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2022年10月27日
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孫向東主任醫(yī)師 齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院 外科 胃癌創(chuàng)新藥靶點(diǎn)梳理|MSI篇根據(jù)GLOBOCAN2020年數(shù)據(jù)顯示，胃癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率分列第六位（約108.9萬人/年）和第三位（約77萬人/年）。其中，我國胃癌患者約占世界范圍內(nèi)的40-50%[1]（發(fā)病人數(shù)約48萬人/年，死亡人數(shù)約37.4萬人/年），且超過80%患者確診時(shí)已處于相對晚期狀態(tài)，臨床中已無手術(shù)治療機(jī)會，以放化療、靶向治療及免疫治療為基礎(chǔ)的綜合治療方案是這部分患者的主要治療手段，大多數(shù)患者在現(xiàn)有治療體系下預(yù)后較差，亟需進(jìn)一步提高[2]。MSI-H（MicroSatelliteInstability-High，高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）/dMMR（MisMatchRepair-deficient，錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失）已經(jīng)成為胃癌精準(zhǔn)治療的重要靶點(diǎn)之一，相關(guān)靶向藥物/免疫治療藥物的干預(yù)可有效改善這部分標(biāo)志物陽性患者的預(yù)后。本文基于近期胃癌相關(guān)靶向藥物/免疫藥物的臨床研究，求臻醫(yī)學(xué)將系統(tǒng)性梳理?MSI-H/dMMR靶點(diǎn)在胃癌治療中體現(xiàn)出的臨床價(jià)值與潛力，旨在胃癌治療中為讀者提供更清晰的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈，以期在臨床中實(shí)現(xiàn)對胃癌患者的精準(zhǔn)化全程管理。不可手術(shù)切除的晚期胃癌治療中MSI-H的臨床價(jià)值近年來，免疫治療在胃癌領(lǐng)域中屢獲進(jìn)展，其分子標(biāo)志物的研究也成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)，在眾多免疫治療療效預(yù)測的分子標(biāo)志物中，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的臨床價(jià)值在胃癌的各項(xiàng)臨床研究中表現(xiàn)穩(wěn)定。KEYNOTE-158研究奠定了MSI-H這一分子標(biāo)志物在晚期實(shí)體瘤免疫治療中的臨床地位，包括胃癌在內(nèi)的多個(gè)癌種的MSI-H/dMMR患者被納入KEYNOTE-158研究，其中無論入組患者數(shù)量還是帕博利珠單抗的臨床療效，胃癌患者均優(yōu)于除結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌外的多數(shù)癌種[3]，正因如此，晚期胃癌患者的MSI狀態(tài)一直被大家認(rèn)為是免疫治療重要的分子標(biāo)志物。在該領(lǐng)域，我國創(chuàng)新藥物企業(yè)也在逐步發(fā)力，基于一項(xiàng)國內(nèi)II期臨床研究KN035-CN006的結(jié)果，恩沃利單抗被推薦用于MSI-H/dMMR晚期胃癌患者的二線治療，在該研究中，胃癌是除結(jié)直腸癌外入組患者最多的癌種，該研究中胃癌患者隊(duì)列的ORR（OverallResponseRate，客觀緩解率）可高達(dá)55.6%[4]。此外，基于ASTRUM-010研究，斯魯利單抗成為首款獲批的國產(chǎn)PD-1單抗，用于單藥治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后、不可切除、轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）實(shí)體瘤。除上述研究外，大量針對HER2+/HER2-胃癌患者展開的免疫治療臨床研究也將MSI作為重要標(biāo)志物展開分析。下面主要梳理一下在這些研究中MSI表現(xiàn)出的在免疫治療療效預(yù)測方面的價(jià)值及其臨床應(yīng)用前景。HER2陰性胃癌患者人群胃癌是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的惡性腫瘤，這也給胃癌的臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。HER2-人群中，MSI-H比例相對較高，在既往的研究中，晚期HER2-胃癌患者的MSI-H比例約為5-15%[5]。需要注意的是，本文所指HER2陰性人群包括IHC-人群及HER2低表達(dá)人群（IHC+/IHC2+且FISH-人群），對于HER2低表達(dá)人群（IHC+/IHC2+且FISH-人群）中MSI的分布特征及臨床意義目前尚無相關(guān)研究，還有待進(jìn)一步揭示。在針對HER2-患者開展的?KEYNOTE-062?研究中，帕博利珠單抗±化療折戟于晚期胃癌的一線治療，PD-L1CPS（CombinedPositiveScore，綜合陽性評分）水平無法成為有效的療效預(yù)測標(biāo)志物，亞組分析中顯示僅PD-L1CPS≥10亞組患者，帕博利珠單抗單藥相較于化療在OS方面體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]，顯然，PD-L1CPS表達(dá)水平無法成為有效預(yù)測帕博利珠單抗一線治療療效的有效分子標(biāo)志物。然而，在基于MSI狀態(tài)的亞組分析中我們發(fā)現(xiàn)，MSI-H有成為該部分患者免疫治療療效預(yù)測標(biāo)志物的潛力。