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潘靜副主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 血液腫瘤免疫治療科 什么是CART免疫療法？CART免疫療法全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。簡單的說，CART免疫療法，是從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，然后在體外利用生物工程技術(shù)對其進行改良。改造后的細(xì)胞稱為CART細(xì)胞，將其進行體外擴增到一定數(shù)量后，重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。進入體內(nèi)的CART細(xì)胞大量增殖，并精確識別腫瘤細(xì)胞，在這一過程中會釋放大量細(xì)胞因子，從而引起發(fā)熱、低血壓、呼吸困難、凝血障礙、終末器官障礙等不良反應(yīng)，即細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。一、CRS臨床表現(xiàn)CRS臨床癥狀多樣，可表現(xiàn)為高熱、乏力、疲勞、肌痛等全身非特異癥狀，以及其他系統(tǒng)癥狀。二、CRS分級CRS的評估標(biāo)準(zhǔn)，早在2014就第一次被定義。根據(jù)CRS的嚴(yán)重程度，臨床上主要分為5個等級。一般來說，對于評級為1、2級的患者，由于沒有危及生命的臨床表現(xiàn)，不需要太多的干預(yù)；達到3、4級的患者，則需要積極的干預(yù)，采取升壓、激素、機械通氣、血漿置換等治療措施。三、細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）發(fā)生順序CRS的發(fā)生，常常以發(fā)燒為最初的臨床表現(xiàn)，之后表現(xiàn)為浮腫，患者會出現(xiàn)尿量少、口渴的癥狀，進而出現(xiàn)肝功能異常、凝血異常等不良反應(yīng)。需要特別警惕的是，CART治療能引起對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用可發(fā)生在任何時間，并極有可能導(dǎo)致患者死亡。四、發(fā)生嚴(yán)重CRS的危險因素為確保接受CART細(xì)胞治療的患者能夠耐受CRS反應(yīng)，在治療前須對患者做好評估。1、首先，腫瘤負(fù)荷越重的患者，CART的不良反應(yīng)會越重。所以，在進行CART治療前，應(yīng)采取適當(dāng)措施降低腫瘤負(fù)荷，從而減輕CART細(xì)胞治療的不良反應(yīng)。2、髓外白血病的患者，接受CART細(xì)胞治療后，發(fā)生中樞毒性的概率會增高。3、CART細(xì)胞治療的患者，治療期間會有一段時間體內(nèi)沒有正常的免疫功能，如果是嚴(yán)重感染的患者，不但會加重感染，還會與CRS重疊，增加患者死亡的風(fēng)險。4、移植后的患者，由于身體耐受性比較差，器官毒性的發(fā)生概率很高。同時移植前接受過全身放療的患者，血腦屏障會打開，中樞毒性的發(fā)生率會增加。五、臨床處理原則CRS臨床癥狀多樣，可表現(xiàn)為高熱、乏力、疲勞、肌痛等全身非特異癥狀，以及其他系統(tǒng)癥狀。1、心理準(zhǔn)備：患者家屬則應(yīng)該在清楚的了解不良反應(yīng)之后，做好充分良好的心理準(zhǔn)備，積極配合醫(yī)生的治療。2、評級為1、2級的患者以觀察為主，治療為輔。對于血象低的患者，為避免繼發(fā)感染的可能，醫(yī)生會采取抗生素預(yù)防治療，此時患者家屬則應(yīng)做好患者的飲食調(diào)理、大便觀察。3、評級為3、4級的患者，患者可能有血氧飽和度低、水腫的情況。此時，患者喝水需少量多次，每次10—20毫升，這需要患者家屬的配合執(zhí)行。4、飲食方面，3、4級的患者，會有胃腸道功能紊亂的癥狀，患者家屬們須知，這種情況只是暫時性的，短期內(nèi)可以給予腸內(nèi)營養(yǎng)（腸內(nèi)營養(yǎng)粉，小百肽等），滿足營養(yǎng)需求。5、3、4級的患者，在使用激素治療后，由于受藥物的影響，可能表現(xiàn)為暴躁，精神萎靡。此時，家屬們應(yīng)該給予充分的理解，對待患者要有足夠的耐心，明白這只是藥物暫時的影響，要以積極的心態(tài)度過這段特殊的時期。6、發(fā)生抽搐的患者，患者家屬要第一時間使用壓舌板壓住患者舌頭，避免咬傷。并及時通知醫(yī)生，必要時進行腰穿檢查。家屬們需要知道的是，只要患者沒有腦出血，都不會有后遺癥的發(fā)生。＊小結(jié)CART細(xì)胞治療中出現(xiàn)的CRS癥狀錯綜復(fù)雜，希望這篇文章能夠幫助患者家屬們對CART相關(guān)反應(yīng)及處理有一定的了解，從而做好充足的準(zhǔn)備，有信心幫助患者度過這段特殊的時期，打贏這場戰(zhàn)爭。2019年05月24日8287
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汪旸主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 皮膚性病科 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（Cutaneous T cell lymphoma，CTCL）是指一組異質(zhì)性的、由皮膚里的T細(xì)胞來源的惡性腫瘤。其中，蕈樣肉芽腫（MF）和皮膚CD30+淋巴細(xì)胞增生性疾病是臨床中最常見的幾種類型。許多患者一聽到“淋巴瘤”這三個字就聞之色變，十分恐懼?；颊吲笥褌兇_診后問我最多的問題就是：“汪大夫，我是不是需要做化療了？”，而對于這一問題，大部分情況下的答案是：“No”?，F(xiàn)在就來跟大家梳理一下為什么皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療首選非化療方案一、什么叫化療？化療的特點是什么？