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邱海波主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 胃外科 嗯，胃癌T四二零百分之六十硬件吸管癌，請(qǐng)問屆吸管癌是不是對(duì)化療不敏感，復(fù)發(fā)率是不是很高？ 啊，這個(gè)又是個(gè)非常典型的問題啊，我反復(fù)的強(qiáng)調(diào)還是硬這個(gè)這個(gè)分期為王，分期是最重要，您主要集中力我看都是集中在這個(gè)硬件細(xì)胞癌的，您沒有關(guān)注一下自己的分期。 分期是T4N2這3B7 3b7本來(lái)就是預(yù)后不是太好了，而不是因?yàn)檫@個(gè)硬件細(xì)胞癌。 所以呢，這個(gè)硬件細(xì)胞癌是不是對(duì)化療不敏感，不是這樣子，復(fù)發(fā)率是不是很高，跟硬件細(xì)胞癌沒有關(guān)系，跟這個(gè)3B7有關(guān)系，3B7確實(shí)復(fù)發(fā)率是相對(duì)比較高的，3B7最終可能有50%~60%病人可能會(huì)出現(xiàn)一個(gè)復(fù)發(fā)跟轉(zhuǎn)移的情況。2023年11月11日
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徐志潔副主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 消化科 胃底腺型胃癌發(fā)生于黏膜深層的胃底腺，表面覆蓋正常上皮；小的病變即可出現(xiàn)黏膜下浸潤(rùn)，細(xì)胞增殖活性及脈管侵襲度極低，屬于低度惡性腫瘤，預(yù)后較好。病理表現(xiàn)為腺體結(jié)構(gòu)異型性明顯，可相互吻合；腺體細(xì)胞可復(fù)層、多層，核的異型性非常輕微；免疫組化提示胃蛋白酶原1（+），MUC6（+），Ki-67陽(yáng)性率偏低，幾乎見不到P53的表達(dá)。今年到目前為止，我診治了4例胃底腺型胃癌，現(xiàn)把相關(guān)病例列舉出來(lái)，供同行們參考，提高大家對(duì)該病的識(shí)別。病例1，女，57歲。首次胃鏡檢查提示“胃體部隆起0.8cm，觸之較硬，無(wú)明顯滑動(dòng)感，懷疑為“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”；入院后行藍(lán)激光放大胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)該隆起表面微結(jié)構(gòu)擴(kuò)大，粗細(xì)較均勻，但走行迂曲，微血管顯示欠清，與“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”及“胃底腺型息肉”表現(xiàn)不同，內(nèi)鏡下切除后病理證實(shí)為“胃底腺型胃癌”。病例2，女性，74歲。胃鏡發(fā)現(xiàn)賁門下大彎偏前平坦紅斑，約0.5cm，表面稍不平，活檢一塊病理提示“胃底腺型胃癌”。其后收入院完善NBI放大胃鏡檢查圖片如下。內(nèi)鏡下完整切除。病例3，女性，45歲。胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃體上部大彎偏后（胃體底交界后壁）可見一處黏膜隆起，約0.5cm，觸之稍硬，輕度黏膜下滑動(dòng)感，顏色透白，傾向于“黏膜下腫物，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤？”，局部深鑿2塊合并送檢，病理確診為“胃底腺型胃癌”。電話隨訪該患者選擇去其他醫(yī)院進(jìn)一步診治。病例4，女性，60歲。首次門診胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃底1枚較大息肉待內(nèi)鏡下切除。入院后胃鏡治療時(shí)發(fā)現(xiàn)胃底體還散在10余枚扁平小息肉，部分光滑考慮為“胃底腺息肉”，少數(shù)表面粗糙考慮為“炎性息肉”，遂活檢鉗除大部分較大息肉，部分送檢。術(shù)后病理提示活檢標(biāo)本中一枚息肉診斷為“胃底腺型胃癌，基底有殘留”。遂再次入院完善藍(lán)激光放大胃鏡檢查，順利找到可疑病變，并行內(nèi)鏡下切除，術(shù)后病理證實(shí)腫瘤完整切除。總結(jié)上述4名患者，特點(diǎn)如下1、所有患者均為女性，其中3位在60歲及以下；2、部位：4個(gè)病例3處病變位于賁門胃底，1處病變位于胃體中上部大彎；3、內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為“息肉樣隆起”，表面稍粗糙發(fā)紅；但觸之稍硬，黏膜下滑動(dòng)感不明顯，提示有深層浸潤(rùn)表現(xiàn)；4、所有病變都同時(shí)合并有良性胃底腺息肉，其中3例同時(shí)有1~3個(gè)良性息肉，最后1例同時(shí)存在的息肉超過10個(gè)，大部分為胃底腺息肉，少數(shù)為炎性息肉——合并息肉越多，對(duì)白光內(nèi)鏡下識(shí)別和診斷帶來(lái)很大困難。作為20多年的消化內(nèi)鏡醫(yī)生，既往經(jīng)驗(yàn)告訴我們“胃底腺息肉”都是良性的，很少癌變，如果胃息肉不是很多很大，本人在診治上不是很積極；但從今年發(fā)現(xiàn)的這4例胃底腺型胃癌病例來(lái)看，對(duì)這類患者仍需警惕合并存在胃底腺型胃癌可能：對(duì)于所有“胃息肉”患者應(yīng)盡量鉗除息肉并送檢，同時(shí)需定期隨訪（根據(jù)息肉多少及大小，間隔1~3年）；對(duì)于白光胃鏡難以分辨的病變，放大胃鏡可以大大提高對(duì)病變的識(shí)別（放大胃鏡下，病變處微結(jié)構(gòu)明顯擴(kuò)大，排列紊亂，與正常胃底腺蜂窩樣分布完全不同，且與周邊正常黏膜呈逐漸移行樣改變）。2023年10月01日815
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嚴(yán)東羿副主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 肛腸外科 早期胃癌是指腫瘤不管有沒有出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，其基底部的位置只要沒有侵犯胃壁的肌層，而局限在粘膜內(nèi)及粘膜下層，就被稱為早期胃癌。????目前對(duì)于腫瘤的治療中，微創(chuàng)化的理念逐漸被更多的臨床醫(yī)生和患者所接受。消化內(nèi)鏡治療就是一項(xiàng)發(fā)展非常迅速的技術(shù)。很多胃腸道的息肉、腺瘤這樣的病變，尤其是比較大的，原先可能需要做手術(shù)才能解決的問題，而現(xiàn)在完全可以通過消化內(nèi)鏡下做內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（ESD）等操作來(lái)將病灶處理掉。甚至，現(xiàn)在早期胃癌的治療也可以通過ESD的辦法來(lái)進(jìn)行切除。????現(xiàn)在的胃鏡技術(shù)同樣可以直接在胃鏡下就將早期胃癌的腫瘤組織從基底部予以完整切除，完成治療。這種辦法最大的好處就在于對(duì)患者的創(chuàng)傷非常小、恢復(fù)非?？欤颊呔褪亲隽艘粋€(gè)胃鏡，術(shù)后基本不會(huì)有疼痛的感受，避免了開腹手術(shù)的痛苦。????但是我們需要知道的是，并不是所有的早期胃癌都適合做內(nèi)鏡下切除的。因?yàn)橛行┰缙谖赴╇m然局部侵犯程度不重，但是可能已經(jīng)在早期出現(xiàn)了淋巴轉(zhuǎn)移。我們知道胃癌的主要轉(zhuǎn)移途徑就是淋巴轉(zhuǎn)移，一旦患者出現(xiàn)了淋巴轉(zhuǎn)移，僅僅只是去切除胃的腫瘤病灶，那么很明顯，這樣的治療是不夠的。因此在要做內(nèi)鏡下早期胃癌切除之前，我們需要對(duì)患者是否存在周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移做一個(gè)準(zhǔn)確的評(píng)估。對(duì)于評(píng)估有無(wú)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，一般可以采用CT、磁共振等檢查，尤其是磁共振檢查對(duì)于淋巴結(jié)的檢查是比較有效的?，F(xiàn)在還有PET-CT檢查，同樣可以檢查有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至檢查全身有無(wú)轉(zhuǎn)移，但是這一檢查是比較昂貴的，一般不作為常規(guī)篩查項(xiàng)目。如果評(píng)估結(jié)果明確確實(shí)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，那么才可以通過內(nèi)鏡去治療。但即便如此，我們還是要注意，目前醫(yī)學(xué)的檢查是有局限性的，沒有任何的術(shù)前檢查能夠100%準(zhǔn)確地檢查出目前有沒有轉(zhuǎn)移。不管是CT、磁共振、甚至PET-CT，都是這樣。所以如果早期胃癌做了內(nèi)鏡下切除，還是要術(shù)后定期的復(fù)查、隨訪，評(píng)估有沒有腫瘤復(fù)發(fā)，或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)。早期胃癌做胃鏡下切除同樣是存在手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的。最主要的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)就是出血和穿孔。切除的過程中出血是必然的，操作醫(yī)生也會(huì)盡量止血，而更重要的是在術(shù)后，術(shù)后創(chuàng)面如果出現(xiàn)出血，要盡早發(fā)現(xiàn)盡早處理。其次就是穿孔，切除的過程中一旦腫瘤基底部較深或者胃壁較薄，很容易就導(dǎo)致切開的深度偏深，從而造成穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。如果穿孔較小，經(jīng)內(nèi)鏡夾閉后，很多患者可以通過禁食、抗生素等保守治療后自行好轉(zhuǎn)。但如果穿孔較大，造成了腹腔內(nèi)感染等情況出現(xiàn)，有可能就需要進(jìn)行外科手術(shù)來(lái)修補(bǔ)穿孔。因此，我們可以看到，胃鏡下切除能夠給病人帶來(lái)方便和更小的創(chuàng)傷，但是在選擇使用胃鏡切除腫瘤這件事情上是要非常慎重的。2023年09月14日217