帕博利珠單抗單藥組與化療組的比較結(jié)果顯示，在MSI-H且PD-L1CPS≥1患者中，兩組患者的中位OS分別為NR（NotReached，未達(dá)到）vs8.5個(gè)月，在MSI-H且PD-L1CPS≥10患者中，兩組患者的中位OS（OverallSurvival，總生存期）分別為NRvs13.6個(gè)月。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與化療組的比較結(jié)果顯示，在MSI-H且PD-L1CPS≥1患者中，兩組患者的中位OS分別為NRvs8.5個(gè)月。無論在帕博利珠單抗單藥組中還是聯(lián)合化療組中，MSI-H亞型患者的生存期均得到了顯著延長。KEYNOTE-062?研究顯示TMB（TumorMutationalBurden，腫瘤基因突變負(fù)荷）≥10mut/Mb患者，使用帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療相較于單純化療組，PFS（Progression-freeSurvival，無進(jìn)展生存期）、OS等數(shù)據(jù)均有明顯提升，而在TMB＜10mut/Mb患者中，帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療相較于單純化療未體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，TMB在預(yù)測晚期胃癌一線免疫治療獲益方面體現(xiàn)出了一定的臨床價(jià)值。值得注意的是，將MSI-H患者剔除后發(fā)現(xiàn)，TMB≥10mut/Mb患者中帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療相較于單純化療組，其獲益趨勢相較于所有TMB≥10mut/Mb患者明顯縮小，提示在預(yù)測晚期胃癌一線免疫治療獲益方面，MSI可能是更優(yōu)于TMB的分子標(biāo)志物。KEYNOTE-059、KEYNOTE-061和KEYNOTE-062三個(gè)帕博利珠單抗在晚期胃癌中的研究并未改變HER2-患者免疫治療的格局，但有研究者基于這三個(gè)研究中的MSI-H亞組人群進(jìn)行了回顧分析，系統(tǒng)分析了MSI-H對帕博利珠單抗應(yīng)用于晚期胃癌治療的預(yù)測價(jià)值[7]。ORR方面，KEYNOTE-059單臂研究中總?cè)巳篛RR僅為11.6%，MSI-H患者為57.1%；KEYNOTE-061總?cè)巳褐信敛├閱慰菇M為11.1%，與化療組的12.5%相當(dāng)，MSI-H患者中帕博利珠單抗組為46.7%，顯著優(yōu)于化療組人群的16.7%；KEYNOTE-062總?cè)巳褐信敛├閱慰菇M、帕博利珠單抗聯(lián)合化療組、化療組ORR分別為14.8%、48.6%、37.2%，相較于化療，免疫治療未體現(xiàn)出優(yōu)勢，MSI-H患者中帕博利珠單抗組、帕博利珠單抗聯(lián)合化療組、化療組ORR分別為57.1%、64.7%、36.8%，免疫單藥或免疫聯(lián)合化療相較于單純化療ORR有明顯提升。在其他療效預(yù)測指標(biāo)方面，如PFS、OS、DOR、DCR的對比中同樣能夠發(fā)現(xiàn)，MSI-H患者群體相較于總患者群體，帕博利珠單抗組或帕博利珠單抗聯(lián)合化療組均有顯著提升，而化療組療效則與MSI狀態(tài)未觀察到明確相關(guān)性。在中位OS數(shù)據(jù)方面，KEYNOTE-061總?cè)巳褐信敛├閱慰菇M為6.7個(gè)月，與化療組的8.3個(gè)月相當(dāng)，MSI-H患者中帕博利珠單抗組為NR（5.6-NR），顯著優(yōu)于化療組人群8.1個(gè)月（2.0-16.7）。KEYNOTE-062總?cè)巳褐信敛├閱慰菇M、帕博利珠單抗聯(lián)合化療組、化療組中位OS分別為10.6個(gè)月、12.5個(gè)月、11.1個(gè)月，相較于化療，免疫治療未體現(xiàn)出優(yōu)勢，MSI-H患者中帕博利珠單抗組、帕博利珠單抗聯(lián)合化療組、化療組中位OS分別為NR（10.7-NR）、NR（3.6-NR）、8.5個(gè)月（5.3-20.8），免疫單藥或免疫聯(lián)合化療相較于單純化療中位OS有明顯提升。HER2陽性患者人群在HER2陽性晚期胃癌患者中，MSI-H出現(xiàn)的頻率極低。HER2陽性通常與微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)及TMB-L相關(guān)，既往的研究報(bào)道中，HER2陽性群體中MSI-H比例通常不足1%。盡管HER2陽性人群更易出現(xiàn)MSS或TMB-L，但?KEYNOTE-811研究同樣在免疫治療方面給了我們很大的信心，該研究中期結(jié)果顯示，在ORR、DCR等觀察終點(diǎn)方面均取得了令人欣喜的成績，尤其是在PD-L1CPS≥1的患者群體中獲益更明顯，但入組的434例患者中，MSI-H狀態(tài)患者僅為3例，比例僅為0.7%[8]。因此，受限于陽性比例過低等因素，HER2陽性人群中MSI-H的臨床價(jià)值并不成熟，對于HER2陽性人群，PD-L1表達(dá)水平可能是更具臨床意義的生物標(biāo)志物?；谏鲜龅南嚓P(guān)研究結(jié)果，2022胃癌CSCO指南已經(jīng)形成HER2陽性、HER2陰性、MSI-H/dMMR三大模塊。在晚期患者，尤其是HER2陰性晚期患者的臨床治療中，MSI-H這一標(biāo)志物將扮演更加重要的角色，但在HER2低表達(dá)這一特殊亞型患者群體中，MSI-H的分布特征及臨床意義則有待進(jìn)一步明確。胃癌圍手術(shù)期治療中MSI-H的臨床價(jià)值隨著免疫治療在胃癌晚期治療中取得成功，其臨床陣線也逐漸前移，胃癌圍手術(shù)期免疫治療研究廣泛開展，在相關(guān)研究中MSI-H已體現(xiàn)出一定的免疫治療療效預(yù)測價(jià)值。DANTE研究（登記號：NCT03421288）是一項(xiàng)來自于德國及瑞士的研究者發(fā)起的臨床研究，共入組295例可切除的胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者。