào)道。本組患者無一例發(fā)生3~4度血液學(xué)毒性，亦無感染相關(guān)死亡。因此，Zinzani等認(rèn)為低劑量的阿侖單抗治療取得同樣的效果而且減輕了毒副作用。除了阿侖單抗單藥治療以外，聯(lián)合化療藥物組成的方案也在探索中。一項(xiàng)意大利GITIL阿侖單抗聯(lián)合CHOP方案的前瞻性研究，24例PTCL患者(其中PTCL-U14例)人組，阿侖單抗30mg,化療前1天用，皮下注射，CHOP方案為標(biāo)準(zhǔn)劑量，28天一個(gè)療程，中位療程數(shù)為8。結(jié)果全部患者的CR率為71%(17例)，中位隨訪16個(gè)月，14例患者存活，9例死于疾病進(jìn)展，1例死于肺炎。在14例PTCL-U患者中，7例取得CR,1例取得PR，1例取得MR,5例PD，至隨訪結(jié)束，5例患者仍然存活。Kim等報(bào)道阿侖單抗+CHOP治療20例初治的PTCL患者，結(jié)果10例PTCL-U中8例取得CR，2例取得PR。還有研究報(bào)道，阿侖單抗聯(lián)合EPOCH、2周CHOP、DHAP及FCA等方案治療PTCL-U,結(jié)果都顯示CR率明顯高于單用化療方案的患者。但是由于病例數(shù)比較少，缺乏前瞻性對(duì)照研究，阿侖單抗在PTCL-U治療中的地位尚難確定。阿侖單抗聯(lián)合化療引起嚴(yán)重粒細(xì)胞減少和感染的不良反應(yīng)值得注意，最近阿侖單抗聯(lián)合化療繼發(fā)的EB病毒相關(guān)性B細(xì)胞淋巴瘤也引起了學(xué)者的關(guān)注，Weisel等和Kluin-Nelemans等各報(bào)道了1例PTCL-U患者在接受阿侖單抗+FCD、阿侖單抗+CHOP方案后發(fā)生EB病毒相關(guān)性B細(xì)胞淋巴瘤。Zanolimumab(HuMax-CD4)是一種人源化的抗CD4單克隆抗體，對(duì)CD4陽性的驅(qū)性T淋巴細(xì)胞有殺傷作用。AmoreF等報(bào)道用Zanolimumab單藥治療21例CD4陽性的復(fù)發(fā)/難治性非皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者，其中PTCL-U7例。Zanolimumab980mg,每周1次靜脈注射，連續(xù)12周，總反應(yīng)率23.8%，1例PTCL-U患者達(dá)到CR。Zanolimumab的遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察。地尼白介素-毒索連接物為白喉毒素蛋白片段與IL-2重組的融合蛋白，可與T細(xì)胞上的IL-2受體結(jié)合誘導(dǎo)凋亡。PTCL-U淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)IL-2受體，因此可以用地尼白介素治療。Dang等報(bào)道用地尼白介素單藥治療27例復(fù)發(fā)1難治性T細(xì)胞NHL,其中19例為PTCL。地尼白介素181ugkg，第1~5天，靜脈滴注，每3周1療程，最多至8療程，總反應(yīng)率為48.1%，PTCL患者反應(yīng)率為42.1%(4例CR，4例PR)。地尼白介素的臨床反應(yīng)與CD25的表達(dá)有關(guān)，高表達(dá)CD25的臨床反應(yīng)率明顯高于低表達(dá)CD25的患者。FossF等報(bào)道了41例PTCL患者以地尼白介素聯(lián)合CHOP方案為一線治療，其中PTCL-U20例(療效可評(píng)價(jià)的15例),地尼白介素18μg/kg,第1、2天，靜脈滴注，第3天開始CHOP方案，每3周1療程，最多至6個(gè)療程，PTCL-U的患者有3例CR,5例CRu,4例PR，2例SD,1例PD，總反應(yīng)率為80%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間13個(gè)月，副作用多為1~2級(jí)，不需要調(diào)整劑量。其他針對(duì)CD25單抗(如人抗TAC單抗，declizumab)和放射性核素釔-90標(biāo)記的抗CD25重組免疫毒素治療PTCL-U目前正在療效評(píng)價(jià)中。3.抗血管新生的藥物AITL的病理特征為明顯的高內(nèi)皮小靜脈增生，淋巴瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上都有VEGF-A的高表達(dá)，因此抗血管新生類藥物在AITL上應(yīng)用較多，如沙利度胺和貝伐單抗都顯示有一一定活性。但PTCL-U的血管增生并不顯著，應(yīng)用此類藥物的研究很少，ECOG正在進(jìn)行貝伐單抗聯(lián)合CHOP方案(A-CHOP)治療PTCL或NK細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)，結(jié)果令人期待。雷利度胺(lenalidomide,Revlimid)治療PTCL-U也有個(gè)案報(bào)道，療效需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。4.蛋白酶體抑制劑硼替佐米具有抗多種腫瘤的活性，其抗增殖活性與抑制NF-KB通路有關(guān)，而多種亞型的PTCL,包括PTCL-U,都發(fā)現(xiàn)有NF-KB通路的異常，這是硼替佐米在PTCL中應(yīng)用的理論依據(jù)。FDA已批準(zhǔn)硼替佐米治療套細(xì)胞淋巴瘤的適應(yīng)證，但在PTCL-U中治療的報(bào)道很少。Zinzani等報(bào)道硼替佐米單藥治療2例僅有皮膚孤立病灶的復(fù)發(fā)/難治性PTCLU,1例患者達(dá)CR,另1例患者無反應(yīng)。硼替佐米治療復(fù)發(fā)1難治性T細(xì)胞淋巴瘤(主要為PTCL-U和CTCL)的II期臨床試驗(yàn)、法國GELA協(xié)作組硼替佐米聯(lián)合ACVBP(阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、博來霉索和潑尼松)一線治療PTCL的臨下試驗(yàn)正在進(jìn)行，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人期待。5.組蛋白去乙?；敢种苿?histonedeacetylaseinhibitors,HDI)在很多腫瘤，包括PTCL中都發(fā)現(xiàn)異常的組蛋白去乙酰化現(xiàn)象，而組蛋白去乙?；幕钚允艿浇M蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC)的調(diào)節(jié)。HDAC抑制劑(HDI)通過增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙酰化作用，修復(fù)腫瘤抑制基因和(或)細(xì)胞調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤留的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的分化和(或)凋亡。HDI具有廣譜抗腫瘤特點(diǎn)，對(duì)多種腫瘤都顯示有效，同時(shí)它又是抑制腫瘤基因轉(zhuǎn)錄的藥物，針對(duì)腫瘤細(xì)胞有特異性，不殺傷正常細(xì)胞。HDI藥物如Romidepsin(depsipeptide,FK228)用于PTCL的治療。Piekarz等報(bào)道Romidepsin治療PTCL的II期臨床試驗(yàn)，共43例患者人組，給予Romidepsin14mg/m‘,第1、8、15天，靜脈輸注4小時(shí)，每28天為一療程，中位療程數(shù)6.8,反應(yīng)率為39%，反應(yīng)維持時(shí)間為8.3個(gè)月，不良反應(yīng)多較輕。6.其他新藥Plitdepsin(Aplidin)最初是從海洋被囊動(dòng)物地中海短腹海鞘(Aplidiumalbicans)中提取出的一種環(huán)羧酚酸肽，現(xiàn)已可人工合成，并發(fā)現(xiàn)有廣譜抗腫瘤活性。在歐美國家已被批準(zhǔn)為治療多發(fā)性骨髓瘤和急性淋巴母細(xì)胞白血病的罕用藥。FermeC等在2008年ASH會(huì)議上報(bào)道了Pltidepsin治療14例復(fù)發(fā)1難治性非皮膚型PTCL患者的前瞻性期臨床試驗(yàn)，其中PTCLU患者8例，Plidepsin3.2mgm‘,第1、8、15天，靜脈滴注1小時(shí)以上，每4周為一療程。結(jié)果顯示，總反應(yīng)率36%，副作用主要是輕度的血液學(xué)毒性，多數(shù)可耐受。八、預(yù)后因素PTCL-U的預(yù)后在PTCL各亞型中居中等，5年生存率為25%~47%。T細(xì)胞免疫表型本身就是不良預(yù)后因素之一，但不同臨床和分子生物學(xué)特征的PTCL-U患者還是有明顯不同的治療效果。因此明確預(yù)后因素，進(jìn)行分層個(gè)體化的治療有利于提高療效。(一)臨床預(yù)后因素國際預(yù)后指數(shù)(internationalprognosticindex,IPI)適用于PTCL-U的預(yù)后判斷。2005年，一項(xiàng)加拿大的研究證實(shí)了IPI在117例PTCL-U患者中的意義，結(jié)果顯示，IPI可以將PTCL-U患者分為2個(gè)不同的預(yù)后組:低危組(30%，IPI0~1分)和高危組(70%，IPI≥2分),兩組患者的5年生存率分別為64%和30%。在我國，60%的PTCL-U患者診斷時(shí)已為晚期，53%的患者為IPI高危，治療難度大，需要高劑量化療和新的治療方法。V目前NCCN還推薦了PTCL-U預(yù)后指數(shù)(prognosticindexforPTCL-U,PIT)。