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許剛主治醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤外科 六、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移手術(shù)減滅程度評(píng)估。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductivesurgery，CRS）后腫瘤減滅程度（completenessofcytoreduction，CC）的評(píng)分有以下幾種：CC-0：CRS后無(wú)可見腹膜結(jié)節(jié)；CC-1：殘留腫瘤結(jié)節(jié)＜2.5mm；CC-2：殘余腫瘤結(jié)節(jié)介于2.5mm~2.5cm間；CC-3：殘余腫瘤結(jié)節(jié)＞2.5cm，或腹盆腔內(nèi)殘余不可切除腫瘤結(jié)節(jié)或融合病灶。CC-2和CC-3為不完全CRS。目前，雖然CC評(píng)分應(yīng)用較廣泛，但實(shí)際應(yīng)用中，進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估仍有很大難度，需要進(jìn)一步細(xì)化，以便提高其準(zhǔn)確性和可靠性。七、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防1、術(shù)中嚴(yán)格無(wú)瘤操作，防止醫(yī)源性腹腔播散轉(zhuǎn)移，具體預(yù)防措施：（1）注意保護(hù)切口，建議使用切口保護(hù)套，防止切口污染或腫瘤種植等；（2）術(shù)中避免直接接觸和擠壓腫瘤，若腫瘤浸出漿膜層，注意使用紗布或手術(shù)薄膜等覆蓋腫瘤防止播散；（3）術(shù)中及時(shí)更換被腫瘤污染的手套及手術(shù)器械；（4）及時(shí)更換拭血紗布，盡量不要反復(fù)使用，腹腔鏡手術(shù)中污染的紗布勿從戳卡孔直接取出；（5）術(shù)畢可用溫?zé)嵴麴s水或生理鹽水徹底沖洗腹腔；（6）關(guān)腹前注意沖洗傷口；（7）注意腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證，腫瘤侵犯漿膜范圍較大時(shí)，腹腔鏡手術(shù)有可能導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高，建議選擇開放手術(shù)；（8）腹腔鏡手術(shù)結(jié)束注意排除氣腹，防止戳卡孔或切口腫瘤種植；（9）建議選擇開放手術(shù)進(jìn)行CRS。2、對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移高危者，可考慮術(shù)中或術(shù)后早期預(yù)防性應(yīng)用腹腔內(nèi)灌注化療（包括HIPEC和NIPEC等）。近年來(lái)，多項(xiàng)研究顯示，術(shù)中或（和）術(shù)后早期應(yīng)用腹腔灌注化療作為進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)防性治療措施，可降低腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。八、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥的處理腹膜轉(zhuǎn)移引起最常見的并發(fā)癥包括腹水、腸梗阻和惡病質(zhì)等，治療包括對(duì)因和對(duì)癥治療兩大方面。1、評(píng)估患者化療的耐受度，系統(tǒng)性化療聯(lián)合腹腔灌注化療進(jìn)行抗腫瘤治療，同時(shí)根據(jù)腹水量多少來(lái)選擇適宜的對(duì)癥治療措施以減輕癥狀。CT評(píng)估腹水量可分為：無(wú)腹水、少量腹水（腹水在盆腔以下）、中量腹水（腹水超過盆腔）和腹水（全腹并伴有癥狀）。系統(tǒng)性化療聯(lián)合腹腔灌注化療是晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移伴有腹水的主要抗腫瘤治療方式，全身化療聯(lián)合HIPEC治療的平均住院時(shí)間僅需2天，難治性腹水在治療后2~4周可得到有效控制，但其預(yù)后依然很差，中位總體生存期和無(wú)病生存期僅為3.5個(gè)月和2.5個(gè)月。無(wú)局部灌注治療條件時(shí)，可根據(jù)腹水量選擇相應(yīng)的對(duì)癥治療措施，少量腹水可選擇利尿劑，中量或大量腹水可考慮腹腔穿刺引流或腹腔置管引流，注意維持水電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充白蛋白和防止腎功能障礙及腹腔感染等。2、胃腸減壓聯(lián)合應(yīng)用抗分泌、解痙、止痛、止吐及激素類等藥物，是治療惡性腸梗阻的主要措施，腹膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致惡性腸梗阻時(shí)，腫瘤負(fù)荷往往較重，患者處于終末期，多數(shù)不能耐受化療，臨床治療以對(duì)癥治療為主，手術(shù)和金屬支架植入及腸梗阻導(dǎo)管等僅作為部分患者可選擇的治療手段。惡性腸梗阻行手術(shù)治療后，病死率和并發(fā)癥發(fā)生率均較高，能否使患者獲益尚沒有定論。手術(shù)治療的方式和指征包含很多不確定性，且易受接診醫(yī)生診治能力的影響。對(duì)于腫瘤引起的單一部位梗阻或非腫瘤因素引起的機(jī)械性梗阻，可考慮手術(shù)治療。對(duì)于胃幽門、十二指腸及結(jié)直腸梗阻者，可考慮置入自擴(kuò)張金屬支架作為姑息治療手段，但對(duì)于多部位梗阻及腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的患者，嚴(yán)禁使用支架治療，腸梗阻導(dǎo)管的應(yīng)用需要仔細(xì)評(píng)估。3、有研究表明，在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療期間，進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜虪I(yíng)養(yǎng)治療有利于改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，可提高治療完成率和減少不良反應(yīng)。（完）2023年09月10日274
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許剛主治醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤外科 五、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移不單是治療困難，診斷也有相當(dāng)大難度，尤其是術(shù)前診斷。目前常用的手段有影像學(xué)檢查（如CT、磁共振、PET-CT）和腹腔鏡探查。1、CT。臨床最常用的是全腹盆腔增強(qiáng)薄層CT，也是復(fù)查常用的手段。但診斷的靈敏度僅50%，特異度95-99%。典型CT征象包括腹膜不均勻增厚、高強(qiáng)化或伴結(jié)節(jié)；網(wǎng)膜餅或大網(wǎng)膜多發(fā)索條、結(jié)節(jié)；腸系膜結(jié)節(jié)狀增厚；腹盆腔大量積液等直接征象以及膽管、輸尿管和腸管擴(kuò)張等間接征象。2、PET-CT。檢測(cè)效能取決于癌細(xì)胞對(duì)18F氟代脫氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）的攝取率，與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glucosetransporter-1，GLUT1）表達(dá)有關(guān)。GLUT1在不同胃癌組織中的表達(dá)差異很大。印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌，是最常見的腹膜轉(zhuǎn)移組織學(xué)類型，而GLUT1在上述組織類型中表達(dá)陽(yáng)性率極低。使用成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑（fibroblastactivatingproteininhibitor，F(xiàn)API）作為PET-CT新型代謝造影劑，對(duì)于提高胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診斷率有幫助。3、磁共振。敏感度和特異度均較低，僅作為增強(qiáng)CT檢查禁忌患者的備選手段。4、腹腔鏡探查。腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)病率高，影像學(xué)檢出率低，診斷性腹腔鏡檢查+腹腔細(xì)胞學(xué)檢測(cè)+腹膜結(jié)節(jié)活檢是腹膜分期的最可靠方式。尤其對(duì)臨床隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移的檢出，靈敏度和特異度均較高，能夠較準(zhǔn)確地評(píng)估腹膜癌指數(shù)（PCI）評(píng)分以及新輔助治療反應(yīng)，其結(jié)果有助于臨床治療決策。六、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療1、系統(tǒng)性治療。參考轉(zhuǎn)移性胃癌的治療，包括化療、靶向治療和免疫治療（在此不做贅述）。2、腹腔治療。由于腹膜-血漿屏障的存在，腹腔內(nèi)可以灌注較高濃度的化療藥物用于清除腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)引起嚴(yán)重的系統(tǒng)性毒性，但腹腔內(nèi)化療的被動(dòng)穿透只有1~3mm，因此，為了提高局部治療的療效，可以采取增加灌注液溫度、增加灌注次數(shù)以及提高灌注壓力等措施，發(fā)展為HIPEC、NIPEC、PIPAC等形式。1）HIPEC（腹腔熱灌注化療）。這是目前腹腔治療的最主要方法。主要是通過增加灌注液溫度提高藥物滲透深度。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心回顧性研究納入663例伴有腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者，結(jié)果顯示，HIPEC聯(lián)合化療組與單純化療組相比，延長(zhǎng)了中位生存期（15.9個(gè)月比10.8個(gè)月）。2）NIPEC（腹膜泵植入腹腔化療）。在腹壁植入化療泵，以固定的頻率分次灌入化療藥，具有創(chuàng)傷性小、作用時(shí)間長(zhǎng)、靈活方便以及門診即可用藥等優(yōu)勢(shì)，但是腹腔化療泵相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率高，可達(dá)22.9%，在臨床實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)注意重點(diǎn)管理維護(hù)。3）PIPAC（腹腔加壓霧化化療）。主要通過加壓的方式，提高腹腔內(nèi)藥物分布和滲透深度。優(yōu)勢(shì)之一是灌注的化療藥物濃度僅為HIPEC治療的1/10，進(jìn)一步降低了藥物毒性，但PIPAC作為一種新技術(shù)用于臨床尚需要更多研究，暫未被廣泛采納和推薦。4）腹腔治療常用藥物。腹腔用藥選擇的原則包括：對(duì)原發(fā)腫瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及與熱效應(yīng)有協(xié)同作用等。常用藥物有紫杉醇、多西他賽、順鉑和奧沙利鉑等。3、腹腔聯(lián)合全身系統(tǒng)性治療。腹腔鏡探查如有腹膜轉(zhuǎn)移，可考慮行全身系統(tǒng)治療+腹腔灌注化療（包括HIPEC或NIPEC）；治療后有效（PCI<6）者，可考慮切除原發(fā)灶并行CRS+HIPEC或NIPEC；治療后進(jìn)展者，建議更換治療方案，或給予最佳支持治療。4、轉(zhuǎn)化手術(shù)。行轉(zhuǎn)化治療的Ⅳ期患者需關(guān)注手術(shù)指征、手術(shù)范圍及術(shù)后化療等相關(guān)問題。腹膜轉(zhuǎn)移患者即便成功進(jìn)行了轉(zhuǎn)化手術(shù)，根治性仍較低。一項(xiàng)二期臨床研究中，100例患者中有64例接受了轉(zhuǎn)化手術(shù)，中位生存期達(dá)30.5個(gè)月；而這些患者即便術(shù)后持續(xù)進(jìn)行腹腔化療，依舊有多達(dá)58例（91%）患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，且其中有66%的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)部位仍然為腹膜。這提示，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，通過手術(shù)獲得真正意義上的根治是極為困難的，術(shù)后的持續(xù)治療與密切隨訪顯得尤為重要。（未完待續(xù)……）2023年09月10日594
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許剛主治醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤外科 胃癌是我國(guó)常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第3位。我國(guó)胃癌以中晚期患者為主，早期僅占20%左右。腹膜是晚期胃癌最常見的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)測(cè)算，2020年，我國(guó)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移人數(shù)達(dá)523937例。約有20%的患者在術(shù)前或術(shù)中診斷有腹膜轉(zhuǎn)移，超過50%的T3、T4期患者根治術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期患者中位生存期只有3~6個(gè)月，5年生存率低于2%。腹膜轉(zhuǎn)移會(huì)引起腹水、惡性腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥。在九十年代以前，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是治療無(wú)效的終末期，僅做一些安撫性的姑息對(duì)癥治療，盡可能緩解患者痛苦。隨著醫(yī)療技術(shù)和藥物的創(chuàng)新進(jìn)步，部分患者的預(yù)后得到明顯改善，也逐步引起臨床醫(yī)生對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移早期診斷和治療的關(guān)注。現(xiàn)在我就胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的基本概念做一些大致概述，期望老百姓對(duì)這類疾病有個(gè)初步認(rèn)知。一、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的定義和形成理論胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是指胃癌原發(fā)灶癌細(xì)胞經(jīng)腹膜種植等途徑所致的癌癥轉(zhuǎn)移形式。具體機(jī)制仍未研究清楚，目前被廣泛接受的理論就是種子土壤學(xué)說。該理論認(rèn)為，腹膜轉(zhuǎn)移是一個(gè)多階段、多因素參與的過程。主要包括：（1）癌細(xì)胞突破漿膜脫落到腹腔；（2）癌細(xì)胞黏附于腹膜局部；（3）癌細(xì)胞在腹膜局部侵襲，促進(jìn)周圍新生血管形成，發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶。本質(zhì)上，腹膜轉(zhuǎn)移是細(xì)胞遷移、黏附、侵襲及血管生成的過程。二、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分類腹膜轉(zhuǎn)移可分為PX、P0、P1a、P1b和P1c。（1）PX，指無(wú)法確定是否腹膜轉(zhuǎn)移。（2）P0，指無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移。（3）P1，指有腹膜轉(zhuǎn)移，可進(jìn)一步分為P1a、P1b和P1c。P1a為局限性腹膜轉(zhuǎn)移（僅局限在胃、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、橫結(jié)腸膜前葉、胰腺被膜和脾臟等附近的腹膜）。P1b轉(zhuǎn)移至上腹部，P1c轉(zhuǎn)移至中下腹部。值得強(qiáng)調(diào)的是，P1a、P1b和P1c有可能同時(shí)存在。三、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的高危因素包括T3、T4分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+）、淋巴結(jié)外浸潤(rùn)、BorrmannⅣ型、Lauren分型彌漫型、印戒細(xì)胞癌、腫瘤穿孔或破裂等。BorrmannⅣ型較其他分型轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高了2.06倍；Lauren分型彌漫型的腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%以上。T3或T4分期以及N+患者的腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率為25%；術(shù)后病理顯示，淋巴結(jié)陽(yáng)性患者腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率為陰性患者的3.84倍，淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。四、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移程度的評(píng)估：腹膜癌指數(shù)（PCI）PCI評(píng)分把腹腔分為9個(gè)分區(qū)，小腸分為4個(gè)分區(qū)，共13個(gè)分區(qū)，每個(gè)分區(qū)根據(jù)術(shù)中所見的病灶大小賦予0~3分，總分0-39分，用來(lái)評(píng)估腹膜腫瘤分布情況（如圖1）。（未完待續(xù)…）2023年09月06日741