研究者對入組患者在術(shù)前和術(shù)后行阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT方案治療，并在隨后進(jìn)行了阿替利珠單抗的維持治療，取得了預(yù)期的效果?；贒ANTE研究分析發(fā)現(xiàn)，在FLOT方案基礎(chǔ)上加入PD-L1抗體阿替利珠單抗對入組患者進(jìn)行圍手術(shù)期治療，使得患者在腫瘤退縮、降期等指標(biāo)中均取得了令人欣喜的效果。其中最大的亮點(diǎn)，就是在PD-L1CPS高表達(dá)人群及MSI-H人群中，阿替利珠單抗+FLOT方案獲得了更好的療效，尤其是在MSI-H患者中，取得了最佳療效[9]。另一項(xiàng)納武利尤單抗新輔助治療可切除胃癌的I期臨床研究顯示，MSI-H可以很好幫助臨床篩選新輔助免疫治療的優(yōu)勢人群。該研究共招募31例胃癌患者，其中MSI-H7例，MSI-L4例、MSS20例，在全部入組的31例患者接受納武利尤單抗新輔助治療后，5例患者出現(xiàn)MRP（MajorPathologicalResponse，主要病理緩解）（16.1%，5/31），其中有4例發(fā)生在MSI-H患者中（57.1%，4/7），1例患者出現(xiàn)pCR（PathologicalCompleteResponse，病理完全緩解），發(fā)生在MSI-H患者中。通過該研究分析發(fā)現(xiàn)，MPR或pCR均主要發(fā)生在MSI-H患者中，微衛(wèi)星狀態(tài)有望成為納武利尤單抗新輔助治療療效預(yù)測的重要標(biāo)志物。近年來，多項(xiàng)胃癌圍手術(shù)期免疫治療的研究結(jié)果陸續(xù)公布，從數(shù)據(jù)上來看，相較于MSS/MSI-L的患者，MSI-H的患者在MPR等方面體現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢，但其距離成熟應(yīng)用于臨床還有一定的差距，還需更多的臨床數(shù)據(jù)予以支持。雖然無論在晚期胃癌的臨床應(yīng)用中，還是在圍手術(shù)期胃癌治療的探索中，MSI-H都表現(xiàn)出了極佳的優(yōu)勢人群篩選能力，但其檢測的方法及準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步提升。MSI-H與MMR蛋白免疫組化的一致性一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，盡管檢測方法不斷完善優(yōu)化，仍存在10%左右的不一致比例，雖然其中一部分不一致現(xiàn)象可以被MLH1甲基化、MMR蛋白功能代償?shù)仍蚪忉?，但檢測方法造成的差異仍然存在，還需要進(jìn)一步提升檢測準(zhǔn)確性。另外，由于晚期患者的腫瘤組織可及性較差，基于ctDNA的bMSI一直以來也是晚期患者更為關(guān)注的標(biāo)志物，雖然在一部分地區(qū)已開始在臨床中嘗試bMSI的檢測及應(yīng)用，但目前尚缺乏大樣本的研究證實(shí)其臨床性能。小結(jié)總體來說，胃癌是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的惡性腫瘤，MSI-H患者是其中一類非常重要的患者群體，這部分患者與免疫治療的密切相關(guān)性在大量研究中也均有報(bào)道。目前，微衛(wèi)星狀態(tài)在晚期胃癌的治療中已成熟應(yīng)用于臨床，在諸多HER2陰性患者的臨床研究中，也體現(xiàn)出了其與免疫治療的高度相關(guān)性，但對于HER2低表達(dá)人群中微衛(wèi)星狀態(tài)的臨床意義還有待進(jìn)一步揭示；在HER2陽性患者中，由于MSI-H比例過低，還需要更大樣本的臨床研究進(jìn)一步明確其臨床價(jià)值。對于胃癌圍手術(shù)期的免疫治療，MSI-H的患者體現(xiàn)出了在MPR、pCR等方面的獲益，有成為該部分人群免疫治療療效預(yù)測標(biāo)志物的潛力，但MPR、pCR等數(shù)據(jù)能否轉(zhuǎn)化為長期生存數(shù)據(jù)的獲益，還有待相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)一步公布。整體來說，MSI已經(jīng)成為胃癌免疫治療最可靠的生物標(biāo)志物之一，但在目前臨床實(shí)踐中更多依靠免疫組化對MMR蛋白進(jìn)行相關(guān)檢測，MSI檢測并未完全普及，這導(dǎo)致臨床實(shí)際工作中MSI-H/dMMR比例比真實(shí)數(shù)據(jù)偏低，并導(dǎo)致一部分免疫治療潛在獲益人群錯(cuò)失用藥機(jī)會。相信隨著相關(guān)臨床研究的深入，隨著檢測技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化升級以及臨床對這一標(biāo)志物認(rèn)知的進(jìn)一步加深，微衛(wèi)星狀態(tài)可以在胃癌的免疫治療療效預(yù)測方面扮演更加成熟、更加重要的角色，幫助臨床更好的對這部分患者做出精準(zhǔn)決策。2022年10月25日576
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朱巍瑩副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 普外科 很多患者朋友都很關(guān)心胃癌手術(shù)后怎么復(fù)查，多久復(fù)查一次，每次應(yīng)該復(fù)查什么項(xiàng)目？簡單來說，手術(shù)后2年內(nèi)，3-6個(gè)月復(fù)查1次，2-5年內(nèi)，半年到一年復(fù)查一次，5年后，每年復(fù)查一次。每次具體查哪些項(xiàng)目？通常會包括查體、驗(yàn)血、CT等。建議到原來手術(shù)醫(yī)生團(tuán)隊(duì)那里復(fù)查，因?yàn)槭中g(shù)醫(yī)生對病人的情況最了解，對異常結(jié)果能給予合理的分析。這里根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）2022版推薦的詳細(xì)復(fù)查方案，患者朋友們有興趣可以對照著去復(fù)查。稍微解釋一下，早期胃癌指Ⅰ期，進(jìn)展期指Ⅱ、Ⅲ期，晚期指Ⅳ期，（可以看我的另一篇科普《胃癌早中晚期怎么分？》，里面有詳細(xì)解答）。Ⅱ級推薦中的PET-CT檢查，目前不是常規(guī)復(fù)查隨訪時(shí)要做的項(xiàng)目，是用于臨床懷疑有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（如腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199持續(xù)升高），但CT、磁共振未發(fā)現(xiàn)病變時(shí)，再用PET-CT。2022年10月23日378