PIT包括4個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素:年齡＞60歲一般狀況(PS)≥2分血清LDH＞正常和骨髓浸潤Gallamini等采用PIT對(duì)385例PTCL-U進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果PIT≥3個(gè)、2個(gè)、1個(gè)和無任何危險(xiǎn)因素的患者的5年OS分別為18.3%、32.9%、52.9%、62.3%;10年OS率分別為12.6%、18.0%、38.8%、54.9%，顯示這4項(xiàng)指標(biāo)是PTCL-U生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。近來，WentP等又提出了新的預(yù)后指數(shù)，包括年齡＞60歲、PS≥2分、LDH＞正常、Ki-67≥80%4個(gè)危險(xiǎn)因素，生存期從63%(無上述預(yù)后危險(xiǎn)因素)到12%(3個(gè)或4個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素)(P＜0.0001),似乎比PIT更有預(yù)后指導(dǎo)意義。(二)生物和分子預(yù)后因素由于PTCL-U是一組異質(zhì)性的疾病，基于臨床特征和簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室檢查的PIT評(píng)分仍不能十分精確地判斷預(yù)后，因此不斷有學(xué)者試圖從生物學(xué)角度提出新的預(yù)后因素。有研究表明，CD15陽性、Ki-67≥80%、P53陽性、細(xì)胞色素P4503A4(cytochromeP4503A4，CYP3A4)高表達(dá)與PTCL-U的預(yù)后不良相關(guān)。有研究提示，EB病毒編碼的RNA(EBV-encodedRNA,EBER)表達(dá)的PTCL-U預(yù)后較差。T淋巴細(xì)胞嗜天青顆粒中細(xì)胞毒分子(CM)包括T細(xì)胞胞內(nèi)抗原1(TIA-1)、顆粒酶B和穿孔素，Asano等研究發(fā)現(xiàn)CM陽性的PTCL-U患者生存率較陰性者低。日本學(xué)者Kitagawa等研究發(fā)現(xiàn)，血清白介素-2兩1(interleukin-2receptor,IL-2)升高是PTCL-U預(yù)后不良的因素。細(xì)胞趨化因子受體(cellchemokinereceptor,CCR):Tshida等研究表明，表達(dá)CCR5、ST2(L)、CXCR3的PTCL-U患者預(yù)后良好，無上述分子表達(dá)或表達(dá)CXCR4的患者預(yù)后不良。隨著基因芯片等技術(shù)的進(jìn)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NFxKB表達(dá)的下降及細(xì)胞周期蛋白D2的過表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，但這些新的預(yù)后因素尚需更大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)。此外，在霍奇金淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤方面有定預(yù)后判斷價(jià)值的FDG-PET顯像技術(shù)運(yùn)用在T細(xì)胞淋巴瘤，特別對(duì)PTCL-U的價(jià)值有待進(jìn)一步研究。九、展望PICLU實(shí)際上是一類異質(zhì)性疾病，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的進(jìn)展，必有新的疾病類型從中分離出來，PTCLU的范圍將不斷縮小。盡管新藥不斷涌現(xiàn)，但目前多種治療手段的結(jié)果仍不盡人意，從NCCN指南推薦治療首選臨床試驗(yàn)就可以看出這一點(diǎn)，更好的治療方案尚需多中心、大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。2022年08月03日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388990315少見的皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤較少累及皮膚，不管原發(fā)性或繼發(fā)性均是如此。在WHO-EORTC分類中描述了3種罕見的皮膚淋巴瘤，它們是原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚侵襲性親上皮性CD8陽性細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚CD4陽性小/中T細(xì)胞淋巴瘤。后兩種淋巴瘤的名稱是暫定的。需要強(qiáng)調(diào)的是：在考慮上述了種淋巴瘤時(shí)，必須通過全面的臨床檢查和準(zhǔn)確的病史收集以除外蕈樣霉菌病。原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤1.定義原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤是由成熟、活化且具有細(xì)胞毒表型的γδT淋巴細(xì)胞克隆性增殖形成的一類淋巴瘤。它包括過去已知的具有γδT表型的皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤。這種淋巴瘤也可能始發(fā)于黏膜部位。2．流行病學(xué)原發(fā)皮膚1T細(xì)胞淋巴瘤罕見，占所有皮膚工細(xì)胞淋巴瘤的1%左右。大部分病例發(fā)生于成人，沒有性別差異。3．病因這種皮膚淋巴γδT細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)常表現(xiàn)為廣泛的皮膚病變，尤多見于四肢。5.臨床特征原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)多種多樣，多是以皮膚的斑片狀病灶為主，有些患者有真皮深部或皮下的腫塊，伴或不伴有表皮的壞死或潰瘍。病灶最常見于手足的皮膚，但其他部位也可見到。常見該淋巴瘤播散至黏膜及其他結(jié)外臟器，但累及淋巴結(jié)、脾及骨髓不常見。可見嗜血綜合征。大部分患者表現(xiàn)有B癥狀，如發(fā)熱、盜汗及體重減輕。6.形態(tài)學(xué)特點(diǎn)(1)大體:可發(fā)生于全身皮膚，而四肢多見，呈斑片或斑塊，可發(fā)生潰瘍。(2)鏡下:①皮膚病變主要有3種浸潤方式:表皮、真皮及皮下。同一患者的不同活檢標(biāo)本甚至同一標(biāo)本可見一種以上浸潤方式。表皮型瘤細(xì)胞浸潤，可呈柏哲病樣(Pagetoid)網(wǎng)狀改變。皮下型瘤細(xì)胞浸潤與皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤相似，于皮下組織脂肪細(xì)胞間浸潤，但常累及真皮和表皮;②瘤細(xì)胞中至大，染色質(zhì)粗塊狀，而呈泡狀核及核仁明顯的母細(xì)胞樣大細(xì)胞少見:③瘤細(xì)胞凋亡及壞死常見。常見血管浸潤。7.免疫表型CD3陽性，CD2陽性，CD56陽性，TCR8陽性，TIA-1陽性，顆粒酶B陽性，穿孔素陽性，CD45RO陽性，CD7多數(shù)陽性，CD8多數(shù)陽性，βF1陰性，CD5陰性，CD4陰性。8.遺傳學(xué)TCRy和δ基因重排陽性，EBER陰性。9.推測(cè)的起源細(xì)胞可能起源于免疫系統(tǒng)功能上成熟、活化的細(xì)胞毒γδT細(xì)胞。10.預(yù)后及預(yù)測(cè)因素原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤對(duì)多種化療藥及射線均抗拒，預(yù)后不良，中位生存期僅15個(gè)月左右。有皮下脂肪組織浸潤的患者相對(duì)于僅有表皮或真皮病變的預(yù)后更差。一、放射治療的適應(yīng)證與原則總的來說，原發(fā)皮膚的CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病及少見的皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤。對(duì)放射線均非常敏感，故放射治療是非常好的選擇之一，根據(jù)患者腫瘤分布部位可以酌情選擇局部電子線照射或全身電子線放療(TBSB)。局部放療適用于好發(fā)于四肢的單一病損、全身電子線照射后的腋窩、腹股溝等褶皺處或肩背部劑量欠缺處補(bǔ)量。局部放療后完全緩解率基本能達(dá)到100%，但是其野外皮膚復(fù)發(fā)率相當(dāng)高，約30%~40%。全身電子線放療主要應(yīng)用于蕈樣霉菌病，較少應(yīng)用于上述幾類CTCL。但是如果是反復(fù)射野外皮膚復(fù)發(fā)者，可考慮行全身電子線放療的方法。二、放射治療技術(shù)與方法(一)局部放療1.放療設(shè)備與放射源一般采用4~9MV電子線。大多數(shù)(95%)病變不超過真皮層(一般≤5mm),因此4~9MV電子線95%的劑量能夠穿透2cm的深度，同時(shí)不會(huì)對(duì)深層組織造成損害。2.照射靶區(qū)射野邊緣應(yīng)限制在肉眼可視病變范圍外1~2cm。3.照射劑量總劑量一般控制在36~44Gy。4.放射治療注意事項(xiàng)及處理應(yīng)注意穿透性放療可能導(dǎo)致急性放療副作用，包括脫發(fā)、脫甲及放射性皮炎等，長(zhǎng)期放療可能導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、局部皮膚干燥癥，甚至致癌。通?？梢杂萌掖及啡楦?比亞芬)對(duì)射野內(nèi)皮膚反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理。(二)全身電子線放療2022年07月20日587