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倪春華主任醫(yī)師 南京市江寧中醫(yī)院 胃腸外科、疝與腹壁外科 胃癌是我國(guó)常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第3位。我國(guó)早期胃癌僅占20%左右，以中晚期患者為主。腹膜是晚期胃癌最常見的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位；根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)測(cè)算，2020年，我國(guó)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移人數(shù)達(dá)523937例。約有20%的患者在術(shù)前或術(shù)中診斷有腹膜轉(zhuǎn)移，超過50%的T3、T4期患者根治術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期患者中位生存期只有3~6個(gè)月，5年生存率低于2%。腹膜轉(zhuǎn)移具有不同于其他臟器轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，會(huì)引起腹水、惡性腸梗阻等特有并發(fā)癥。在20世紀(jì)90年代之前，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是治療無(wú)效的終末期，通常僅需提供姑息性對(duì)癥治療，而全身系統(tǒng)治療對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移療效極差。隨著研究的深入，新型藥物和治療技術(shù)的創(chuàng)新和改進(jìn)以及轉(zhuǎn)化治療理念的提出，部分患者的預(yù)后得到了顯著改善，也引發(fā)了臨床醫(yī)生對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移早期診斷以及完善相關(guān)治療方案的關(guān)注。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)與腫瘤分期和病理類型相關(guān)，高腹膜轉(zhuǎn)移率與高T分期尤其是T4分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、Borrmann分型及未分化癌的病理類型相關(guān)。BorrmannⅣ型較其他分型轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高了2.06倍；Lauren分型彌漫型的腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%以上。T3或T4分期以及N+患者的腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率為25%；術(shù)后病理顯示，淋巴結(jié)陽(yáng)性患者腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率為陰性患者的3.84倍，淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，腫瘤穿孔或破裂、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌和低分化病理類型等均為腹膜轉(zhuǎn)移的高危因素。薄層增強(qiáng)CT診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度為50%，特異度為95%~99%，優(yōu)于超聲和PET-CT檢查，CT多平面重建有助于明確腹膜轉(zhuǎn)移的位置和分布。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的典型征象包括腹膜不均勻增厚、高強(qiáng)化或伴結(jié)節(jié)；網(wǎng)膜餅或大網(wǎng)膜多發(fā)索條、結(jié)節(jié)；腸系膜結(jié)節(jié)狀增厚；腹盆腔大量積液等直接征象以及膽管、輸尿管和腸管擴(kuò)張等間接征象。MRI（核磁共振）可作為增強(qiáng)CT檢查禁忌患者的備選手段。腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)病率高，影像學(xué)檢出率低，診斷性腹腔鏡檢查+腹腔細(xì)胞學(xué)檢測(cè)+腹膜結(jié)節(jié)活檢是腹膜分期的最可靠方式。尤其對(duì)臨床隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移的檢出，靈敏度和特異度均較高，能夠較準(zhǔn)確地評(píng)估腹膜癌指數(shù)（PCI）評(píng)分以及新輔助治療反應(yīng)等。包含各期胃癌的隊(duì)列研究顯示，有14%~17%的患者可同時(shí)發(fā)現(xiàn)肉眼可見的腹膜轉(zhuǎn)移灶，高達(dá)41%的患者細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性。診斷性腹腔鏡檢查+腹腔細(xì)胞學(xué)檢測(cè)+腹膜結(jié)節(jié)活檢的結(jié)果有助于臨床治療決策。一項(xiàng)日本的前瞻性研究納入組織學(xué)BorrmannⅢ型或Ⅳ型，或影像學(xué)可見腫大淋巴結(jié)的無(wú)癥狀患者156例，應(yīng)用腹腔鏡探查+細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，結(jié)果有47%的患者因發(fā)現(xiàn)隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移而改變了初始治療策略。腹水或腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查，是目前診斷腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)。腹腔游離癌細(xì)胞檢查難度大且檢出率低，從外科操作到病理檢測(cè)的多個(gè)環(huán)節(jié)都可能影響檢測(cè)結(jié)果。腹腔細(xì)胞學(xué)沖洗建議遵循規(guī)范的操作：（1）灌洗液收集：建議用>250ml的溫生理鹽水按一定順序沖洗，避免直接沖洗原發(fā)病灶，注意保護(hù)漿膜面。沖洗順序可從雙側(cè)膈頂、肝上、肝下、大網(wǎng)膜、雙側(cè)結(jié)腸旁溝到子宮-膀胱直腸陷凹；于雙側(cè)膈下區(qū)、肝下區(qū)和道格拉斯窩收集?>100ml的灌洗液送檢。如果有足夠量腹水（>200ml），亦可直接取腹水送檢。（2）細(xì)胞學(xué)檢測(cè)：收集完腹水或腹腔沖洗液后，盡快送病理科染色鏡檢，及時(shí)反饋結(jié)果給外科醫(yī)生，以便進(jìn)行臨床決策。（一）系統(tǒng)性治療系統(tǒng)性治療參考轉(zhuǎn)移性胃癌的治療，包括化療、免疫治療和靶向治療等方式。1.化療一線主要化療方案：包括XELOX（3周/療程）；FOLFOX（2周/療程）；SOX（3周/療程）。2.靶向治療：曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案（如奧沙利鉑/順鉑+5-FU/卡培他濱）是HER2陽(yáng)性患者的一線治療方案，雷莫蘆單抗（抗VEGFR2單抗）單藥或聯(lián)合紫杉醇推薦為二線治療方案，甲磺酸阿帕替尼（VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制劑）被推薦為晚期胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌三線或三線以上治療方案。3.免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療獲批為胃癌一線治療藥物。納武利尤單抗和帕博利珠單抗等更多用于治療PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（combinedpositivescore，CPS）高的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或食管胃結(jié)合部腺癌。對(duì)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）及錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatchrepairdeficiency，dMMR）的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移者，可用帕博利珠單抗、納武利尤單抗行一線、二線或三線治療。