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郭仁宏主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 這個(gè)胃癌呢，是這樣的啊，首先呢，我們通過胃鏡確診這個(gè)胃竇癌以后呢，我們首先要給他做一個(gè)分期，分期呢，一般我們通過CT或者子宮來分期啊，如果分期呢，有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，我們就叫啊絕晚期，局晚期呢，目前呢，建議呢，做尾手術(shù)期的治療，就是先做三到四次的化療啊，然后呢，做手術(shù)，然后再做三到四次的化療。 當(dāng)然，如果我們CT提示沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，那優(yōu)先考慮做手術(shù)。 啊，如果有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移就說啊，不單單有淋巴轉(zhuǎn)移。 啊，同時(shí)有什么啊，這個(gè)啊啊，肺轉(zhuǎn)移啦，肝轉(zhuǎn)移啦，腹腔淋巴結(jié)的一個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移啦，啊，這個(gè)時(shí)候呢，可能我們就要全身治療，目前全身治療呢，主要是化療，在化療的基礎(chǔ)呢，可以考慮加用免疫治療。 當(dāng)然另外呢，還建議呢，做一個(gè)后頭的檢測(cè)，如果后頭是陽性的話，可以考慮加一個(gè)抗后頭的靶向藥物，目前呢，這個(gè)藥物呢，在醫(yī)保好吧，還要提供你參考。 怎么判斷是否轉(zhuǎn)移，我來開始回。2022年09月25日
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祝云鶴主治醫(yī)師 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科 胃癌是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者預(yù)后的主要因素，其中卵巢轉(zhuǎn)移是女性患者較為常見的轉(zhuǎn)移方式。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的預(yù)后較其他消化道腫瘤來源的卵巢轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后差，中位生存時(shí)間僅7～14個(gè)月。因此，胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的臨床診治仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。一、胃癌如何轉(zhuǎn)移到卵巢上的呢？潛在機(jī)制可能包括種植性轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和逆行性淋巴轉(zhuǎn)移二、胃癌卵巢轉(zhuǎn)移如何診斷呢1、CT在胃癌卵巢轉(zhuǎn)移診斷中的重要作用。增強(qiáng)CT可以明確卵巢病灶的大小和范圍，并結(jié)合胃癌原發(fā)灶浸潤情況進(jìn)行綜合評(píng)估，因此將其作為首選影像學(xué)檢查手段。2、經(jīng)陰道超聲（含多普勒超聲）對(duì)生理性卵泡結(jié)構(gòu)以及腫瘤囊性結(jié)構(gòu)敏感性較高，可作為一種輔助檢查手段3、PET/CT可用于評(píng)估全身轉(zhuǎn)移情況以明確臨床分期。4、CEA、CA-724、CA-199、CA-125等血清腫瘤標(biāo)志物的異常升高也常常提示腫瘤的進(jìn)展，其中CA-125和CA-125/CEA比值異常在胃癌卵巢轉(zhuǎn)移診斷中具有一定臨床價(jià)值。5、診斷性腹腔鏡探查聯(lián)合脫落細(xì)胞學(xué)檢查被推薦用于評(píng)估胃癌卵巢轉(zhuǎn)移情況和腹膜轉(zhuǎn)移范圍（推薦度：高），為有轉(zhuǎn)化治療可能性患者的進(jìn)一步治療提供依據(jù)。6、病理學(xué)和免疫組化有助于鑒別原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤，對(duì)臨床分期、治療和預(yù)后評(píng)估等具有重要意。三、胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的分型胃癌卵巢轉(zhuǎn)移中國分型（C-GCOM分型），即將同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移分為Ⅰ型（可切除型）、Ⅱ型（潛在可切除型）和Ⅲ型（不可切除型）。系統(tǒng)治療的方案選擇以聯(lián)合化療為主，參考晚期胃癌的方案。隨著分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的進(jìn)展，化療聯(lián)合抗HER2以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療使得疾病緩解率得到提升，在晚期胃癌中有著較好的應(yīng)用前景。大部分的胃癌卵巢轉(zhuǎn)移合并有腹膜轉(zhuǎn)移，腹腔化療或腹腔熱灌注化療可為腹膜轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益，因此對(duì)于C-GCOMⅡ型的患者，腹腔化療或腹腔熱灌注化療也是轉(zhuǎn)化治療可供選擇的方案。關(guān)于系統(tǒng)治療的時(shí)間和手術(shù)干預(yù)的時(shí)機(jī)，指南建議，聯(lián)合治療應(yīng)持續(xù)3～6個(gè)月，每2～3個(gè)周期可進(jìn)行1次綜合評(píng)估，包括治療療效，患者體力狀態(tài)以及手術(shù)達(dá)到R0切除的可能性。手術(shù)介入的時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在化療有效、且尚未出現(xiàn)耐藥時(shí)進(jìn)行。同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移C-GCOMⅢ型患者以姑息性治療為主。目前胃癌卵巢轉(zhuǎn)移機(jī)制尚不明確，病情復(fù)雜，單一治療方式往往難以獲得理想的效果。治療在胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，進(jìn)行分類管理，制定個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療策略，進(jìn)而指導(dǎo)臨床實(shí)踐，改善患者預(yù)后。2022年09月24日218