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張子臻主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胃腸外科 胃癌是消化道惡性腫瘤當(dāng)中非常高發(fā)的疾病，它的發(fā)病率和死亡率都相當(dāng)?shù)母?。?yīng)該說對于除早期胃癌之外，也就是達(dá)到進(jìn)展期胃癌的，它的標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，在手術(shù)之后，都是建議根據(jù)治療指南進(jìn)行輔助的化療。輔助化療，作為胃癌非常常見的治療手段，其實(shí)它是有一定副作用的。最主要的一個(gè)副作用，是最常見的，就是我們所謂的胃腸道的消化道的癥狀，多數(shù)病人會在化療期間的出現(xiàn)食欲的下降，甚至于惡心嘔吐等等。在這個(gè)過程當(dāng)中，飲食要注意幾點(diǎn)。一個(gè)清淡的飲食，另外少量多餐，在病人化療間歇期，整個(gè)食欲恢復(fù)的過程當(dāng)中，進(jìn)行高蛋白的補(bǔ)充。這是化療期間最主要的飲食的注意事項(xiàng)。以上文字為視頻內(nèi)容整理。專家提示：飲食要注意幾點(diǎn)：清淡的飲食，另外少量多餐。在病人化療間歇期，整個(gè)食欲恢復(fù)的過程當(dāng)中進(jìn)行高蛋白的補(bǔ)充，這是作為化療期間最主要的飲食的注意事項(xiàng)。2022年10月20日299
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張子臻主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胃腸外科 胃癌是最為常見的消化道的惡性腫瘤，在所有的癌癥當(dāng)中，它的發(fā)病率和死亡率都是非常的高。胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，我們稱為綜合治療。其中，手術(shù)治療是非常關(guān)鍵的一步。在根治性手術(shù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)術(shù)后的一個(gè)病理分期，我們判斷，如果一旦到達(dá)了進(jìn)展期的胃癌，也就是不是早期的胃癌，這樣的病人只要在符合化療條件的情況下，首選的輔助治療就是進(jìn)行術(shù)后的靜脈結(jié)合口服的一個(gè)化療。化療包括靜脈化療和口服化療。另外還有一些特殊的胃癌類型，胃癌的治療靶點(diǎn)有靶點(diǎn)效應(yīng)的一個(gè)靶向治療，都是我們可以選擇的輔助治療的方案，但是這是一個(gè)非常標(biāo)準(zhǔn)的、根據(jù)治療指南推薦的（這樣的）化療方案，是建立在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)之上的。所有符合術(shù)后化療指征的、有化療條件的病人，為了腫瘤的根治性，原則上面都是建議根據(jù)指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的化療。專家提示：胃癌患者根治性手術(shù)后，根據(jù)術(shù)后的病理分期判斷，如果是進(jìn)展期的胃癌，在符合化療條件的情況下，首選的輔助治療是術(shù)后的靜脈化療，結(jié)合口服化療。對于特殊的胃癌類型可以用靶向治療。2022年10月18日494
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楊孟選主任醫(yī)師 上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 普外科 目前，胃癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率占據(jù)第四位，盡管數(shù)十年來胃癌在全球內(nèi)病死率不斷下降，且得到醫(yī)學(xué)界的大力關(guān)注，但其相關(guān)的病死率仍為第2位。手術(shù)切除仍是目前治愈胃癌的唯一方法。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為重要預(yù)后因素之一，在東亞，D2淋巴結(jié)清掃術(shù)為可治愈進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。為進(jìn)一步改善預(yù)后，D2+腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)（para-aorticlymphnodedissection，PAND）（D2+PAND）率先在日本實(shí)踐。然而，日本臨床腫瘤學(xué)會（theJapanClinicalOncologyGroup，JCOG）進(jìn)行的JCOG9501研究顯示D2+PAND沒有取得5年總生存率獲益[1]，但該項(xiàng)研究只包含少量腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者22/260，8.5%），因此有學(xué)者認(rèn)為PAND的價(jià)值得不到很好的體現(xiàn)。