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 T細(xì)胞淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤的一種類型，異質(zhì)性非常強(qiáng)，整體預(yù)后較差。近年來，隨著復(fù)發(fā)/難治T系淋巴瘤患者數(shù)量逐年上升，如何改善這類患者的預(yù)后成為現(xiàn)階段臨床所面臨的一大難題。CAR-T細(xì)胞療法近幾年來在B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療中大放異彩，對(duì)于T細(xì)胞淋巴瘤，CAR-T細(xì)胞療法同樣被寄予厚望，諸多研究陸續(xù)開展。在剛剛結(jié)束的第27屆歐洲血液學(xué)會(huì)（EHA）年會(huì)上，高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院胡凱主任團(tuán)隊(duì)匯報(bào)了CD7CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤的療效與安全性（摘要號(hào)1236）。CAR-T細(xì)胞用于T細(xì)胞淋巴瘤，希望與挑戰(zhàn)并存在淋巴瘤領(lǐng)域，復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤的治療是現(xiàn)階段臨床面臨的一大難題，一方面是因?yàn)榻陙磉@類患者逐漸增多，給臨床治療帶來一定的挑戰(zhàn)；同時(shí)另一方面，在化療和靶向、免疫治療方面，T細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展仍落后于B細(xì)胞淋巴瘤，可供選擇的藥物有限。近年來，隨著CAR-T細(xì)胞治療在B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用逐漸成熟，將這一新型療法拓展至T細(xì)胞淋巴瘤，特別是復(fù)發(fā)難治患者，為臨床增加治療選擇，是領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者關(guān)注的共同課題。但既往，受限于CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)困難、體外自殺等問題，CAR-T細(xì)胞療法在T細(xì)胞淋巴瘤患者中的應(yīng)用進(jìn)展相對(duì)緩慢。即使隨著研究探索的不斷深入，技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，上述問題得到了解決，但不可否認(rèn)的是，CAR-T細(xì)胞治療要成功用于T細(xì)胞淋巴瘤，仍面臨著諸多的挑戰(zhàn)與困難，主要包括以下幾個(gè)方面：第一、需要解決CAR-T細(xì)胞來源的問題。很多T細(xì)胞淋巴瘤患者，尤其是T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者，外周血存在腫瘤細(xì)胞污染，采集未被腫瘤細(xì)胞污染的T細(xì)胞非常困難，即使能采集到患者的T細(xì)胞，這些細(xì)胞往往已經(jīng)惡化，且功能受影響。因此，對(duì)于T細(xì)胞淋巴瘤患者來說，采集患者自身健康T細(xì)胞成為CAR-T在T細(xì)胞淋巴瘤中應(yīng)用的一大難題。第二、CAR-T細(xì)胞回輸后，患者的T細(xì)胞在一段時(shí)間內(nèi)被清除，造成細(xì)胞免疫缺陷，這種免疫缺陷對(duì)患者的危害要比B細(xì)胞缺乏所帶來的體液免疫缺陷更加嚴(yán)重，對(duì)患者整體免疫功能的影響更大。帶來的直接后果是臨床需要處理患者在嚴(yán)重免疫缺陷時(shí)期的感染問題。這也是CAR-T細(xì)胞治療用于T細(xì)胞淋巴瘤的另一個(gè)困難。第三、與既往研究類似，團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果也提示，患者在接受CAR-T細(xì)胞治療之后出現(xiàn)血液學(xué)毒性，全血細(xì)胞減少的時(shí)間延長(zhǎng)，這需要引起臨床的高度關(guān)注。第四，T細(xì)胞淋巴瘤相對(duì)惡性程度更高，在治療前的腫瘤負(fù)荷較高，CAR-T治療之后如何減少復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)CAR-T的療效，也是現(xiàn)階段臨床需要解決的問題。綜上，雖然目前CAR-T細(xì)胞治療的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟，但現(xiàn)階段要用于T細(xì)胞淋巴瘤患者，臨床仍面臨一系列需要逐一解決的實(shí)際問題。探索特色全流程管理，研究成果不負(fù)眾望團(tuán)隊(duì)此次在EHA年會(huì)上展示的研究，納入了瘤種多樣、治療難度大的T細(xì)胞淋巴瘤患者，包括T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、成熟T細(xì)胞的淋巴瘤、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、單形性親上皮性腸道T細(xì)胞淋巴瘤，這些患者多為造血干細(xì)胞移植之后復(fù)發(fā)，腫瘤負(fù)荷較高。但盡管如此，研究仍取得了較為滿意的成果。數(shù)據(jù)顯示ORR為100%，CR率為90%，PR率10%。由此可見，研究納入的所有患者均通過橋接化療+CAR-T治療后獲得了緩解。對(duì)于CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增過程，本研究中觀察到的CD7CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增規(guī)律和CD19CAR-T細(xì)胞基本相似，但CD7CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的峰值略有后延。在安全性方面，患者短期的CRS和ICANS等常見的CAR-T不良反應(yīng)發(fā)生率與既往在B細(xì)胞淋巴瘤患者中觀察到的類似，短期的感染風(fēng)險(xiǎn)也未明顯增加，但血液學(xué)毒性的持續(xù)時(shí)間有延長(zhǎng)趨勢(shì)。研究之所以能取得如此突出的效果，主要是團(tuán)隊(duì)在以下幾個(gè)方面對(duì)患者進(jìn)行了全流程的管理。1.在CAR-T細(xì)胞治療之前進(jìn)行了以減瘤為目的的橋接治療，降低患者外周血的腫瘤負(fù)荷，使患者自身的T細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到被采集和使用的標(biāo)準(zhǔn)。這一治療方案也是研究的特色之一。在研究中，患者通過橋接治療，外周血達(dá)到CR狀態(tài)，為采集足夠的T細(xì)胞奠定了基礎(chǔ)。2.對(duì)于患者CAR-T細(xì)胞治療后的感染問題，研究團(tuán)隊(duì)給予了患者相對(duì)較強(qiáng)的抗感染策略，同時(shí)參考異基因造血干細(xì)胞移植后免疫缺陷期的抗感染預(yù)防策略，對(duì)患者進(jìn)行感染預(yù)防和保護(hù)，這使得短期內(nèi)，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重感染事件。3.關(guān)于后期預(yù)防復(fù)發(fā)的問題，本研究采用了微小殘留?。∕RD）這一指標(biāo)來對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于高危的患者，建議其在CAR-T治療后，再進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，來降低復(fù)發(fā)可能性，以達(dá)到治愈的目標(biāo)。未來可期，多層次探索持續(xù)優(yōu)化CAR-T治療T細(xì)胞淋巴瘤的全流程管理這一初步的研究探索對(duì)后續(xù)的臨床實(shí)踐帶來了有益啟示：首先，對(duì)于CD7陽性的復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤患者，CAR-T治療是一條非常有效的治療途徑，且安全性較好，大部分患者可通過這一治療實(shí)現(xiàn)再次緩解。其次，考慮到T細(xì)胞淋巴瘤惡性度高，在CAR-T治療達(dá)到CR后，還要積極思考后續(xù)的維持治療，不能完全依賴于CAR-T細(xì)胞治療這一種治療方式實(shí)現(xiàn)治愈，CAR-T細(xì)胞治療更多的是給患者的后續(xù)治療提供較好的基礎(chǔ)。再者，由于CAR-T治療后期的反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，遠(yuǎn)期不良事件的監(jiān)測(cè)對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T治療尤為重要，重點(diǎn)需要關(guān)注以下三個(gè)方面。第一，針對(duì)CAR-T治療后遠(yuǎn)期機(jī)會(huì)性感染，需要積極做好影像學(xué)、病原學(xué)監(jiān)測(cè)，當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)，需要進(jìn)行鑒別診斷，做到早發(fā)現(xiàn)早治療；第二，患者血象的延遲恢復(fù)需要臨床高度關(guān)注；第三，很多高度惡性的T細(xì)胞淋巴瘤在CAR-T治療后雖然可獲得較長(zhǎng)的緩解期，但有復(fù)發(fā)的可能，需要密切監(jiān)測(cè)，建議在完全緩解期內(nèi)盡早做后續(xù)的治療?？