（二）腹腔治療由于腹膜-血漿屏障的存在，腹腔內(nèi)可以灌注較高濃度的化療藥物用于清除腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)引起嚴(yán)重的系統(tǒng)性毒性，但腹腔內(nèi)化療的被動(dòng)穿透只有1~3mm，因此，為了提高局部治療的療效，可以采取增加灌注液溫度、增加灌注次數(shù)以及提高灌注壓力等措施，發(fā)展為HIPEC、NIPEC、腹腔加壓霧化化療（PIPAC）等形式。腹腔治療將化療藥物直接輸入腹腔，無(wú)需經(jīng)過血-腹膜屏障，藥物與病灶直接接觸發(fā)揮抗腫瘤作用。腹腔用藥選擇的原則包括：對(duì)原發(fā)腫瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及與熱效應(yīng)有協(xié)同作用等。腹腔常用化療藥包括紫杉醇、多西他賽、順鉑和奧沙利鉑等，有報(bào)道顯示，順鉑分子量小且具有水溶性，被腹膜間皮層快速吸收，腹腔用藥缺乏藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。紫杉醇分子量大，為脂溶性，經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收緩慢，具有較強(qiáng)的抗增殖活性，用藥后較少引起腹腔內(nèi)粘連，可反復(fù)多次腹腔內(nèi)給藥，是相對(duì)理想的腹腔內(nèi)化療藥物。各研究應(yīng)用的腹腔藥物劑量、種類及使用頻次均不統(tǒng)一。（三）腹腔聯(lián)合全身系統(tǒng)性治療雙路徑（腹腔+靜脈）聯(lián)合化療模式，在多項(xiàng)回顧性研究中顯示了良好的效果，是有前景的治療方向。除了上述所描述的全身系統(tǒng)性治療外，目前抗HER2的曲妥珠單抗、抗血管生成的小分子靶向藥物阿帕替尼以及免疫治療也逐漸運(yùn)用于臨床。國(guó)內(nèi)趙群等開展的前瞻性研究（ChiCTR1800014817）發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HER2陰性的P0CY1患者，在實(shí)施HIPEC聯(lián)合阿帕替尼和替吉奧轉(zhuǎn)化治療后，其轉(zhuǎn)化治療成功率為42.11%，同時(shí)能夠顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，且化療不良反應(yīng)可控，是一種安全有效的轉(zhuǎn)化治療方案。另外一項(xiàng)NIPS聯(lián)合阿帕替尼方案轉(zhuǎn)化治療成功率高達(dá)77.78%。一項(xiàng)針對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行HIPEC聯(lián)合NIPS及阿帕替尼轉(zhuǎn)化治療，其R0切除率為18.75%。這提示，在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療中，多種治療模式的聯(lián)合給藥，尤其是聯(lián)合靶向或免疫治療藥物，有望獲得更高的轉(zhuǎn)化治療成功率。參考文獻(xiàn)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì).胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診治中國(guó)專家共識(shí)（2023版）[J].中華胃腸外科雜志,2023,26(8):717-728.2023年09月02日600
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王安強(qiáng)副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 引言：胃肝樣腺癌，是臨床上一種非常罕見但惡性程度很高的胃部腫瘤。此腫瘤最早于1985年由日本學(xué)者所報(bào)道。此腫瘤因在組織形態(tài)學(xué)上能觀察到腺癌樣成分和具有肝細(xì)胞形態(tài)特征的成分并存，故而得名。此外，此腫瘤高表達(dá)肝癌相關(guān)的分子標(biāo)志物如AFP以及GPC3。該腫瘤侵襲性極強(qiáng)，患者常出現(xiàn)淋巴結(jié)和肝部的轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后極差。臨床上，因其獨(dú)特的組織形態(tài)學(xué)特征，常常引起誤判漏判的情況。目前，手術(shù)切除是胃肝樣腺癌的主要治療手段。然而，目前對(duì)胃肝樣腺癌的基因組和轉(zhuǎn)錄組特征的認(rèn)知仍非常缺乏。為解決該問題，2021年7月，來(lái)自中國(guó)北京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)胃肝樣腺癌進(jìn)行全外顯子組測(cè)序(WES)和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，相關(guān)研究成果發(fā)表于Oncogene.研究結(jié)果：1.患者及腫瘤樣本共招募55例HAS患者，收集了59例腫瘤樣本，30個(gè)是冷凍樣本，用于全外顯子組測(cè)序(WES)和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)28例，1例行單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNAseq)的新鮮樣本由三位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家進(jìn)行組織學(xué)檢查，并通過典型HCC標(biāo)志物的蘇木精伊紅(H&E)染色和免疫組織化學(xué)(IHC)染色證實(shí)HAS的診斷。2.胃肝樣腺癌突變圖景和拷貝數(shù)變異模式共鑒定出6800個(gè)體細(xì)胞變異，包括6228個(gè)單核苷酸變異(SNV)和572個(gè)插入或缺失。TP53突變最顯著(59%)，其次是SPTA1(17%)，ZFHX4(15%)，CSMD3(13%)，CSMD1(13%)，GLI3(13%)和LRP1B(9%)。SPTA1編碼一種連接質(zhì)膜與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的支架蛋白，從而參與細(xì)胞形狀的確定，但其在胃癌腫瘤發(fā)生中的確切功能尚不清楚。ZFHX4編碼鋅指蛋白，該基因的體細(xì)胞突變與食管鱗狀細(xì)胞癌的低生存率相關(guān)。CSMD3和CSMD1編碼跨膜蛋白。CSMD1被認(rèn)為是腫瘤抑制基因。CSMD3功能的喪失則與肺上皮細(xì)胞的異常增殖有關(guān)。GLI3據(jù)報(bào)道與B細(xì)胞淋巴瘤有關(guān)。另一個(gè)重要基因LRP1B是低密度脂蛋白受體家族成員，據(jù)報(bào)道在多種癌癥類型中功能異常，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和HCC。研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)拷貝數(shù)顯著改變區(qū)域，包括19個(gè)擴(kuò)增區(qū)和11個(gè)缺失區(qū)。在19個(gè)擴(kuò)增區(qū)中，包含調(diào)控干細(xì)胞發(fā)育的Yamanaka因子，如3q26.33中的SOX2，6p21.33中的POU5F1(OCT3/4)和8q24.21的MYC。既往對(duì)GC的研究推測(cè)HGF/MET通路功能障礙與GC肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。該研究結(jié)果顯示，大多數(shù)患者在MET(61%)及其配體HGF(59%)中存在拷貝數(shù)變化。HCC中其他高度頻繁突變的基因，如CTNNB1，也含有不同程度的SCNAs。此外，一些與細(xì)胞周期相關(guān)的基因，如CDKN2A和CDKN1C，以及Wnt通路調(diào)節(jié)基因AXIN1和FAT1，也存在拷貝數(shù)丟失。3.基因組比較結(jié)果為了更深入的理解雙向分化HAS的基因特征，研究系統(tǒng)比較了HAS與GC、HCC的基因組學(xué)特征。研究選擇了四個(gè)公開可用的數(shù)據(jù)集作為參考，包括來(lái)自亞洲患者的數(shù)據(jù):HKGC(中國(guó)患者的GC隊(duì)列，100例)、HCCGao(中國(guó)患者的HCC隊(duì)列，159例)、TCGASTADAsian(TCGA的GC隊(duì)列，73例)和TCGALIHCAsian(TCGA的HCC隊(duì)列，155例)。首先比較了突變負(fù)荷。HAS整個(gè)外顯子組的體細(xì)胞突變中位數(shù)為79，與HKGC的86.5、TCGASTADAsian的81和TCGALIHCAsian的73相當(dāng)。由于在HCCGao隊(duì)列中存在具有馬兜鈴酸(AA)特征(COSMICSBS22)的患者，因此將這些患者分開，并分別將突變負(fù)荷與AA和非AA患者進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，與HCC組中的非AA患者相比，HAS具有相似的突變負(fù)荷，但顯著低于HCC高組AA患者的154.5。此外，HAS具有與GC相似的突變譜，但與HCC不同。為了比較HAS與GC和HCC的突變圖景，重點(diǎn)研究了與GC和HCC腫瘤發(fā)生相關(guān)的知名癌癥基因?？偣矎?1個(gè)通路中篩選出166個(gè)基因，包括Notch、Sonichedgehog、Hippo、代謝相關(guān)通路。為了盡量減少不同遺傳背景引起的突變率偏差，研究將比較限制在中國(guó)隊(duì)列中(GC,HKGC;HCC,HCCGao)，并排除所有沉默突變。