日本臨床腫瘤學(xué)學(xué)組一項(xiàng)II期臨床研究（JCOG0405）證實(shí)，對于影像學(xué)可疑腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，57%患者采用S-1/CDDP新輔助化療2個(gè)或3個(gè)周期后行D2+PAND手術(shù)存活時(shí)間超過5年，該項(xiàng)研究結(jié)果在第4版日本胃癌治療規(guī)約中被提及為研究熱點(diǎn)[2]。鑒于目前PAND在胃癌診療中的臨床意義仍存在著較多爭議，筆者圍繞相關(guān)研究的進(jìn)展進(jìn)行闡述。1 賁門癌或食管胃結(jié)合部腫瘤腹主動脈旁淋巴結(jié)是否屬于區(qū)域淋巴結(jié)腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在胃癌臨床分期中的地位一直備受爭議，焦點(diǎn)在于是被定義為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在日本胃癌規(guī)約中，腹主動脈旁淋巴結(jié)自頭側(cè)腹腔干至尾側(cè)腸系膜上動脈被定義為No.16a2-b1組淋巴結(jié)[3]。一些回顧性研究[4-6]顯示，行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)（D2+PAND），腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)20%，其中10%~20%行R0切除后存活超過5年。擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)一度在20世紀(jì)90年代被視為進(jìn)展期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。然而，Sasako等[1]設(shè)計(jì)的JCOG9501III期隨機(jī)對照試驗(yàn)，該研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：⑴腫瘤至少侵犯漿膜下層；⑵未合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑶術(shù)前影像及術(shù)中對腹主動脈旁淋巴結(jié)的觸診排除腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。比較D2和D2+PAND，研究結(jié)果并沒有顯示擴(kuò)大清掃組在5年總生存率上更有優(yōu)勢。其他一些臨床試驗(yàn)也是得出同樣的結(jié)果[8-9]，因此腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為屬于“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”，在分期上歸屬為M1[3]。但是，腹主動脈旁淋巴結(jié)中的No.16a2latero亞組毗鄰No.2組淋巴結(jié)，解剖上接近賁門或食管胃結(jié)合部，偶爾會從腹主動脈旁淋巴結(jié)分離出來被單獨(dú)討論。由于其解剖靠近賁門，直接引流胃周淋巴結(jié)，該組淋巴結(jié)被認(rèn)為是賁門癌或食管胃結(jié)合部腫瘤區(qū)域性淋巴結(jié)之一。關(guān)于No.16a2latero組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在賁門癌或食管胃結(jié)合部腫瘤是否屬于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移需要未來的臨床研究來證實(shí)。2 PAND是否應(yīng)被淘汰有研究[6,9]表明，D2+PAND在腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性胃癌患者是獲益的。JCOG9501試驗(yàn)關(guān)注的是沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者清掃腹主動脈旁淋巴結(jié)的意義，證實(shí)了預(yù)防性PAND不能獲益。目前并沒有其它前瞻性研究來支持或者反對在可切除的No.16a2-b1組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行PAND的意義。Tokunaga等[10]回顧性分析178例行R0切除并在術(shù)后標(biāo)本證實(shí)腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其中50例患者接受D2+PAND術(shù)，余128例可疑腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移接受了摘除，研究結(jié)局顯示178例患者3年總體生存率為21%。更準(zhǔn)確的說，D2+PAND清掃在被認(rèn)為精心挑選的患者隊(duì)列中是可能獲益的[4-5]。對于輕度腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目<3或4），在沒有其它不可治愈因素前提下進(jìn)行清掃是有益的[11-12]。另一個(gè)需要考慮的問題是，如何確保術(shù)前腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的可靠性。關(guān)于腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性，Marrelli等[13]研究表明術(shù)前MDCT診斷為陽性的患者，術(shù)后陽性預(yù)測值為73%，敏感性和特異性分別為85%和95%。最近的一項(xiàng)前瞻性研究表明，多學(xué)科討論可取得較高的術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性檢出的總準(zhǔn)確率[14]。最近有研究[14-15]認(rèn)為，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被視為一種的非治愈因素，其可作為一個(gè)亞組與其它不可切除或是全身轉(zhuǎn)移行姑息性化療的患者相比較。