偟膩碚f，在T細(xì)胞淋巴瘤患者中，CAR-T治療同樣具有較好的應(yīng)用前景，是能使患者有效達(dá)到再次緩解的一個(gè)治療手段。未來CAR-T治療在T細(xì)胞淋巴瘤中應(yīng)用和研究方向體現(xiàn)在以下三點(diǎn)：?1.在T細(xì)胞淋巴瘤患者的管理中，CAR-T治療應(yīng)該作為整體綜合治療的部分之一，而不應(yīng)完全依賴于這一種治療手段來實(shí)現(xiàn)腫瘤治愈的目標(biāo)，對(duì)此，還需要進(jìn)一步探索。2.CAR-T治療后T細(xì)胞淋巴瘤患者免疫重建機(jī)制的探索，以及如何促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù)，同樣是一個(gè)重要課題。3.?對(duì)于CAR-T治療后復(fù)發(fā)患者的治療選擇，也是未來的研究方向，哪些患者可以選擇移植，哪些患者需要其他CAR-T治療靶點(diǎn)的序貫治療或者挽救性治療，這些個(gè)體化策略的制定需要更多的循證證據(jù)支持。附：研究簡(jiǎn)介摘要號(hào)：P1236匯報(bào)人：高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院楊帆研究方法：2017年8月至2022年1月，研究共納入10例復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者，中位年齡為32（19~72）歲。所有患者在CAR-T細(xì)胞輸注前均接受橋接治療。試驗(yàn)前病理結(jié)果顯示腫瘤中的CD7抗原表達(dá)均為陽性?；颊咴贑AR-T細(xì)胞輸注前接受FC方案（氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺）。研究采用定量PCR和流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測(cè)CAR-T細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)和功能。在進(jìn)行CAR-T輸注后，每3個(gè)月進(jìn)行PET-CT及骨髓穿刺檢查，以評(píng)價(jià)療效。研究結(jié)果：CAR-T細(xì)胞輸注后體內(nèi)擴(kuò)增峰值時(shí)間中位數(shù)為輸注后14天（范圍為11~29天），CAR-T細(xì)胞峰值水平中位數(shù)為7.94×107/L（范圍為1.61×107/L~49×107/L）。（本研究CAR由上海雅科生物科技提供）。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率為90%（9/10），其中20%（2/10）為3級(jí)，嚴(yán)重免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的發(fā)生率（4級(jí)）為10%（1/10）。在療效方面，10例患者的總緩解率（ORR）為100%，其中，9例（90%）患者達(dá)到完全緩解（CR），1例（10%）MEITL患者達(dá)到部分緩解（PR）。中位隨訪時(shí)間4.8個(gè)月（范圍為3.2~14個(gè)月）期間，8例患者存活（8/10，80%），其中，7例患者在截止日前保持CR（7/10，70%），1例T-LBL患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）并帶瘤存活（1/10，10%）。2例（2/11，20%）T-LBL患者死于感染。研究結(jié)論：CD7CAR-T細(xì)胞治療r/rT細(xì)胞淋巴瘤，療效較好，CRS也可管理。但需要密切關(guān)注持續(xù)性血細(xì)胞減少和感染的發(fā)生率，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。2022年07月11日736
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楊曉燕副主任醫(yī)師 徐匯區(qū)中心醫(yī)院 腫瘤科 NK-T淋巴瘤是淋巴瘤中預(yù)后較差的病種。常常發(fā)生在鼻咽部，也會(huì)發(fā)生在全身包括皮膚。患者往往會(huì)因?yàn)楸乔换蛘呖谘什科茲⒍绊懨嫒莺瓦M(jìn)食。很多機(jī)會(huì)也會(huì)引發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，而出現(xiàn)高熱、血象異常和肝功能異常等，甚至危及生命。醫(yī)生對(duì)此也很無奈。NK-T局限期無發(fā)熱、盜汗及體重下降等有機(jī)會(huì)接受放療獲得較好療效。一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，一線治療往往是含培門冬酶類的聯(lián)合方案具有一定療效。二線常規(guī)化療或者西達(dá)苯胺等往往療效欠佳。2018年各種PD-1藥物陸續(xù)上市。有作者研究顯示該類藥治療復(fù)發(fā)NK-T淋巴瘤的有效率在60-100%，甚至有腫瘤完全消退的病例。我們使用了帕博利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)的NK-T患者，用藥2周后出現(xiàn)咽痛癥狀明顯緩解，3個(gè)月復(fù)查腫瘤明顯縮小。已經(jīng)用藥至9個(gè)月，目前無明顯副作用。NK-T淋巴瘤國外少發(fā)，因此沒有大規(guī)模臨床研究。僅能參考小樣本研究或者單例報(bào)道。然而，從這例患者的有效情況和生活質(zhì)量中，可以看出PD-1有望在復(fù)發(fā)NK-T淋巴瘤的治療中大展身手。2022年07月08日466
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 成人T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病是一種高度惡性的淋巴血液系統(tǒng)疾病，盡管早期患者對(duì)化療較為敏感，但是對(duì)于成人患者來說，原發(fā)耐藥和化療緩解后復(fù)發(fā)仍然很常見，因此高危患者往往采取緩解后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植來獲得治愈的希望。然而臨床上存在一些非常難治的患者在異基因造血干細(xì)胞移植后再次出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)，這類患者往往缺乏有效的治療手段，預(yù)后不佳。因此積極探索新的治療方法來挽救這類高難度的復(fù)發(fā)難治的患者是我們一直努力的方向。近日我們接診了這樣一例異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)同時(shí)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病患者，現(xiàn)將其治療過程分享如下：確診，早期化療效果差患者，男，31歲，1年余前因反復(fù)胸悶、咳嗽就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，初步超聲及胸部CT檢查提示：縱隔包塊及多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大。遂行右頸淋巴結(jié)穿刺,病理確診為：T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤/白血病，主要免疫組化示:CD3(+)CD99(+),TdT(+),CD20(-),S-100(-),Ki-67(+,約80%)。外周血流式、骨髓活檢、骨髓形態(tài)學(xué)未見明顯異常，PET-CT提示：右肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié),最大截面約7642mm,SUVmax17.69,符合淋巴瘤表現(xiàn)，右側(cè)枕后、雙側(cè)頸及右側(cè)鎖骨上、右肺局部胸膜、左側(cè)扁桃體受累及。確診后在外院開始化療：采用L2方案化療（CTX+VDS+阿霉素+強(qiáng)的松）。3療程后患者出現(xiàn)頭痛，吞咽困難，面癱，行腰穿檢查腦脊液流式可見44.32%的異常T淋巴細(xì)胞，考慮中樞累及，疾病進(jìn)展。后改行大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化療，及腰穿+鞘注治療，面癱，頭痛，吞咽困難未好轉(zhuǎn)。伴中樞受累，調(diào)整化療方案完全緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植11月前來我院就診。入我院時(shí)患者仍有面癱，吞咽嗆咳，右側(cè)眼視物不清，持續(xù)頭痛。入院后骨穿提示：骨髓未見異常細(xì)胞，腰穿提示：腦脊液異常幼稚細(xì)胞：98.37%。給予甲氨蝶呤+阿糖胞苷+伊達(dá)比星+賽替哌+地塞米松方案化療?；熀蟑熜В和耆徑?，腦脊液未見異常細(xì)胞。10月前患者接受親緣半相合異基因造血干細(xì)胞移植，預(yù)處理采用含TBI方案，移植過程順利。移植后38天復(fù)查骨髓、腦脊液未見明顯異常，骨髓為完全供者型，提示原發(fā)病緩解。移植后2個(gè)月PET/CT評(píng)估提示影像學(xué)也達(dá)到完全緩解。隨后定期復(fù)查骨穿，腰穿，持續(xù)完全緩解。