首先研究了HAS中高頻突變基因，59%的HAS發(fā)生TP53突變，頻率與GC(55%)和HCC(58%)相當(dāng)，提示TP53在HAS中的重要作用。SPTA1在17%的HAS中發(fā)生突變，頻率與GC(13%)相似，但顯著高于HCC(6%)。ZFHX4在15%的HAS中發(fā)生突變，與GC(7%)無(wú)顯著差異，但顯著高于HCC。CSMD1和CSMD3在HAS中的突變率相似(均為13%)，CSMD3突變率與HCC(15%)和GC(10%)相似。此外，Wnt通路的下游效應(yīng)因子FZDs在9%的HAS中發(fā)生突變，與HCC(7%)和GC(5%)的頻率相似。GLI3是Sonichedgehog通路的重要成員，也是肢體發(fā)育的關(guān)鍵介質(zhì)，在13%的HAS中發(fā)生突變，但在HCC中只有2%發(fā)生突變。我們知道，Wnt和Sonichedgehog通路調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生和干細(xì)胞特性如細(xì)胞增殖。Wnt通路功能障礙被認(rèn)為與HCC的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。其次，研究了GC中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。ARID1A/B被認(rèn)為是GC的驅(qū)動(dòng)基因，僅有6%的HAS發(fā)生突變，明顯低于GC(21%)。同樣，編碼cadherin超家族中經(jīng)典鈣粘蛋白和GC中另一個(gè)已知驅(qū)動(dòng)基因CDH1，僅在4%的HAS中發(fā)生突變，顯著低于GC(15%)。最后研究了在HCC中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。眾所周知的HCC驅(qū)動(dòng)基因，如CTNNB1和AXIN1/2，是β-catenin通路的關(guān)鍵成員，在HAS中發(fā)生低頻率突變。AXIN1/2在2%的HAS中發(fā)生突變，CTNNB1未發(fā)現(xiàn)突變。HCC中另一個(gè)眾所周知的基因ARID2，僅在2%的HAS中發(fā)生突變，與HCC(4%)和GC(5%)的發(fā)生率無(wú)顯著差異。4.胃肝樣腺癌的克隆起源由于HAS包含胃腺癌成分和肝細(xì)胞癌成份，不同腫瘤成份的克隆起源如何值得探討。為了解決該問題，在四個(gè)腫瘤樣本中通過顯微切割分離出兩種不同中腫瘤成份，分別稱為成份A和成份H。通過比較突變特征，研究發(fā)現(xiàn)組份A和H之間的大多數(shù)共享突變具有相似的CCF值，兩個(gè)區(qū)域的系統(tǒng)發(fā)育樹顯示出典型的分支進(jìn)化模式。在其他HAS樣本中，腺癌和肝細(xì)胞樣區(qū)域密切混合。為了進(jìn)一步探索HAS的克隆多樣性，我們對(duì)其他病例進(jìn)行了CCF分析。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)所有病例都有一組全克隆突變，提示單克隆起源?？傊?，結(jié)果表明，腺癌和肝細(xì)胞樣區(qū)域起源于單克隆。5.胃肝樣腺癌的轉(zhuǎn)錄組特征研究表明HAS在轉(zhuǎn)錄組上與GC相似，但與HCC不同。此外，GO分析表明，HAS在與藥物代謝和細(xì)胞命運(yùn)相關(guān)的過程中具有活性。此外，HAS顯著高表達(dá)一些HCC特異性基因，如AFP和GPC3。該結(jié)果與免疫組化染色的病理診斷一致，顯示HAS細(xì)胞的這兩種蛋白呈陽(yáng)性。團(tuán)隊(duì)研究了HAS中高表達(dá)的基因是否與拷貝數(shù)的變化有關(guān)。結(jié)果顯示，這三個(gè)基因在TCGASTADAsian和HAS中均有明顯的拷貝數(shù)增加，但只有GPC3在HAS中拷貝數(shù)顯著高于TCGASTADAsian。由于HAS在轉(zhuǎn)錄上與GC相似，進(jìn)一步探索了HAS和GC之間的轉(zhuǎn)錄組學(xué)差異。研究選擇了在HAS和GC中排名前1000位的高度差異基因，并使用Spearman相關(guān)性對(duì)樣本進(jìn)行聚類，樣本可以分成兩個(gè)簇，分別為Group1和Group2。大多數(shù)HAS樣本位于第二組(30例中有26例)，表明HAS具有獨(dú)特的分子特征，與GC不同。??GO顯示，Group2傾向于上調(diào)與藥物代謝相關(guān)的生物過程，而下調(diào)與細(xì)胞-細(xì)胞粘附和細(xì)胞外基質(zhì)組織相關(guān)的生物過程。通常情況下，Nodal信號(hào)通路中的幾個(gè)基因，包括Nodal和ACVR1B，在Group2樣本中顯著高表達(dá)。研究表明Nodal信號(hào)通路指導(dǎo)胚胎干細(xì)胞向內(nèi)胚層分化，內(nèi)胚層隨后發(fā)育成不同的器官，如胃或肝臟。Group2中一些干細(xì)胞相關(guān)基因也被上調(diào)，如LGR5(一種被廣泛認(rèn)可的GC干細(xì)胞標(biāo)志物)和NES(一種產(chǎn)生TP53下游效應(yīng)的基因)，而異常的TP53-NES調(diào)控聯(lián)系與肝臟腫瘤發(fā)生有關(guān)。最近，NES的產(chǎn)物Nestin被認(rèn)為是一種有前景的肝混合癌預(yù)后生物標(biāo)志物[29]。研究發(fā)現(xiàn)Group2樣本中TP53及其他p53家族成員如TP63和TP73的表達(dá)下調(diào)。此外，研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法系統(tǒng)地量化兩組中每個(gè)樣本的干性程度，稱為“基于mRNA表達(dá)的干性指數(shù)(mRNAsi)”。結(jié)果顯示，Group2的干性水平高于Group1。此外，研究比較了兩組之間上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Group2的EMT活性高于Group1。6.蛋氨酸循環(huán)是胃肝樣腺癌的潛在藥物靶點(diǎn)目前，基于鉑類藥物的化療和靶向治療是臨床最常用的兩種GC治療方法。研究比較了幾種耐藥相關(guān)基因Group1和Group2之間的平均表達(dá)水平,Group2樣品的耐藥相關(guān)基因的表達(dá)量明顯較高。為了全面確定Group1和Group2之間的差異通路，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了基因集富集分析(GSEA)，結(jié)果示Group2樣品在葉酸酸結(jié)合和甘氨酸代謝相關(guān)的生物過程中富集，其與蛋氨酸循環(huán)有關(guān)，蛋氨酸循環(huán)是一個(gè)重要的代謝途徑，影響干細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)和分化。進(jìn)一步研究表明Group2樣品的蛋氨酸代謝活性明顯高于Group2，mRNAsi與其蛋氨酸評(píng)分存在正相關(guān)關(guān)系。具體而言，該途徑中的兩個(gè)基因，MAT2A和AHCY(SAHH)在兩組之間的基因表達(dá)水平存在顯著差異。這兩個(gè)基因的產(chǎn)物是s-腺苷基蛋氨酸代謝的重要調(diào)節(jié)劑，是蛋氨酸循環(huán)的關(guān)鍵步驟。此外研究還觀察到細(xì)胞干性與這兩個(gè)基因的表達(dá)之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)。最近一項(xiàng)針對(duì)NSCLC的研究表明，特異性抑制劑靶向這些基因的酶產(chǎn)物有助于削弱腫瘤細(xì)胞的啟動(dòng)和進(jìn)展，另一項(xiàng)小鼠模型研究表明，抑制蛋氨酸循環(huán)有助于抑制癌細(xì)胞增殖。此外，團(tuán)隊(duì)選擇了葉酸/絲氨酸-蛋氨酸循環(huán)上的10個(gè)基因作為篩選的基因標(biāo)記，并使用TCGA數(shù)據(jù)測(cè)試了其與生存狀態(tài)的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明較高水平的該基因標(biāo)記與較差的總生存率相關(guān)，這一趨勢(shì)在GC和HCC中都存在。研究結(jié)果表明阻斷蛋氨酸周期可能是一種有希望的治療HAS的方法。7.胃肝樣腺癌的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析團(tuán)隊(duì)對(duì)P60樣本進(jìn)行了scRNA-seq以研究其轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。經(jīng)過嚴(yán)格的過濾和質(zhì)量控制，6982個(gè)細(xì)胞保存供進(jìn)一步分析。通t-SNE分析將細(xì)胞分為13個(gè)簇，主要由免疫細(xì)胞(簇1、6、7和9)和非免疫細(xì)胞(簇2、3、4、5、8、10、11、12和13)組成。所有免疫細(xì)胞進(jìn)一步分為CD8+T細(xì)胞(以CD8A標(biāo)記)、CD4+T細(xì)胞(以CD4標(biāo)記)、B細(xì)胞(以CD79A標(biāo)記)、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞，以FCGR3A標(biāo)記)、mast細(xì)胞(以TPSAB1標(biāo)記)和骨髓細(xì)胞(以MNDA標(biāo)記)。