多藥聯(lián)合化學(xué)療法（Multi-drug Chemotherapy），簡稱化療，是一類主要用于癌癥的藥物治療方法，使用一種或幾種抗癌藥物組成標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，達到治愈疾病，延長患者生存期，或者減輕患者臨床癥狀的目的。例如，T細(xì)胞淋巴瘤最長使用的CHOP方案。CHOP這四個字母，分別代表了環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）、阿霉素（Doxorubicin/Hydroxydaunorubicin）、長春新堿（Vincristine/Oncovin）和潑尼松（Prednisone）四種藥物。這四種藥物聯(lián)合使用，每個療程間隔3周，完成6-8個療程后評估療效。這些抗癌藥物的作用是阻斷細(xì)胞有絲分裂，抑制癌細(xì)胞生長，但同時也會殺傷正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞，副作用很大。化療常見的副作用包括：骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血），免疫抑制（導(dǎo)致感染），消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉），泌尿系統(tǒng)反應(yīng)（膀胱炎），肝腎功能損害，心臟毒性，脫發(fā)等。二、什么是非化療方案？對于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的患者來說，皮膚科醫(yī)生更常選擇非化療方案治療患者。簡而言之，非化療方案是指化學(xué)療法之外的其他治療方法。下面，就逐一介紹臨床常用的五種非化療方案。（一）紫外線光療：指采用紫外光治療皮膚病。窄譜UVB和UVA+補骨脂素治療（PUVA）是治療早期MF的首選一線方法。對于早期MF具有作用強，副作用小的特點。國內(nèi)皮膚科更常使用窄譜UVB(NB-UVB)治療MF，一般根據(jù)最小紅斑量或皮膚類型決定起始劑量，每周照射2-3次，逐漸增加劑量，至皮損完全消退或持續(xù)照射不再產(chǎn)生療效。早期MF患者單用UVB治療完全緩解率為54%-90%(1)。對于早期難治性MF和進展期MF，則聯(lián)合使用光療和其他系統(tǒng)治療方法。（二）干擾素α-2b（IFN-α-2b）：干擾素α有抑制細(xì)胞增殖、抗病毒作用，同時具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以改善皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者的免疫功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)(2)，MF患者Th2細(xì)胞活動增加，抑制患者的Th1免疫調(diào)節(jié)活動，干擾素α激活CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，抑制Th2細(xì)胞活動(3)。干擾素常用劑量為每次300-600萬IU，皮下注射或肌肉注射，每周2-3次，對于各分期MF患者均有效(3)。常見副作用為流感樣癥狀、輕度的血細(xì)胞減少（貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少）、疲勞、食欲下降、體重下降等。這些副作用往往會隨著治療時間的增加逐漸降低。（三）甲氨蝶呤（MTX）：MTX是葉酸代謝物拮抗劑，在S期阻斷細(xì)胞分裂，抑制DNA甲基化，解除對抑癌基因的抑制。通常使用小劑量MTX治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。雖然MTX也可以算作化療藥物，但口服治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的劑量非常小，是一般化療劑量的不到1/10。常用劑量是每周口服10-15mg(4)。Zackheim等人的研究(5)報道，小劑量MTX治療60例斑塊期MF患者，20例治療有效，疾病達到完全緩解或部分緩解。MTX主要副作用為輕度的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等。（四）維甲酸類：這類藥物可以影響細(xì)胞增殖、分化及形態(tài)，抑制腫瘤發(fā)展和癌細(xì)胞的生長，進行免疫調(diào)節(jié)，改變細(xì)胞的黏附性。目前常用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的維甲酸類藥物包括：異維A酸、阿維A及貝沙羅汀。異維A酸治療MF/Sézary綜合征臨床有效率為43%-100%(6)。Cheeley等(7)報道，在32例MF/Sézary綜合征患者中，6例單獨使用阿維A治療，臨床有效率為25%。美國FDA于1999年批準(zhǔn)貝沙羅汀治療CTCL，Duvic等(8)報道，每日300mg/m2治療28例早期MF患者，總有效率為54%（18/28)。維甲酸類藥物常見副作用為血脂異常，甲狀腺功能減退，肝功能異常，唇炎等。（五）組蛋白去乙?；敢种苿菏且环N表觀遺傳學(xué)藥物，具有抑制腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)機體細(xì)胞免疫作用(9)。如：西達本胺適用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者，每次口服30mg，每周服藥2次，服藥間隔不少于3天。常見副作用為血細(xì)胞減少，血小板減少，胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、乏力等。以上五種非化學(xué)療法，可以根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及分期，進行聯(lián)合治療，以提高療效。三、為什么皮膚T細(xì)胞淋巴瘤不應(yīng)首選化療來治療？