異基因造血干細(xì)胞移植7月后復(fù)發(fā)，伴高腫瘤負(fù)荷及中心神經(jīng)系統(tǒng)再次復(fù)發(fā)本次入院前1天（移植后7.5個(gè)月），患者出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，查白細(xì)胞332.57×10^9/L，血小板32×10^9/L，血紅蛋白111g/L，考慮疾病復(fù)發(fā)，遂來我院。入院后骨髓檢查，骨髓形態(tài)學(xué)示原始及幼稚淋巴細(xì)胞占94%，外周血流式示可見91.92%異常表型的幼稚T淋巴細(xì)胞，考慮疾病復(fù)發(fā)。染色體核型分析結(jié)果：46,XY,add(5)(p15)[3]//46,XX[9]，基因突變結(jié)果示:NOTCH1,ASXL1,NR3C1,NOTCH2,PCLO,SPEN突變。思考患者為T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤/白血病，早期治療效果不理想，同時(shí)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，來我院經(jīng)過調(diào)整化療方案后達(dá)到了完全緩解，化療緩解后行親緣半相合造血干細(xì)胞移植。然而移植后7個(gè)月，出現(xiàn)復(fù)發(fā)，伴有很高的腫瘤負(fù)荷以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)再次復(fù)發(fā)，腦脊液中腫瘤細(xì)胞比例極高。?由于患者在移植后同時(shí)堅(jiān)持維持治療的情況下出現(xiàn)高腫瘤負(fù)荷復(fù)發(fā)，提示患者腫瘤對(duì)化療可能耐藥，腦脊液存在大量腫瘤細(xì)胞也為后續(xù)治療增加了更高的風(fēng)險(xiǎn)，治療極為困難，是否還有治療方法可能挽救患者生命？●T淋母的治療原則T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血?。═淋母,T-LBL）是一類高度惡性的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，整體發(fā)病年齡較輕?？v隔大包塊，全身淋巴結(jié)腫大，骨髓侵犯，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累積，是常見的臨床特征。早期大多數(shù)患者對(duì)化療敏感，成年人中甚至有近一半的患者可以通過高劑量的化療達(dá)到治愈。但是還是有不少患者由于存在高危因素或是早期化療劑量不足，而導(dǎo)致無法緩解或緩解后很快復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致預(yù)后不佳。整體來說，T淋母目前的治療原則是：起病時(shí)就要探究并明確是否具有高危因素；早期化療采用高劑量的急性淋巴細(xì)胞白血病方案（不建議按照成熟T細(xì)胞淋巴瘤方案）進(jìn)行規(guī)范，足量，足療程的化療；注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的預(yù)防和治療；對(duì)于有高危因素的患者，在緩解后要抓住機(jī)會(huì)進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植來達(dá)到治愈的目標(biāo)?！馮系腫瘤CAR-T細(xì)胞治療近年來，與B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤相比，無論從新化療藥，靶向藥，免疫治療等方面，復(fù)發(fā)難治T淋母的治療進(jìn)展始終較少。HDAC抑制劑，Bcl2抑制劑，NOTCH1抑制劑，CD38單克隆抗體，奈拉濱，克拉屈濱等藥物的治療都在進(jìn)行探索，整體而言尚未有能根本改善復(fù)發(fā)難治T淋母患者療效的突破性進(jìn)展。隨著CART治療在B系腫瘤中取得了令人鼓舞的進(jìn)展，針對(duì)T系腫瘤的CART治療也成為了研究熱點(diǎn)。目前T系腫瘤CAR-T細(xì)胞治療面臨的技術(shù)問題包括：1.采集患者自身T細(xì)胞可能存在腫瘤污染;2.培養(yǎng)制備中，CAR-T細(xì)胞作為一種T細(xì)胞，也表達(dá)目標(biāo)靶點(diǎn)，可能出現(xiàn)互相攻擊的“自殺”現(xiàn)象；3.異體來源CAR-T細(xì)胞可能誘發(fā)嚴(yán)重的排異反應(yīng)；4.T細(xì)胞被清除后帶來的免疫缺陷。該例患者復(fù)發(fā)后的治療選擇：靶向化療聯(lián)合供者CD7CAR-T針對(duì)以上問題，我們面對(duì)這位患者，由于常規(guī)化療移植均無效，因此我們?cè)噲D通過臨床策略選擇來克服一部分CAR-T治療的障礙，希望利用CAR-T治療來緩解患者病情：01由于患者為異體移植術(shù)后復(fù)發(fā)，我們可以利用同一個(gè)健康的移植供者的淋巴細(xì)胞來制備CAR-T，避免CAR-T細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞污染；?02采用上海雅科生物科技公司提供的具有防“自殺”功能的CD7-CAR慢病毒載體，采用快速培養(yǎng)的方式，減少培養(yǎng)過程中CAR-T細(xì)胞的耗竭；03CAR-T治療后回輸部分健康供者的造血干細(xì)胞，促進(jìn)造血及免疫重建；04CAR-T治療前設(shè)計(jì)合理的減瘤化療方案，減低血液及中樞的腫瘤負(fù)荷；05結(jié)合我們既往20例中樞B細(xì)胞淋巴瘤患者CAR-T治療防治中樞毒性的經(jīng)驗(yàn)，充分做好中樞毒性的防治準(zhǔn)備。經(jīng)過充分研究和討論，患者納入我科CD7-CAR-T治療臨床研究，首先進(jìn)行了減瘤預(yù)處理化療，2020-11-18開始予包括西達(dá)本胺+BCL2-抑制劑+劑量調(diào)整CLAG（Ara-C+克拉屈濱+VP-16）方案化療。同時(shí)給與多次腰穿鞘內(nèi)注射MTX+Ara-c+地塞米松。經(jīng)過一療程治療后患者外周血及腦脊液腫瘤負(fù)荷有所下降，為CAR-T治療贏得了時(shí)間，也一定程度降低CAR-T治療可能的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過前期減瘤化療后，患者腫瘤負(fù)荷一定程度減低，經(jīng)過供者淋巴細(xì)胞采集及培養(yǎng)，也成功獲得符合要求的CD7-CAR-T細(xì)胞，經(jīng)過清淋預(yù)處理化療后，回輸人源化CD7-CAR-T。同時(shí)針對(duì)患者可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及免疫細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性（ICANS），給患者補(bǔ)充白蛋白，輸注血小板，使用甘露醇預(yù)防顱高壓等支持治療?；颊逤AR-T治療后CRS反應(yīng)達(dá)3級(jí)（發(fā)熱，一過性低血壓及低氧血癥），經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)?；颊咴诨剌斨委熀蟮?1天，出現(xiàn)4級(jí)ICANS（持續(xù)性癲癇樣發(fā)作，認(rèn)知障礙和語言障礙），經(jīng)過地塞米松，脫水，抗驚厥治療后3天，癥狀緩解，認(rèn)知及語言逐漸恢復(fù)。CAR-T治療后21天，給予患者回輸供者造血干細(xì)胞29.3ml，其中CD34+細(xì)胞數(shù)0.25x106/kg。共計(jì)輸注MNC為1.06x108/kg。經(jīng)監(jiān)測(cè)，患者體內(nèi)CD7-CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增如下圖：患者體內(nèi)細(xì)胞因子四項(xiàng)變化如下圖：CAR-T治療后20天進(jìn)行骨髓及腦脊液復(fù)查評(píng)估，患者達(dá)到完全緩解，骨髓及腦脊液微小殘留病檢測(cè)均轉(zhuǎn)陰，患者狀態(tài)明顯改善，順利出院。骨髓形態(tài)治療前骨髓形態(tài)治療后骨髓流式治療前骨髓流式治療后寫在診后從此例患者來看對(duì)于異基因移植后仍然復(fù)發(fā)的難治性T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者，如果腫瘤細(xì)胞CD7表達(dá)為陽性，采用既往移植同一供者來源的淋巴細(xì)胞構(gòu)建CD7-CAR-T細(xì)胞來進(jìn)行免疫治療，有明確的腫瘤殺傷作用，同時(shí)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變也有良好的療效，說明CAR-T細(xì)胞能夠進(jìn)入血腦屏障發(fā)揮清除腫瘤的效應(yīng)。但值得注意的是，在高腫瘤負(fù)荷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中，CAR-T治療可能面臨較為嚴(yán)重的CRS及ICANS，需要有豐富的處理經(jīng)驗(yàn)和治療預(yù)案來保障治療安全。CAR-T治療前采用有效的減瘤化療來降低腫瘤負(fù)荷，可能幫助爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì)，降低治療風(fēng)險(xiǎn)，提高療效。當(dāng)然，作為一種創(chuàng)新的治療方法，目前還有很多需要探索的問題，包括緩解后的維持治療，是否需要二次移植，治療后T細(xì)胞功能的重建，長(zhǎng)期的感染防控等。2022年05月16日2442