所有非免疫細(xì)胞重新聚集成7個(gè)簇，包括胃竇基底腺黏液細(xì)胞(GMCs，標(biāo)記為MUC6)、窩黏液細(xì)胞(PMCs，標(biāo)記為MUC5AC)、主細(xì)胞(標(biāo)記為PGA4和PGA3)、腸內(nèi)分泌細(xì)胞(標(biāo)記為CHGA)、壁細(xì)胞(標(biāo)記為ATP4A和ATP4B)和平滑肌細(xì)胞(SM細(xì)胞，標(biāo)記為TAGLN和ACTA2)。值得注意的是，團(tuán)對(duì)鑒定了一組DCLK1+細(xì)胞(由DCN、LUM、FBLN1和DCLK1標(biāo)記)。所有上皮細(xì)胞(GMCs、PMCs、主細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞和壁細(xì)胞)均表達(dá)已知的癌癥相關(guān)基因，如MET、VEGFA、ERBB2和GOLM1[42-45]，且每種細(xì)胞拷貝數(shù)發(fā)生明顯改變，表明它們均為惡性細(xì)胞。這與先前的腫瘤單細(xì)胞分析形成鮮明對(duì)比，其中發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞表達(dá)特定亞型上皮細(xì)胞。在檢查肝細(xì)胞樣細(xì)胞后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DCLK1+祖細(xì)胞和壁細(xì)胞表達(dá)的GPC3水平明顯高于其他四個(gè)細(xì)胞簇，且具有顯著更高的干性水平。綜上所述，單細(xì)胞分析表明HAS的惡性轉(zhuǎn)化發(fā)生在上皮干細(xì)胞或上皮祖細(xì)胞中，兩者都可能隨后發(fā)展為惡性細(xì)胞，并分化為不同的胃上皮細(xì)胞譜系。研究結(jié)論：系統(tǒng)分析了胃肝樣腺癌在基因組、轉(zhuǎn)錄組和微環(huán)境層面的分子特征，從基因組層面證實(shí)該腫瘤不同形態(tài)的成分實(shí)則起源于單一的腫瘤克隆。該研究還首次系統(tǒng)研究了胃肝樣腺癌的基因表達(dá)特征，揭示其高腫瘤干性、高甲硫氨酸相關(guān)通路活性的分子特征。該研究成果對(duì)探索肝樣腺癌的診斷和治療提供了重要的信息。參考文獻(xiàn)：LiuZ,WangA,PuY,LiZ,XueR,ZhangC,XiangX,EJY,BuZ#,BaiF#,JiJ#.Genomicandtranscriptomicprofilingofhepatoidadenocarcinomaofthestomach.Oncogene.2021Sep;40(38):5705-5717.2023年07月23日105
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王安強(qiáng)副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 引言：產(chǎn)胎蛋白胃癌(AFPGC)是一種罕見而特殊的胃癌(GC)亞型，肝轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后極差。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)腫瘤分類(第5版2019)規(guī)定AFPGC是一種罕見的GC類型，其特征是血清AFP水平升高，AFP免疫組化染色陽(yáng)性。與普通GC相比，AFPGC具有更強(qiáng)的侵襲性和更差的預(yù)后，缺乏特異性治療方案。因此，迫切需要闡明AFPGC的分子特征并促進(jìn)特異性治療方法的開發(fā)。為解決該問題，2021年6月，來(lái)自中國(guó)浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)AFPGC患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序(WES)、熒光原位雜交(FISH)和免疫組化(IHC)，展示了AFPGC的分子圖譜，相關(guān)研究成果發(fā)表于Naturecommunications.研究結(jié)果：1.患者及腫瘤樣本研究共納入105例AFP免疫組化陽(yáng)性的GC患者，其中58對(duì)新鮮冷凍和/或FFPE腫瘤組織與癌旁組織符合標(biāo)準(zhǔn)行WES。所有105例FFPE腫瘤組織均行FISH和IHC檢測(cè)。105例AFPGC患者中，男性79例(75.2%)，診斷時(shí)的中位年齡為64歲(范圍:30-83歲)。大多數(shù)(68.6%)的患者診斷時(shí)分期偏晚(I/II期33例，III/IV期72例)，42例(40%)患者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。與分期匹配的非AFPGC患者相比，AFPGC患者預(yù)后較差(風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.47，P=0.015)。進(jìn)一步研究血清AFP水平與AFPGC預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)受試者工作特征曲線選擇270ng/mL作為臨界值。結(jié)果顯示血清AFP水平高(>270ng/mL)的患者總生存期(OS)較差(P=0.017)。2.AFPGC體細(xì)胞突變及突變特征對(duì)58例胃癌腫瘤和對(duì)照正常組織進(jìn)行WES分析，共鑒定出1041個(gè)體細(xì)胞單核苷酸變異(SCV)和300個(gè)體細(xì)胞插入或缺失，包括1179個(gè)同義和161個(gè)非同義突變，相當(dāng)于每兆堿基4.08個(gè)非同義突變。使用MuSic分析共鑒定出34個(gè)顯著突變基因。AFPGC最常突變的基因是TP53(69%)、PCLO(21%)、CSMD3(19%)和KMT2C(19%)。值得注意的是，TCGA-GC中高頻突變的驅(qū)動(dòng)基因(如PIK3CA、KRAS、APC)在AFPGC中很少發(fā)生突變。AFPGC中TP53突變頻率顯著高于TCGAGC(P<0.01)。此外，與TCGA亞型相比，AFPGC的TP53突變率顯著高于除TCGA-CIN外的所有亞型。詳細(xì)分析顯示，AFPGC中檢測(cè)到64.3%的TP53突變發(fā)生在DNA結(jié)合域，包括復(fù)發(fā)性錯(cuò)義突變R273H/C、R272M和R282W。此外，在3例AFPGC中存在c.994-1G>A(X331_splice)，這是一個(gè)oligomerization域的剪接位點(diǎn)突變，但在TCGA-CIN或TCGA-GC中未發(fā)現(xiàn)。相反，在AFPGC中未觀察到TCGA-CIN中最常見的突變TP53R175H/G。此外，其他顯著突變的基因，如KMT2C、MDC1、FPR1、EPHA1、SMAD4的突變率在AFPGC和TCGA-CIN之間存在差異。??主要的體細(xì)胞突變類型是C:G>T:A轉(zhuǎn)換和C:G>A:T顛換，共篩選出三個(gè)獨(dú)立的突變特征。其中，特征1顯示與時(shí)鐘樣突變過程及年齡相關(guān)。特征29是在有吸煙習(xí)慣的癌癥樣本中發(fā)現(xiàn)的。特征17是食管癌和GC的標(biāo)志性特征。重要的是，特征6(與DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān))的復(fù)發(fā)模式不存在，這與在AFPGC中未發(fā)現(xiàn)MSI病例的結(jié)果一致。此外，這些突變特征在AFPGC中對(duì)各種臨床病理特征的貢獻(xiàn)未觀察到顯著相關(guān)性。2.AFPGC體細(xì)胞拷貝數(shù)變異使用GISTIC2.0對(duì)58對(duì)AFPGC腫瘤和正常樣本進(jìn)行體細(xì)胞拷貝數(shù)變異(SCNAs)分析。AFPGC中SCNA包括含有CCNE1(19q12)、ERBB2(17q12)、CCND1(11q13.3)、MUC4(3q29)、MCL1(1q21.3)和MYC(8q24.21)擴(kuò)增，以及ARID1A(1p36.11)、CDKN2A(9p21.3)、CREBBP(16p13.3)和SMAD4(18q21.2)缺失。此外，在AFPGC中，使用Kaplan-Meier生存分析探討了SCNA對(duì)生存的影響，結(jié)果顯示19q12或17q12擴(kuò)增的患者的OS明顯低于無(wú)擴(kuò)增患者(19q12,P=0.008;17q12,P=0.038)。此外，8q24.21擴(kuò)增的患者傾向于預(yù)后較差(P=0.112)。進(jìn)一步對(duì)AFPGC和TCGA-GC之間的顯著SCNA進(jìn)行比較。在AFPGC中共鑒定出92個(gè)顯著的SCNA區(qū)域(42個(gè)擴(kuò)增和50個(gè)缺失)，其中58個(gè)區(qū)域(22個(gè)擴(kuò)增和36個(gè)缺失)在TCGAGC中不顯著?？紤]到AFPGC中TP53突變率和SCNAs的數(shù)量相對(duì)較高，研究隨后將AFPGC的SCNAs與TCGA-CIN(已知的亞型，TCGA-GC中反復(fù)出現(xiàn)SCNAs)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)57%(24/42)的顯著擴(kuò)增和74%(37/50)的缺失僅存在于AFPGC，如7q11.21、6p21.33和19q13.43擴(kuò)增，以及9q34.3和1p36.32缺失。這些區(qū)域包含重要的癌癥相關(guān)基因，包括TRIM28、SEMA3C、NOTCH1和FAT1。3.通路分析對(duì)體細(xì)胞突變和SCNA數(shù)據(jù)進(jìn)行整合的KEGG通路分析揭示了AFPGC的核心信號(hào)通路改變，包括RTK/RAS/PI(3)K、p53/細(xì)胞周期和JAK/STAT。