韓國的一項(xiàng)回顧性研究表明，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組中的3年生存率較差，只有12%[16]，但預(yù)后相對于其他非治愈因素要好，例如單器官轉(zhuǎn)移或是多器官轉(zhuǎn)移。同時(shí)，該研究的一些長期生存者為接受化療后再接受手術(shù)的患者，似乎也說明了PAND清掃在被精心挑選的患者隊(duì)列中可能獲益。3 JCOG9501試驗(yàn)與輔助化療JCOG9501III期臨床試驗(yàn)沒有將輔助化療考慮在內(nèi)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)II/III期胃癌術(shù)后S-1輔助化療（ACTS-GC）試驗(yàn)[17]仍在進(jìn)行中。如果ACTS-GC研究結(jié)果更早出來，則JCOG9501中的多數(shù)患者會給予術(shù)后輔助S-1治療，增加輔助化療是否能重復(fù)JCOG9501試驗(yàn)的研究結(jié)果尚不確切。從腫瘤學(xué)角度而言來說，聯(lián)合有效輔助化療可能會獲得更好的結(jié)果，但這受到了其他方面的挑戰(zhàn)，比如患者的營養(yǎng)狀況以及能否在擴(kuò)大根治手術(shù)后立即進(jìn)行術(shù)后化療等因素，可能的改進(jìn)方法之一為引入新輔助化療或轉(zhuǎn)化治療。4 新輔助化療和轉(zhuǎn)化治療目前，一系列關(guān)于新輔助化療的臨床研究已經(jīng)開展，目標(biāo)是對于那些可切除但又有相對進(jìn)展淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，這類淋巴結(jié)也被日本胃癌聯(lián)合會（theJapanGastricCancerAssociation，JGCA）稱為“bulkyN2/N3”淋巴結(jié)，其定義包括以下條件之一：⑴第7、8、9和11組淋巴結(jié)超過1枚，并且大小>3cm（bulkyN2）；⑵第7、8、9和11組淋巴結(jié)同一組中至少3枚淋巴結(jié)>1.5cm（bulkyN2）；⑶No.16a2-b1組淋巴結(jié)提示轉(zhuǎn)移，大小>1cm（bulkyN3）[18]。JCOG0001II期研究為診斷有bulkyN2/N3淋巴結(jié)的胃癌術(shù)前新輔助化療系列研究中的第一個(gè)研究，化療方案為伊立替康聯(lián)合順鉑，該化療方案當(dāng)時(shí)被期望成為晚期胃癌或者轉(zhuǎn)移性胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其在未經(jīng)過其他化療的晚期胃癌患者中反應(yīng)率為59%[19]。JCOG-0001研究采用伊立替康聯(lián)合順鉑方案進(jìn)行2個(gè)或3個(gè)周期術(shù)前化療，化療結(jié)束后行胃癌擴(kuò)大根治術(shù)并且清掃大動脈周圍淋巴結(jié)，共入組55例，結(jié)果顯示該研究手術(shù)根治率為65.5%，3年總生存率為27.0%?？上У氖怯捎谠摲桨富熛嚓P(guān)病死率達(dá)到5%，被迫中途結(jié)束。另一項(xiàng)研究[2]JCOG-0405采用S-1聯(lián)合順鉑方案進(jìn)行2個(gè)或3個(gè)周期術(shù)前化療，化療結(jié)束后患者接受胃癌擴(kuò)大根治術(shù)并清掃大動脈周圍淋巴結(jié)。該研究共入組51例，入組標(biāo)準(zhǔn)為含有“bulkyN2/N3”淋巴結(jié)，結(jié)果顯示所有患者手術(shù)根治切除率82.35%，5年總體生存率（overallsurvival，OS）及無復(fù)發(fā)生存率（relapse-freesurvival，RFS）分別為53%及50%，與III期胃癌患者總體預(yù)后相似，提示對于臨床診斷為腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹腔干周圍有融合淋巴結(jié)病例，在進(jìn)行有效的新輔助治療后，可實(shí)施治療性PAND。JCOG-0501研究為JCOG-0405研究的后續(xù)的III期臨床研究，S-1聯(lián)合順鉑比單藥S-1更有效，取得了13個(gè)月中位生存時(shí)間，成為日本當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療方案。此外，其副反應(yīng)方面也是遠(yuǎn)低于0001試驗(yàn)[20]。該試驗(yàn)大大鼓舞了外科醫(yī)生，特別是針對腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，目前該研究還在進(jìn)行中。由于JCOG-0405良好研究結(jié)果，日本學(xué)者[21]又開展了后續(xù)的JCOG-1002研究。JCOG-1002研究旨在探索S-1+順鉑+多西他賽（DCS）三藥聯(lián)合方案術(shù)前化療的療效，化療后患者接受治療性PAND。II期臨床試驗(yàn)的應(yīng)答率為81.3%，中位生存時(shí)間為18.5個(gè)月，腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間為8.7個(gè)月[22]。表皮生長因子受體2型（HER-2）已成為胃癌重要的治療靶點(diǎn)，從而開辟一種全新的診治思路。ToGA研究對抗HER-2治療具有里程碑意義，該研究根據(jù)HER-2檢測結(jié)果，將HER-2陽性患者隨機(jī)分為單純化療組（卡培他濱/5-氟尿嘧啶+順鉑）和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組，結(jié)果顯示，對于IHC2+/FISH+或IHC3+的胃癌患者接受曲妥珠單抗治療后，生存獲益顯著延長4.2個(gè)月[23]。Matsumoto等[24]在JCOG-0001和JCOG-0405等研究樣本中檢測出較高的HER-2陽性率（27%），提示可在這些新輔助化療方案中聯(lián)合曲妥珠單抗用于bulkyN2/N3晚期患者，或許可取得更好的療效。