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見的全身性成熟T細(xì)胞惡性淋巴瘤，常見的發(fā)病中位年齡為35歲，男性更常見。與其他常見淋巴瘤的表現(xiàn)不同，此種淋巴瘤淋巴結(jié)腫大并不常見，反而多以肝脾腫大，骨髓中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，以及反復(fù)高熱等全身癥狀為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可以快速導(dǎo)致肝功能異常，出現(xiàn)黃疸，凝血功能障礙，甚至出現(xiàn)造血衰竭或噬血細(xì)胞綜合征等極其嚴(yán)重的并發(fā)癥。這樣的患者往往因肝脾腫大，血常規(guī)異?；虿幻髟蚋邿崛ゾ驮\，但由于癥狀缺乏特征性，診斷常常會(huì)耗費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間。最終多數(shù)患者靠腫大的肝臟或脾臟的穿刺活檢，或者骨髓穿刺活檢的病理檢查來確定診斷。由于該疾病惡性程度高，進(jìn)展迅速，又沒有標(biāo)準(zhǔn)有效的化療方案，因此在治療上通常采用常規(guī)的多藥聯(lián)合化療，一旦獲得完全緩解，推薦盡早行異基因造血干細(xì)胞移植來爭(zhēng)取治愈的機(jī)會(huì)。然而有很大一部分患者無法達(dá)到緩解或是在異基因移植后再次復(fù)發(fā)，這類病人目前沒有有效的治療手段。面對(duì)這些難治復(fù)發(fā)、少見且兇險(xiǎn)的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，是否還有挽救的機(jī)會(huì)？本中心近期收治了這樣一位經(jīng)過兩次異基因移植后仍復(fù)發(fā)的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者，現(xiàn)將診治過程分享。｜發(fā)病及診斷｜患者，男，19歲，2年3個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞，血紅蛋白，血小板均顯著降低，B超發(fā)現(xiàn)脾腫大。進(jìn)一步骨髓穿刺，在骨髓中發(fā)現(xiàn)了形態(tài)見分類不明的異常細(xì)胞，約占6%，免疫分型確定這些異常細(xì)胞為異常T淋巴細(xì)胞，于是考慮是淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。完善PET-CT示：巨脾，軀干骨、骨盆等部位的骨髓代謝均彌漫性增高，符合血液性疾病表現(xiàn)。后轉(zhuǎn)診于血液病研究所，再次復(fù)查骨穿，骨髓流式免疫分型提示：異常細(xì)胞群1.71%，表達(dá)CD56，CD2，CD3，CD7，TCRγδ，CD16；不表達(dá)CD5，CD57，CD4，CD8，Perforin，GranzymeB。結(jié)論：異常γδ+T細(xì)胞，SSC偏大，考慮肝脾T細(xì)胞淋巴瘤?；驒z測(cè)：基因重排TCRD陽性。淋巴瘤相關(guān)基因突變篩查檢測(cè)到STAT5B基因突變。綜合上述結(jié)果患者確診：肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，IV期。｜外院前期治療｜一、三程化療，首次緩解患者確診后于2019-05-20起行EPOCH方案化療3療程，化療后體溫下降，脾臟縮小，患者復(fù)查骨髓穿刺：骨髓形態(tài)腫瘤細(xì)胞消失，但更敏感的流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，仍發(fā)現(xiàn)1.6%的少量腫瘤細(xì)胞殘留。由于殘留腫瘤細(xì)胞極少，達(dá)到移植標(biāo)準(zhǔn)，患者治療進(jìn)入異基因移植階段。二、父母接力，兩次移植2019-08-14患者進(jìn)行了第一次異基因造血干細(xì)胞移植，患者父親為患者捐獻(xiàn)了造血干細(xì)胞。（父供子，HLA5/10半相合）；TBI+CY方案預(yù)處理；輸注單核8.4910^8/kg；CD34+造血干細(xì)胞0.7710^6/kg；由于患者父親年齡偏大，造血干細(xì)胞動(dòng)員采集數(shù)量偏少?；颊咭浦财陂g出現(xiàn)了肛周感染、巨細(xì)胞病毒肺炎、彌漫性肺泡出血等并發(fā)癥，經(jīng)過治療后均好轉(zhuǎn)。移植后2月進(jìn)行評(píng)估，雖然骨髓中腫瘤細(xì)胞檢測(cè)為陰性，但造血恢復(fù)不佳，血小板持續(xù)嚴(yán)重低下。為了恢復(fù)患者造血功能，患者于首次移植后4個(gè)月，進(jìn)行了第二次異基因移植，患者母親為患者捐獻(xiàn)了造血干細(xì)胞（母供子，HLA5/10半相合）；二次移植預(yù)處理化療采用改良FLU/CY+CD25單抗預(yù)處理；本次造血干細(xì)胞輸注劑量達(dá)標(biāo)CD34+細(xì)胞2.7810^6/kg；造血順利恢復(fù)。移植后9個(gè)月復(fù)查骨穿、PET-CT均未見異常，達(dá)到完全緩解。三、再次復(fù)發(fā)，化療失效移植后1年患者進(jìn)行常規(guī)復(fù)查，再次在骨髓中發(fā)現(xiàn)了3.76%的腫瘤細(xì)胞，證明腫瘤再次復(fù)發(fā)。為了控制腫瘤進(jìn)展，患者開始了化療：2020-12-30、2021-01-18分別予2療程GDP方案化療；骨髓內(nèi)腫瘤細(xì)胞降至0.64%；但化療后第三個(gè)月2021-04-29復(fù)查骨髓腫瘤細(xì)胞迅速回升至17.89%，患者再次接受了一療程化療，效果不明顯，出現(xiàn)了持續(xù)高熱，全血細(xì)胞減少，脾臟迅速增大等初發(fā)病時(shí)的各種癥狀，為了進(jìn)一步治療，患者來到我們醫(yī)院。｜入院情況不容樂觀｜入院生命體征：體溫：40℃，脈搏：144次/分鐘，呼吸：22次/分鐘，血壓：110/64mmHg。查體：淋巴結(jié)無腫大，雙肺叩診呈清音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率144次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛反跳痛，肝肋下未觸及，脾明顯腫大，脾下緣達(dá)臍水平部位，質(zhì)硬，無觸痛。腹部CT：肝大，右肝長(zhǎng)19.0cm，左肝長(zhǎng)9.8cm。脾大，厚約8.7cm，肋下平臍。胸部CT：雙肺見斑片狀，結(jié)節(jié)狀陰影。印象：雙肺感染，機(jī)化性肺炎。血常規(guī)：白細(xì)胞0.97×10^9/L、中性粒細(xì)胞0.67×10^9/L、血紅蛋白55g/L、血小板3×10^9/L。乳酸脫氫酶：629.00U/L；鐵蛋白：86338ng/mL。入院后主要診斷：肝脾T細(xì)胞淋巴瘤IVB期，異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征可能。該患者是一例較少見的肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤。正如前文所述，這類淋巴瘤進(jìn)展迅速，惡性程度高，卻又沒有特別有效的治療策略。美國NCCN指南建議診斷后盡早給予較高強(qiáng)度的聯(lián)合化療，一旦取得完全緩解或部分緩解，需進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。本例患者前期治療基本按此原則執(zhí)行，并且獲得了近1年的疾病穩(wěn)定緩解狀態(tài)。但是移植后一年左右，疾病再次進(jìn)展，多次化療效果不佳，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，巨脾，全血減少等表現(xiàn)，似乎又回到了發(fā)病時(shí)的狀態(tài)。指南中對(duì)于難治復(fù)發(fā)或移植后復(fù)發(fā)的患者，沒有提出有效的治療策略和方案，通常建議參加新藥新治療的臨床試驗(yàn)或不再采取積極治療，以姑息對(duì)癥治療為主。本例患者，作為19歲的年輕人，患者及患者父母都仍有強(qiáng)烈的治療愿望，需要我們積極尋找治療方法。分析患者情況，我們認(rèn)為，治療困難主要包括：1.淋巴瘤在化療及兩次移植后復(fù)發(fā)，說明對(duì)化療具有很強(qiáng)的耐藥抵抗；2.目前疾病呈高度進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，患者持續(xù)高熱，全血減少，對(duì)治療承受能力不佳；3.患者歷經(jīng)兩次異體移植，移植對(duì)身體的打擊較重，且移植后遺留感染及免疫相關(guān)并發(fā)癥，為后續(xù)治療帶來眾多障礙。但同樣患者也有一些對(duì)我們治療有益的方面：1.患者年僅19歲，臟器功能尚可；2.移植供者為患者母親，供者細(xì)胞來源有保障；3.目前骨髓嵌合率維持較好，仍然為供者型；4.患者并無移植后排異，無GVHD，也未使用免疫抑制劑；5.患者腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)CD7，為CAR-T細(xì)胞治療提供了相應(yīng)的靶點(diǎn)。綜合上述情況我們制定了“三步走”的治療計(jì)劃：第一步：首先用低劑量化療暫時(shí)抑制腫瘤進(jìn)展，爭(zhēng)取控制住腫瘤繼發(fā)的噬血細(xì)胞綜合征等危及生命的并發(fā)癥；第二步：然后采用健康供者即患者母親的外周血淋巴細(xì)胞制備CD7-CAR-T細(xì)胞，進(jìn)行供者CD7-CAR-T細(xì)胞的臨床研究治療；第三步：積極防控CAR-T治療后相關(guān)并發(fā)癥：感染，細(xì)胞因子釋放綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)等。