RTK/RAS/PI(3)K信號(hào)通路主要通過ERBB2、ERBB3和MYC的擴(kuò)增而改變。P53/細(xì)胞周期信號(hào)通路改變主要是由于TP53頻繁突變和編碼細(xì)胞周期蛋白CCNE1/CCND1的擴(kuò)增。JAK/STAT信號(hào)通路下游信號(hào)級(jí)聯(lián)基因，以MCL1為頻繁擴(kuò)增的基因，導(dǎo)致抗凋亡過程。與TCGA隊(duì)列中的GC(TCGA-GC)相比，AFPGC和TCGA-GC均富集了RTK/RAS/PI(3)K和p53/細(xì)胞周期信號(hào)通路的改變，但其模式不同。在RTK/RAS/PI(3)K信號(hào)通路中，AFPGC反復(fù)出現(xiàn)ERBB2擴(kuò)增和突變。RAS/PI(3)K信號(hào)通路的關(guān)鍵組分KRAS、PIK3CA和PTEN在TCGA-GC中頻繁突變，而在AFPGC中缺失。在p53/細(xì)胞周期通路中，細(xì)胞周期介質(zhì)(如CCNE1、CCND1和CDK4/6)在AFPGC中經(jīng)常被激活，而在TCGA-GC中被激活的程度明顯較低。AFPGC中存在較多的TP53突變，而上游介質(zhì)(ATM/ATR/EP300)和DNA修復(fù)調(diào)控因子(BRCA1/2)的突變較少。4.潛在靶點(diǎn)基因的對(duì)比分析及生存分析根據(jù)AFPGC的基因組改變，眾多已知癌癥相關(guān)或潛在靶向基因發(fā)生了改變，包括ERBB2(31%)、CCNE1(29%)、MYC(22%)、CCND1(16%)、MCL1(14%)、FLT1(12%)、ERBB3(10%)、AURKA(10%)、AXL(9%)、BCL6(9%)、BRCA2(9%)、EGFR(9%)、ERBB4(9%)、FGFR2(9%)等，這些與TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的變化在一定程度上是相似的。其中，ERBB2和CCNE1在AFPGC中變異率最高(31%和29%)，顯著高于TCGA隊(duì)列中的變異率(19%和13%)。總體來(lái)看，潛在靶向基因的基因組改變發(fā)生占整個(gè)AFPGC隊(duì)列的74.1%。ERBB2和CCNE1分別是17q12和19q12中眾所周知的癌基因，在更大的臨床隊(duì)列中，通過FISH或免疫組化檢查ERBB2和CCNE1的狀態(tài)(N=105)。AFPGC中的ERBB2陽(yáng)性率顯著高于TCGA-GC及其亞型；CCNE1中也觀察到類似的趨勢(shì)。進(jìn)一步探討ERBB2和CCNE1在AFPGC中的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示，ERBB2或CCNE1陽(yáng)性的患者與AFPGC陰性的患者相比，生存結(jié)果更差(HR=2.07,P=0.009；HR=2.64,P<0.001)。ERBB2的陽(yáng)性狀態(tài)與TNM分期(P=0.035)、淋巴血管侵襲陽(yáng)性(P=0.033)和高肝轉(zhuǎn)移率(P=0.025)相關(guān)。同樣，陽(yáng)性的CCNE1患者淋巴血管浸潤(rùn)率(P=0.012)和肝轉(zhuǎn)移率(P=0.003)較高。這些發(fā)現(xiàn)表明ERBB2或CCNE1的擴(kuò)增可能有助于AFPGC的腫瘤進(jìn)展。為進(jìn)一步研究ERBB2和CCNE1對(duì)預(yù)后的聯(lián)合影響，根據(jù)ERBB2和CCNE1的狀態(tài)分為三組(共陽(yáng)性組:ERBB2陽(yáng)性和CCNE1陽(yáng)性;單陽(yáng)性組:ERBB2陽(yáng)性或CCNE1陽(yáng)性;共陰性組:ERBB2陰性，CCNE1陰性)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)共陽(yáng)性組表現(xiàn)出最差的OS和高侵襲性的生物學(xué)特性。盡管TCGA-CIN中也存在高ERBB2和CCNE1擴(kuò)增，但未觀察到ERBB2和CCNE1對(duì)預(yù)后的聯(lián)合影響。多變量Cox回歸分析顯示，ERBB2或CCNE1陽(yáng)性狀態(tài)是AFPGC的獨(dú)立預(yù)后因素(經(jīng)TP53突變狀態(tài)調(diào)整后)。5.PDX模型中潛在治療靶點(diǎn)的驗(yàn)證研究團(tuán)隊(duì)成功建立了一系列AFPGCPDX模型，通過FISH和/或免疫組化確認(rèn)AFP、ERBB2和CCNE1狀態(tài)。CCNE1及其催化亞基周期蛋白依賴性激酶2(Cyclin-dependentkinase2,CDK2)在G1-S相變的調(diào)控中起關(guān)鍵作用，靶向CDK2已被證實(shí)為CCNE1-擴(kuò)增癌癥的有效抗癌策略。評(píng)估AZD5438(CDKs抑制劑，包括CDK2)在5種CCNE1擴(kuò)增或未擴(kuò)增的AFPGCPDX模型中療效。結(jié)果顯示，在CCNE1-擴(kuò)增的AFPGCPDX模型中，對(duì)照組和AZD5438治療組的腫瘤體積具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在非CCNE1擴(kuò)增的模型中則沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與先前發(fā)表的報(bào)道一致，曲妥珠單抗在ERBB2陽(yáng)性AFPGCPDX模型中發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，在ERBB2和CCNE1共同擴(kuò)增的PDX模型中，AZD5438聯(lián)合曲妥珠單抗治療組與AZD5438或曲妥珠單抗單獨(dú)治療組之間的腫瘤體積也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，但在CCNE1非擴(kuò)增的PDX模型中未觀察到陽(yáng)性結(jié)果。在ERBB2和CCNE1共陽(yáng)性PDX模型給藥后，通過Western印跡分析進(jìn)一步評(píng)估治療效果，結(jié)果表明AZD5438通過抑制CDK2和p-Rb的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，與其他組相比，曲妥珠單抗與AZD5438聯(lián)合治療組p-ERK、p-AKT、CDK2和p-Rb的表達(dá)顯著降低。研究結(jié)論：研究團(tuán)隊(duì)展示了AFPGC的基因組圖譜，揭示了ERBB2和CCNE1是潛在的新型治療靶點(diǎn)參考文獻(xiàn)：LuJ,DingY,ChenY,JiangJ,ChenY,HuangY,WuM,LiC,KongM,ZhaoWetal:?Whole-exomesequencingofalpha-fetoproteinproducinggastriccarcinomarevealsgenomicprofileandtherapeutictargets.Naturecommunications2021,?12(1):3946.2023年07月23日51
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劉天舒主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 大多數(shù)胃癌發(fā)展至晚期會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。其實(shí)，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移也有遠(yuǎn)近之分。在胃周的淋巴結(jié)稱為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這種情況并不算遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；但一旦胃癌出現(xiàn)了頸部、腹腔或腹膜后的淋巴結(jié)就屬于遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，那么遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)就屬于晚期了，也就是IV期胃癌。胃周的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往可能就是III期的胃癌，但I(xiàn)II期胃癌并不算晚期胃癌。綜上所述，淋巴結(jié)的分期可以根據(jù)轉(zhuǎn)移位置的遠(yuǎn)近來(lái)判斷。2023年07月21日211
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胃癌相關(guān)科普號(hào)
趙迎超醫(yī)生的科普號(hào)
趙迎超 主任醫(yī)師
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
腫瘤中心
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孫大龍醫(yī)生的科普號(hào)
孫大龍 主治醫(yī)師
山東大學(xué)齊魯醫(yī)院
消化內(nèi)科
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王保祥醫(yī)生的科普號(hào)
王保祥 主治醫(yī)師
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院
健康管理中心
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