國內(nèi)也有相關(guān)II期臨床試驗(yàn)，在No.16a2和b1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性胃癌患者中應(yīng)用Xelox方案進(jìn)行術(shù)前化療[25]6個(gè)周期，根據(jù)腫瘤治療反應(yīng)選擇合適時(shí)機(jī)手術(shù)。研究結(jié)果顯示平均經(jīng)過4個(gè)周期化療，28例患者（58.3%）進(jìn)行了手術(shù)治療，所有患者的中位生存時(shí)間為29.8個(gè)月。該方案與日本進(jìn)行的系列新輔助化療研究有著本質(zhì)的區(qū)別，在日本的系列研究中，手術(shù)方式為D2+PAND清掃，而本研究采用D2清掃術(shù)，其策略是選擇轉(zhuǎn)化反應(yīng)率較好的患者進(jìn)行手術(shù)，再通過術(shù)后化療殺滅可疑的剩余腫瘤細(xì)胞。日本的系列研究則傾向于通過術(shù)前新輔助化療盡可能殺滅可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。簡單來說，國內(nèi)的研究挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)PAND的概念，雖然術(shù)后證實(shí)沒有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者取得不錯(cuò)的結(jié)果，但對腹主動脈旁淋巴結(jié)已經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后卻不清楚。目前尚不能評價(jià)哪一種研究策略優(yōu)勢更明顯。當(dāng)患者除了No.16a2-b1淋巴結(jié)外，還有其他遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，例如頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)策略可選擇在化療應(yīng)答較好的患者身上進(jìn)行，這些研究策略均符合近來的“轉(zhuǎn)化治療”的概念[26]。應(yīng)答較好的患者，常伴有不可切除的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶在影像學(xué)上評估達(dá)到完全緩解（cPR）的征象，這種轉(zhuǎn)化治療的周期往往長于術(shù)前新輔助化療?？傊壳暗难芯匡@示單純的預(yù)防性PAND不提倡，但對于新輔助或轉(zhuǎn)化治療后，經(jīng)過MDT討論精心挑選的合適患者隊(duì)列，例如僅含有“bulkyN2/N3”淋巴結(jié)的患者，治療性的PAND臨床意義還需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。第4版日本《胃癌治療指南》認(rèn)為局限于No.16a2和b1少數(shù)淋巴結(jié)腫大，不伴隨其他非治愈因素時(shí)，可考慮行PAND聯(lián)合綜合治療方案。目前，筆者中心也參與了中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸診療中心牽頭的5010臨床研究（胃癌擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的前瞻性開放性多中心隨機(jī)對照研究），探討予SOX（奧沙利鉑+替吉奧）術(shù)前化療后評估有效后，對可根治性切除患者進(jìn)治療性PAND的臨床意義，期待研究的順利進(jìn)行，為新輔助后治療性PAND提供循證學(xué)證據(jù)。參考文獻(xiàn)[1]SasakoM,SanoT,YamamotoS,etal.D2lymphadenectomyaloneorwithpara-aorticnodaldissectionforgastriccancer[J].NEnglJMed,2008,359(5):453–462.doi:10.1056/NEJMoa0707035.?[2]TsuburayaA,MizusawaJ,TanakaY,etal.NeoadjuvantchemotherapywithS-1andcisplatinfollowedbyD2gastrectomywithpara-aorticlymphnodedissectionforgastriccancerwithextensivelymphnodemetastasis[J].BrJSurg,2014,101(6):653–660.doi:10.1002/bjs.9484.[3]SanoT,AikoT.NewJapaneseclassificationandtreatmentguidelinesforgastriccancer:revisionconceptsandmajorrevisedpoints[J].GastricCancer,2011,14(2):97–100.doi:10.1007/s10120–011–0040–6.[4]KunisakiC,AkiyamaH,NomuraM,etal.ComparisonofsurgicalresultsofD2versusD3gastrectomy(para-aorticlymphnodedissection)foradvancedgastriccarcinoma.Amulti-institutionalstudy[J].AnnSurgOncol,2006,13(5):659–667.doi:10.1245/ASO.2006.07.015.[5]FujimuraT,NakamuraK,OyamaK,etal.Selectivelymphadenectomyofpara-aorticlymphnodesforadvancedgastriccancer[J].OncolRep,2009,22(3):509–514.[6]RovielloF,PedrazzaniC,MarrelliD,etal.Super-extended(D3)lymphadenectomyinadvancedgastriccancer[J].EurJSurgOncol,2010,36(5):439–446.doi:10.1016/j.ejso.2010.03.008.