隨后我們將治療計(jì)劃與患者及家屬進(jìn)行了充分的溝通，取得了患者及父母的一致同意和認(rèn)可，患者母親義無反顧的愿意再次捐獻(xiàn)淋巴細(xì)胞用于治療。｜大膽計(jì)劃，謹(jǐn)慎施治｜第一療程誘導(dǎo)化療采用控制噬血細(xì)胞綜合征的方案：地塞米松，依托泊苷方案化療，化療后患者體溫有所改善，腫大的脾臟回縮，血常規(guī)好轉(zhuǎn)：白細(xì)胞0.82×10^9/L↓、中性粒細(xì)胞0.59×10^9/L，血紅蛋白回升至85g/L，血小板回升至21×10^9/L；乳酸脫氫酶下降357.60U/L；鐵蛋白從86338降至10104.2；外周血流式檢測(cè)仍可見0.26%腫瘤細(xì)胞。第二療程化療結(jié)合CAR-T治療前的清淋預(yù)處理：采用依托泊苷+脂質(zhì)體多柔比星+地塞米松+氟達(dá)拉濱的方案，治療中患者淋巴細(xì)胞降至0.09×10^9/L，患者體溫及癥狀進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。CAR-T回輸：患者在成功減瘤清淋化療后，回輸上海雅科生物科技公司提供載體制備的人源化CD7-CAR-T細(xì)胞1.6710^6/kg；由于患者既往反復(fù)感染，經(jīng)過前期化療后持續(xù)粒細(xì)胞缺乏，CD7-CAR-T后可能同時(shí)出現(xiàn)持續(xù)淋巴細(xì)胞缺乏，因此具有極大的感染風(fēng)險(xiǎn)，為了降低重癥感染導(dǎo)致的治療失敗，我們決定將患者轉(zhuǎn)入無菌層流病房進(jìn)行隔離保護(hù)，同時(shí)采用異基因移植過程的感染預(yù)防策略對(duì)患者進(jìn)行全面的感染防控。CAR-T并發(fā)癥的治療：CD7-CAR-T輸注后，患者出現(xiàn)了發(fā)熱，低氧血癥等細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)的表現(xiàn)。嚴(yán)重程度分級(jí)達(dá)3級(jí)；最高體溫39.7℃；低血氧：未吸氧情況下，血氧最低89%，面罩吸氧10L/min情況下血氧最低93%，CAR-T回輸?shù)?5天，未吸氧狀態(tài)下血氧97%以上。為了控制CRS反應(yīng)，給CAR-T輸注后第6天，給予激素治療，療程16天，總劑量達(dá)地塞米松208mg。患者沒有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)（ICANS）。其他不良反應(yīng)包括：肺部感染、毛細(xì)血管滲漏、口腔黏膜潰瘍伴感染（腦膜膿毒性黃桿菌）、右下肢皮膚軟組織感染、EB病毒血癥、巨細(xì)胞病毒血癥。其他臟器毒性評(píng)級(jí)：血液學(xué)毒性4級(jí)；非血液學(xué)毒性：肝臟1級(jí)，粘膜3級(jí)，心功能3級(jí)，呼吸系統(tǒng)3級(jí)。上述不良反應(yīng)，經(jīng)治療后均逐漸好轉(zhuǎn)。CD7-CAR-T擴(kuò)增再次接受造血干細(xì)胞輸注，治療血小板低下：患者CAR-T治療后，體溫逐漸恢復(fù)正常，狀態(tài)明顯改善，脾臟回縮至正常大小，順利從層流病房轉(zhuǎn)回至普通病房。患者雖然白細(xì)胞及血紅蛋白均有所恢復(fù)，但血小板持續(xù)低下，無法脫離血小板輸注。結(jié)合我們既往CD7-CAR-T治療的經(jīng)驗(yàn)，考慮患者可能出現(xiàn)較長(zhǎng)期的治療相關(guān)骨髓毒性。為了促進(jìn)患者造血恢復(fù)，我們建議患者母親再次捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞，進(jìn)行純化CD34造血干細(xì)胞輸注。患者母親立即表示同意，隨后我們完成了采集，純化及治療，CD34+細(xì)胞輸注5.8310^8，CD34+細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的94.65%。干細(xì)胞輸注后2周左右，患者血小板逐步回輸，達(dá)到接近正常水平。治療中血小板變化情況治療后隨訪：從患者CAR-T細(xì)胞輸注2周的淋巴細(xì)胞亞群可以看到，CD8+的淋巴細(xì)胞在第15天明顯占比增加，說明CAR-T的擴(kuò)增在這時(shí)開始達(dá)峰，而對(duì)CD7+淋巴細(xì)胞的清除現(xiàn)象在第11天出現(xiàn)，后續(xù)的細(xì)胞亞群觀察，發(fā)現(xiàn)，在輸注后第60天，患者CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞基本恢復(fù)。治療后2個(gè)月進(jìn)行的腫瘤殘留檢測(cè)，骨髓及外周血中腫瘤細(xì)胞全部清零，PET-CT檢查患者也未發(fā)現(xiàn)異常代謝的淋巴結(jié)，肝脾也表現(xiàn)正常。綜合評(píng)效達(dá)到了完全緩解！淋巴細(xì)胞亞群變化治療后60天PET-CT治療后60天細(xì)胞亞群治療后60天PET-CT治療后60天細(xì)胞亞群治療前及治療后60天骨髓流式MRD寫在診療后：CAR-T細(xì)胞治療在血液淋巴系統(tǒng)腫瘤的免疫治療領(lǐng)域的開發(fā)和應(yīng)用越來越受到關(guān)注。在B細(xì)胞淋巴瘤及白血病的治療中，CAR-T技術(shù)日趨穩(wěn)定和成熟，而其他血液腫瘤例如T細(xì)胞淋巴瘤，髓系腫瘤領(lǐng)域也在積極研究和開發(fā)中。作為T細(xì)胞淋巴瘤，由于大多數(shù)類型具有高侵襲性，且都沒有標(biāo)準(zhǔn)的有效化療方案，因此一直是臨床治療的難點(diǎn)。復(fù)發(fā)難治的T細(xì)胞淋巴瘤更缺乏行之有效的治療方案。近年來，雖然CD30-ADC藥物，組蛋白去乙?；敢种苿?，ITK抑制劑等新藥陸續(xù)出現(xiàn)，但所能覆蓋的T細(xì)胞淋巴瘤亞型和臨床有效率仍非常有限。在CAR-T治療方面，CD7，CD5，CD4等T細(xì)胞淋巴瘤常見的靶點(diǎn)，均成為CAR-T研究的熱點(diǎn)。雖然仍然存在：患者淋巴細(xì)胞功能不佳；自體外周血T淋巴細(xì)胞腫瘤污染；培養(yǎng)中CAR-T細(xì)胞“自殺”；治療后嚴(yán)重免疫缺陷等不同于B細(xì)胞CAR-T治療的眾多獨(dú)特問題還有待解決。但是由于臨床患者存在不同的個(gè)體化特征，所以可以利用不同患者的情況，在部分特定患者中開展個(gè)體化治療，用臨床治療策略來彌補(bǔ)技術(shù)上的不足。本例患者兩次異基因造血干細(xì)胞治療后腫瘤再次復(fù)發(fā)，由于這種少見的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤惡性程度高，會(huì)迅速進(jìn)展至危及患者生命，如不盡快開展治療，患者預(yù)后極差。由于患者為異基因造血干細(xì)胞移植后，雖然腫瘤復(fù)發(fā)，但骨髓檢查嵌合率仍為供者型，說明患者體內(nèi)仍存在供者為主的免疫平臺(tái)，為CAR-T細(xì)胞治療提供了先決條件；其次供者為患者母親，可以獲得健康的T細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞，天然解決了患者淋巴細(xì)胞來源不足和功能不良的問題；患者移植后沒有出現(xiàn)“排異反應(yīng)”（GVHD），具有CAR-T細(xì)胞治療的條件。因此CD7-CAR-T細(xì)胞治療在理論上是可行的。更重要的是患者及患者家屬對(duì)治療抱有堅(jiān)定的決心，對(duì)我們醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)充分信任，作為供者的母親更是勇敢的反復(fù)三次捐獻(xiàn)淋巴細(xì)胞和造血干細(xì)胞，為治療所需的細(xì)胞來源提供了保障。治療中我們?cè)谔幚鞢AR-T治療相關(guān)不良反應(yīng)和感染防控方面的經(jīng)驗(yàn)也發(fā)揮了重要的作用，CD7-CAR-T治療后造血恢復(fù)困難，再次的純化CD34+干細(xì)胞的輸注成功解決了這一問題。最終，患者安全完成了治療，腫瘤得到了控制，取得了完全緩解。當(dāng)然，作為一種新的治療模式——異基因移植和異體來源CAR-T治療的配合應(yīng)用，是目前T細(xì)胞淋巴瘤治療的一種臨床策略，還有很多問題仍有待解決，特別是遠(yuǎn)期療效和免疫重建問題，是未來我們需要關(guān)注的重點(diǎn)問題。2022年04月11日1040