（一）早期患者不選用化療方案治療大部分皮膚T細(xì)胞淋巴瘤具有惰性生物學(xué)特征，病情進展緩慢，如蕈樣肉芽腫（MF）、原發(fā)性皮膚CD30+淋巴增生性疾病等。美國回顧性研究393例MF/Sézary綜合征患者的生存率(10)，早期患者5年生存率86.8%-95.7%，10年生存率67%-84.3%。因此，早期患者不需要采用化療這種治療方案進行治療。Kaye提出(11)，對于早期MF患者，化療對于提高患者生存率沒有益處。如果此時進行化療，化療對于人體的損傷會大于對疾病的治療效果，弊大于利。（二）進展期患者不首選化療方案治療1.化療的長期效果不佳Alberti-Violetti等(12)回顧性分析了168例進展期MF/Sézary綜合征患者生存時間和治療療效,初始治療采用化療的患者，其中位數(shù)生存時間僅為9個月，而采用生物免疫調(diào)節(jié)劑和組蛋白去乙?；敢种苿┑确腔煼桨钢委煹幕颊撸形粩?shù)生存時間為2.5年。2.化療的病情緩解時間短化療的疾病緩解時間非常短，化療期間一部分病人可能看到腫瘤的迅速消退，但之后疾病很快復(fù)發(fā)。一項關(guān)注于皮膚淋巴瘤各項治療的病情緩解時間的研究(13)顯示，MF患者，化療的TTNT時間（從給予一種治療方案開始到更換另一種治療方案的時間）最短，為5.1個月，短于維甲酸類（47.2個月）和干擾素（21.7個月）,具有顯著性差異。我們的臨床研究觀察亦發(fā)現(xiàn)，對于進展期MF患者，比較化療和非化療方案作為初始治療方案時，發(fā)現(xiàn)部分緩解率（PR）無顯著性差異，但考慮到化療的嚴(yán)重毒副作用，估不推薦化療作為初始治療方案。四、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤什么時候應(yīng)該選擇化療？一般來說，絕大部分的MF患者不需要進行化療，但對于（1）經(jīng)過多種非化療方案治療疾病仍不斷進展的患者，（2）分期為IV期的患者，即已經(jīng)有外周血及內(nèi)臟、骨髓侵犯的患者，（3）懷疑系統(tǒng)性淋巴瘤侵犯皮膚而不是原發(fā)性皮膚淋巴瘤的患者則可以選擇化療方案。此外，對于幾種少見的、惡性程度非常高的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤亞型，如結(jié)外NK-T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚侵襲性CD8+親表皮性T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚侵襲性gamma-delta T細(xì)胞淋巴瘤，以及進展特別快的外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型等，化療是首選的方案。對于這些患者，化療控制病情緩解后可以考慮異體造血干細(xì)胞移植。綜上所述，皮膚淋巴瘤治療方案的制定是復(fù)雜的系統(tǒng)工程，正確診斷和正確的分期分級對于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者選擇哪些治療方案至關(guān)重要。本文作者：范培元1汪旸2作者單位：1.北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科訪問學(xué)者，目前在北京復(fù)興醫(yī)院工作2.北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科副教授、副主任醫(yī)師參考文獻：1.Hodak E,Pavlovsky L.Phototherapy of Mycosis Fungoides.Dermatologic clinics.2015;33(4):697.2.Guenova E,Watanabe R,Teague JE,et al.TH2 Cytokines from Malignant Cells Suppress TH1 Responses and Enforce a Global TH2 Bias in Leukemic Cutaneous T-cell Lymphoma.Clinical Cancer Research.2013;19(14):3755.3.Spaccarelli N,Rook AH.The Use of Interferons in the Treatment of Cutaneous T-Cell Lymphoma.Dermatologic clinics.2015;33(4):731.4.Wood GS,Wu J.Methotrexate and Pralatrexate.Dermatologic clinics.2015;33(4):747.5.Zackheim HS,Kashani-Sabet M,McMillan A.Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides:a retrospective study in 69 patients.J Am Acad Dermatol.2003;49(5):873.6.Zhang C,Duvic M.Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with retinoids.Dermatologic therapy.2006;19(5):264.7.Cheeley J,Sahn RE,DeLong LK,Parker SR.Acitretin for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma.J Am Acad Dermatol.2013;68(2):247.8.Duvic M,Martin AG,Kim Y,et al.Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene(Targretin capsules)for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma.Arch Dermatol.2001;137(5):581.9.Duvic M.Histone Deacetylase Inhibitors for Cutaneous T-Cell Lymphoma.Dermatologic clinics.2015;33(4):757.10.Desai M,Liu S,Parker S.Clinical characteristics,prognostic factors,and survival of 393 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome in the southeastern United States:a single-institution cohort.J Am Acad Dermatol.2015;72(2):276.11.Kaye FJ,Bunn PA,Jr.,Steinberg SM,et al.A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides.The New England journal of 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秦燕主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 晚期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，放、化療雙管齊下1、如果晚期的鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，已經(jīng)侵犯了其他部位，是不是單獨的放療就不行了？是不是就需要放療、化療綜合治療了？答：晚期患者的治療以化療為主，放療可以針對化療不敏感或明顯殘存的腫瘤部位進行治療。2、綜合治療是需要先放療，再化療嗎？答：晚期患者首選化療，這樣可以控制已經(jīng)擴散至全身的病變。對于化療效果不顯著的腫瘤，可以配合放療。3、一般要放療多少次？根據(jù)什么而定？答：前面已經(jīng)說了，放療的劑量通常要達到50GY， 共25次左右。劑量主要是由病變所在的部位、放療中腫瘤的緩解情況以及患者的耐受性等因素確定。4、化療一般采取什么方案？需要多少個療程？答：目前沒有統(tǒng)一的化療方案。通常是由證實對NK/T細(xì)胞淋巴瘤相對敏感的3-4種藥物組成，比如：左旋門冬酰胺酶、甲氨喋呤、吉西他濱、鉑類、足葉已甙和異環(huán)磷酰胺等。療程數(shù)根據(jù)療效和患者的身體狀況，一般為4～8周期不等。6、放化療綜合治療的效果如何？患者自我感覺的鼻部癥狀、高燒癥狀等，能否緩解？答：絕大多數(shù)患者通過化放療后可以使腫瘤迅速退縮，癥狀緩解。7、放化療綜合治療，能否治愈晚期的NK/T細(xì)胞淋巴瘤？生存期可以延長多久？答：部分晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤可以通?；暖熉?lián)合治療達到長期的緩解甚至治愈，通過治療，可以達到生存期的顯著延長和生存質(zhì)量的改善。2014年04月10日11328
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秦燕主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 1、很多腫瘤可以手術(shù)切除，鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，可以通過手術(shù)根治嗎？答：鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤不需要手術(shù)治療，患者可以通過化放療聯(lián)合治療，部分很早期的患者可以通過單純放療治愈。早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，放療可治愈？2、對于早期的鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，主要怎么治療？是不是放療的效果比較好？答：早期的鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主要治療是化療和放療的聯(lián)合治療。隨著新的化療方案的應(yīng)用，化療對于NK/T細(xì)胞淋巴瘤同樣可以取得很好的療效。部分非常早期的患者，可以考慮單純放療，效果很好。3、一般而言，放療要進行多少次？答：早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的放療劑量通常需要達到50Gy，如果按照每周照射10Gy，每次2Gy劑量來算，治療時間在4～6周之間，照射次數(shù)25次左右。當(dāng)然這只是一般而言，還要依照不同患者的具體情況進行調(diào)整。4、放療能否治愈早期的鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤？答：單純放療可以治愈部分早期的鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，特別是非常早期的患者，比如當(dāng)腫瘤僅局限于一側(cè)鼻腔時，單純放療的治愈率可以達到70%以上。5、有的患者發(fā)高燒，體質(zhì)非常差，能進行放療嗎？這種高燒與普通的感染一樣嗎？是淋巴瘤引起的還是細(xì)菌感染引起的？答：鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤伴有高熱是比較常見的。這種高熱的原因與普通感染不一樣，往往不是因為細(xì)菌感染所致，而是與腫瘤相關(guān)。腫瘤有效控制后，往往發(fā)熱也可以消退。所以即使是高熱，在排除了感染因素后，也應(yīng)盡早開始抗腫瘤治療。6、放療的治療效果如何？是不是有些患者放療之后，鼻部癥狀，或高燒癥狀，都會緩解？答：早期患者放療后的效果很好，很多患者在放療之后，鼻部癥狀和高熱都可以迅速緩解。2014年04月10日8152
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