[7]SawaiK,TakahashiT,SuzukiH.NewtrendsinsurgeryforgastriccancerinJapan[J].JSurgOncol,1994,56(4):221–226.[8]KuligJ,PopielaT,KolodziejczykP,etal.StandardD2versusextended(D2+)lymphadenectomyforgastriccancer:aninterimsafetyanalysisofamulticenter,randomized,clinicaltrial[J].AmJSurg,2007,193(1):10–15.?doi:10.1016/j.amjsurg.2006.04.018.[9]YonemuraY,WuCC,FukushimaN,etal.RandomizedclinicaltrialofD2andextendedparaaorticlymphadenectomyinpatientswithgastriccancer[J].IntJClinOncol,2008,13(2):132–137.?doi:10.1007/s10147–007–0727–1.[10]TokunagaM,OhyamaS,HikiN,etal.Cansuperextendedlymphnodedissectionbejustifiedforgastriccancerwithpathologicallypositivepara-aorti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姜暉）2022年10月16日1005
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張子臻主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胃腸外科 胃癌是消化道惡性腫瘤當(dāng)中,最為常見的一種惡性腫瘤。它在所有的癌癥當(dāng)中的發(fā)病率、死亡率都是排名非常靠前。胃癌它的特點(diǎn)在（于）早期并沒有特殊的癥狀，很多病人會在無癥狀情況下通過體檢發(fā)現(xiàn)胃癌，往往才能發(fā)現(xiàn)早期的胃癌。等到胃癌的疾病進(jìn)展到一定程度，比如我們所謂的進(jìn)展期。到了中晚期的病人，胃癌相應(yīng)的會出現(xiàn)一系列的癥狀，比如反酸、噯氣等等常見的消化道癥狀，另外包括大便的引血等等消化道出血的癥狀。再進(jìn)一步進(jìn)展，隨著胃癌的腫瘤的不斷的進(jìn)展，可以造成進(jìn)食的困難，如果伴有一些特殊部位的或者是引起的幽門的梗阻或者是潰瘍的穿孔等等，會出現(xiàn)一些（急性的腹痛的癥狀）急腹癥的癥狀，這都是到達(dá)了進(jìn)展期、晚期的胃癌?？偟膩碚f，從我們的防治原則上面，還是建議盡早的（在）常規(guī)體檢當(dāng)中，完善胃鏡的檢查等等一系列的輔助檢查，來排除一些早期的胃癌。以上文字為視頻內(nèi)容整理。專家提示：胃癌在早期沒有特殊的癥狀，很多患者是通過體檢發(fā)現(xiàn)，中晚期的胃癌會出現(xiàn)反酸、噯氣等消化道癥狀或大便引血的消化道出血癥狀，甚至是進(jìn)食困難的問題，部分患者還可能出現(xiàn)急性腹痛。2022年10月11日653
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楊德君副主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 胃腸外科 為了滿足長期生存胃癌患者消化功能保留的迫切需要，對于早期胃上部癌，目前推薦的手術(shù)方式由一律行根治性全胃切除演變?yōu)閷τ谀鼙Ａ暨h(yuǎn)端1/2胃的患者行近端胃切除術(shù)。然而，近端胃切除術(shù)后傳統(tǒng)重建所帶來的嚴(yán)重反流癥狀是制約該術(shù)式推廣的主要原因。我們團(tuán)隊(duì)根據(jù)國內(nèi)外高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識，針對早期胃上部癌和胃食管結(jié)合部癌患者系統(tǒng)地實(shí)踐了近端胃切除術(shù)后的多種重建方式，包括胃前壁食管吻合，管狀胃食管吻合，GIRAFFE吻合，以及全腔鏡下的雙通道吻合，食管胃側(cè)壁吻合等。在實(shí)現(xiàn)腫瘤根治切除的基礎(chǔ)上，既保留了部分胃功能，也獲得了良好的抗反流效果！我們堅(jiān)信，持續(xù)的努力與探索，終將轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益！2022年10月08日117
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 胃癌患者化療以后會出現(xiàn)以下的毒副作用：第一點(diǎn)，就是惡心、嘔吐和食欲下降?？梢酝ㄟ^口服一些止吐的藥物，改善食欲的藥物以及調(diào)整飲食的結(jié)構(gòu)，來控制或者是緩解上述的癥狀。第二點(diǎn)，胃癌化療以后也可能會出現(xiàn)白細(xì)胞骨髓抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板的下降?？梢酝ㄟ^定期到醫(yī)院隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制導(dǎo)致的白細(xì)胞和血小板降低及時(shí)的處理。第三點(diǎn)，胃癌化療以后也可能會出現(xiàn)周圍神經(jīng)的毒性反應(yīng)導(dǎo)致四肢麻木。比如像奧沙利鉑，該藥就會引起患者出現(xiàn)四肢麻木。在使用該藥物的時(shí)候，要注意四肢的保暖，避免接觸生冷的東西，包括生冷的食物，這樣可以有效的減輕神經(jīng)毒性的一個(gè)反應(yīng)。第四點(diǎn)，還可能會引起肝腎功能的損傷以及心功能的不全。在每次化療之前和化療結(jié)束以后，要定期隨訪肝腎功能和心功能。當(dāng)出現(xiàn)不適癥狀的時(shí)候，也需要及時(shí)到醫(yī)院去就診。2022年09月30日341
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