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趙智剛主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 血液科 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL）是一種侵襲性外周T細(xì)胞淋巴瘤，目前認(rèn)為起源于濾泡輔助T細(xì)胞。發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的1%-2%，T細(xì)胞淋巴瘤的15%-20%。好發(fā)于中老年人，中位年齡62-65歲，無明顯性別差異。01病因病因不明，可能致病因素有：1.藥物：主要為抗生素2.感染性疾?。喊?xì)菌、真菌、病毒引起的感染。目前認(rèn)為EB病毒感染與AITL高度相關(guān)。3.機(jī)體免疫異常02病理1.組織學(xué)：AITL具有獨(dú)特的臨床病理和生物學(xué)行為，病理組織學(xué)檢查是診斷該病的主要依據(jù)。鏡下通常表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，破壞區(qū)內(nèi)見豐富血管及大量的異形淋巴細(xì)胞浸潤，高內(nèi)皮靜脈增生并呈分支狀，可見大量多克隆性細(xì)胞，濾泡和生發(fā)中心消失，但濾泡樹突細(xì)胞（FDC）顯著增多，可見有數(shù)量不等的B免疫母細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞、漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞散在分布于腫瘤細(xì)胞間。2.免疫表型：腫瘤細(xì)胞來源于生發(fā)中心濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞，除了能夠表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD3、CD4、CD45R0外，同時(shí)還表達(dá)CD10、CXCL13、PD-1、Bcl-6等。其中，PD-1及CXCL13表達(dá)率超過90%。CD21、CD23及CD35染色提示FDC增生明顯，伴血管周圍生長(zhǎng)趨勢(shì)。3.遺傳學(xué)：PCR檢測(cè)75%病例TCR重排，10%IgH重排。AITL患者具有較高的TET2、IDH2、DNMT3A突變發(fā)生，其中TET2突變與患者預(yù)后不良有關(guān)。03臨床表現(xiàn)AITL臨床病程多呈侵襲性，起病多為進(jìn)展期，表現(xiàn)為廣泛淋巴結(jié)腫大，結(jié)外器官受累伴B癥狀?；颊呙庖吖δ艿拖?，易發(fā)生感染。發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大和多克隆γ球蛋白血癥為本病特點(diǎn)。皮疹常伴瘙癢，其它常見癥狀有水腫、胸腔積液、關(guān)節(jié)炎和腹水。部分患者常伴有自身免疫紊亂。04相關(guān)檢查1.血常規(guī)：可有貧血、白細(xì)胞升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多等2.生化：乳酸脫氫酶常升高3.免疫學(xué)指標(biāo)：約半數(shù)以上患者出現(xiàn)免疫復(fù)合體、抗平滑肌抗體、高丙種球蛋白血癥，部分可見RF陽性、ANA陽性、抗SAA陽性等4.影像學(xué)檢查：B超、CT、MRI、PET-CT等5.骨穿：常累及骨髓05診斷1.特征性臨床表現(xiàn)：有自限性或抗炎治療后好轉(zhuǎn)的病史，伴發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大和多克隆高2.典型的病理學(xué)特征：濾泡輔助T細(xì)胞免疫表型及濾泡外FDC顯著增生等06治療目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，推薦：1.首選臨床試驗(yàn)2.或多藥聯(lián)合化療±ISRT（受累部位照射），CR后可行自體造血干細(xì)胞移植。3.復(fù)發(fā)難治：臨床試驗(yàn)或二線治療4.常用一線治療方案：BV+CHP（CD30+）、CHOEP、CHOP、EPOCH等5.常用二線治療方案：DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、西達(dá)苯胺、BV（CD30+）、苯達(dá)莫司汀、來那度胺等07預(yù)后PIAI評(píng)分：年齡>60歲、PS≥2、結(jié)外病變>1處、B癥狀、血小板計(jì)數(shù)<150×10^9/L0-1：低危組 2-5：高危組參考文獻(xiàn)：1.Massimo Federico,Thomas Rudiger,Monica Bellei,et al.Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project.J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):240-246.2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology T Cell Lymphoma Version 1.2021.2021年04月02日7330
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 根據(jù)不同的淋巴結(jié)的細(xì)胞的這種起源。 非霍杰金氏淋巴瘤可分為B細(xì)胞T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤，其中T細(xì)胞淋巴瘤呢，也就是淋巴母細(xì)胞的這種淋巴瘤，整體來說，T細(xì)胞的淋巴瘤比這種B細(xì)胞的淋巴瘤，他的預(yù)后較差。 而且T細(xì)胞的淋巴瘤，能否治愈與治療他的及時(shí)程度和治療的有效性有很大的相關(guān)。 患者身體情況以及治療的方案選擇都有明確的相關(guān)性是不能一概而論的。 這種淋巴母細(xì)胞的淋巴瘤呢，大多數(shù)是T細(xì)胞淋巴瘤。 根據(jù)淋巴瘤的這種形態(tài)可分為兩種啞型，一種是取和行他這種淋巴瘤的細(xì)胞來源于T細(xì)胞呈不規(guī)則的這種圓形。 號(hào)發(fā)于相血管壁軋血管腔，這種位置。 很多的這種類型的有大盒兒或者中大和的這么一種分布。 還有一種非曲核而行。 這種類型的這種淋巴瘤呢來源于T細(xì)胞以外，也可以與B細(xì)胞或者u型細(xì)胞瘤細(xì)胞的形態(tài)呢，是不是很一致。 他呢，也表現(xiàn)的不是非常的這種一樣和其他的細(xì)胞類型。 這種T細(xì)胞淋巴瘤呢，目前呢，沒有特效的這種治療的措施，臨床上常用的這種治療方案大多緩解率不高。 而且呢，緩解時(shí)間呢，也稍稍顯得比較短。 治療T細(xì)胞淋巴瘤還需要根據(jù)疾病病變的部位一般符合手術(shù)指征的情2020年12月10日1834
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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 一、什么是外周T細(xì)胞淋巴瘤依據(jù)T細(xì)胞的起源，T細(xì)胞淋巴瘤可分為前體T細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）兩大類。前者即所謂的T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，與急性T淋巴細(xì)胞白血病屬于同一疾病的不同表現(xiàn)，其治療與預(yù)后亦相似。PTCL是一種少見的非霍奇金淋巴瘤約占所有淋巴瘤的15%左右，在亞洲相對(duì)多見，占25%左右，而在西方國家僅占所有淋巴瘤的10%左右。二、外周T細(xì)胞淋巴瘤的分類PTCL是一類疾病的總稱，包括了十幾種不同的亞型，依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分類標(biāo)準(zhǔn)（第四版），其主要包括如下幾種亞型，同時(shí)因T細(xì)胞和NK細(xì)胞在細(xì)胞起源及免疫表型上有共同之處，兩者常難以區(qū)分，故常同時(shí)稱為T/NK細(xì)胞淋巴瘤。而我們通常所言的外周T細(xì)胞淋巴瘤一般指以淋巴結(jié)起病的淋巴瘤，再專業(yè)一點(diǎn)，則專指外周T細(xì)胞淋巴瘤—非特指型。三、外周T細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)與預(yù)后如表所示，PTCL亞型眾多，不同亞型臨床表現(xiàn)與預(yù)后均不盡一致，從表中可看出，一部分PTCL以白血病形式發(fā)病，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞升高；一部分表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，通常因無痛性淺表腫物而被發(fā)現(xiàn)；另一部分患者則以皮膚皮疹、胃腸道、肝脾、鼻部不適起病。從預(yù)后轉(zhuǎn)歸來看，部分PTCL表現(xiàn)為惰性病程，而部分則表現(xiàn)為侵襲性（如表），即不予以治療生存期多在1年內(nèi)。即使同一疾病，不同亞型/階段其轉(zhuǎn)歸預(yù)后也不一樣，如成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤，慢性型或隱匿型則發(fā)展較慢，表型為惰性病程，而急性型和淋巴瘤型則發(fā)展快，表型為侵襲性病程。又如同為間變大細(xì)胞淋巴瘤，ALK+者要比ALK-者預(yù)后好四、外周T細(xì)胞淋巴瘤的診斷淋巴瘤的診斷主要靠淋巴結(jié)或組織的病理活檢以及免疫組化來判斷，但從表中可看出，PTCL分類很細(xì)，部分PTCL不僅要看病理，還需要結(jié)合臨床特點(diǎn)來綜合診斷。淋巴瘤的病理并不是很好看，故淋巴瘤的診斷需要經(jīng)驗(yàn)非常豐富的病理科醫(yī)師來判斷，最好能經(jīng)兩個(gè)或以上淋巴瘤方面病理專家來綜合診斷。五、外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療由于發(fā)病率較低，亞型眾多，目前PTCL尚缺乏公認(rèn)有效的治療方案。對(duì)于惰性PTCL，多采用較為緩和的口服化療藥物治療，可在確診后門診進(jìn)行，如皮膚淋巴瘤采用MPT方案治療后多數(shù)患者可獲得疾病緩解。對(duì)于侵襲性淋巴瘤，一般需要住院治療。現(xiàn)有資料表明，沿用數(shù)十年的淋巴瘤CHOP方案（包括環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，潑尼松）對(duì)PTCL療效不足，長(zhǎng)期生存率不足20%。強(qiáng)化型治療方案治療緩解后行自體造血干細(xì)胞移植可顯著延長(zhǎng)患者生存。2020年02月13日6262
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