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張子臻主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胃腸外科 胃癌手術(shù)總體來說，在我們胃腸外科當(dāng)中是一個(gè)大型手術(shù)。胃癌的手術(shù)呢，根據(jù)胃癌的臨床分期，對(duì)于早期的胃癌或者局部進(jìn)展期的胃癌，在我們?nèi)蕽?jì)醫(yī)院胃腸外科往往采用微創(chuàng)的（也）就是腹腔鏡的手術(shù)治療。腹腔鏡手術(shù)治療包括全腹腔鏡手術(shù)和腹腔鏡小切口輔助的胃癌根治手術(shù)。對(duì)于這樣所謂的微創(chuàng)手術(shù)呢，我們切口拆線的時(shí)間可以有所縮短。那么對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的開腹的根治性胃癌手術(shù)，應(yīng)該說是傷口比較的大，是中上腹往往是進(jìn)行繞臍的一個(gè)手術(shù)切口，那么這樣的上腹部的手術(shù)切口呢，標(biāo)準(zhǔn)的拆線時(shí)間是8到9天，而前面我講到的一個(gè)腹腔鏡的小切口的手術(shù)呢，可能在6-7天就能進(jìn)行拆線。以上文字為視頻內(nèi)容整理。專家提示：對(duì)于早期胃癌或是局部進(jìn)展期的胃癌，一般采用微創(chuàng)腹腔性手術(shù)，6-7天就可以拆線；對(duì)于開腹的根治性的胃癌手術(shù)，傷口比較大，標(biāo)準(zhǔn)的拆線時(shí)間是8-9天。2022年09月23日206
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周勇主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 胃腸外科 胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)胃癌患者病例約38萬，占世界胃癌新發(fā)病例40%。由于胃癌早期癥狀常不典型，且我國尚未大規(guī)模開展胃癌普查和篩查項(xiàng)目，導(dǎo)致就診患者中絕大多數(shù)為進(jìn)展期，早期胃癌患者僅10-20%，導(dǎo)致治療效果極差。外科手術(shù)仍是胃癌治療的主要方法，目前D2根治術(shù)作為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式已得到全球的共識(shí)，但在進(jìn)行D2根治術(shù)時(shí)是否需要聯(lián)合大網(wǎng)膜完整切除，各大治療指南并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。第6版日本《胃癌治療指南》中建議對(duì)于T3及以上的推薦聯(lián)合大網(wǎng)膜完整切除，但推薦等級(jí)為弱推薦，證據(jù)等級(jí)僅為C；對(duì)于T1、T2期腫瘤，可考慮自胃網(wǎng)膜動(dòng)脈弓>3cm切除，保留結(jié)腸側(cè)的大網(wǎng)膜。2022年《NCCN臨床實(shí)踐指南:胃癌2022.V2》規(guī)定在D1手術(shù)時(shí)就應(yīng)合并切除小網(wǎng)膜和大網(wǎng)膜；而2021年CSCO《胃癌診療指南2021》并未對(duì)大網(wǎng)膜切除范圍做出規(guī)定。目前對(duì)于進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中是否聯(lián)合切除大網(wǎng)膜尚缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。既往研究認(rèn)為，大網(wǎng)膜上可能存在淋巴結(jié)外軟組織轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移病灶以及大網(wǎng)膜乳斑等，從預(yù)防復(fù)發(fā)的角度建議胃癌手術(shù)同時(shí)一并切除大網(wǎng)膜，但這些理論仍存在一定爭(zhēng)議。同時(shí)也有研究結(jié)果顯示大網(wǎng)膜中存在的免疫細(xì)胞對(duì)腹腔中的腫瘤細(xì)胞也可能存在一定的殺傷作用，并且臨床工作中也發(fā)現(xiàn)對(duì)于胃大彎網(wǎng)膜血管弓3cm以外的大網(wǎng)膜組織中很少能檢測(cè)到淋巴結(jié)及其轉(zhuǎn)移。同時(shí)大網(wǎng)膜的完整切除會(huì)增加手術(shù)難度，尤其是在微創(chuàng)手術(shù)時(shí)；切除大網(wǎng)膜是否能降低復(fù)發(fā)率或延長生存時(shí)間，目前為止尚缺乏高級(jí)別RCT研究證據(jù)。為了闡明大網(wǎng)膜切除在胃癌根治術(shù)中的作用，荷蘭開展了一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究（OMEGA試驗(yàn)），結(jié)果顯示對(duì)100例可切除的胃癌患者術(shù)后標(biāo)本大網(wǎng)膜進(jìn)行單獨(dú)病檢，大網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)移率僅5%，并且大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移發(fā)生在腫瘤晚期和非根治性手術(shù)切除的患者，胃癌根治術(shù)中行大網(wǎng)膜切除的必要性值得商榷。近年來，日韓對(duì)進(jìn)展期胃癌保留大網(wǎng)膜切除手術(shù)開展了相關(guān)的回顧性研究。2013年日本一項(xiàng)傾向匹配的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，對(duì)于進(jìn)展期胃癌，與大網(wǎng)膜完整切除組相比，胃癌根治術(shù)中保留大網(wǎng)膜會(huì)縮短手術(shù)時(shí)間（230.0±69.7minVs.317.1±102.6minp為了探討大網(wǎng)膜切除在進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中的必要性，2013年日本開展了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究（TOP-G），2021年公布的短期研究結(jié)果數(shù)據(jù)顯示與大網(wǎng)膜部分切除組相比，大網(wǎng)膜完整切除組手術(shù)時(shí)間延長（225minVs.204min,p=0.022）,并且完整切除組手術(shù)失血量更多（260mlvs.210ml,p=0.073）,而兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相似，均無死亡病例。同時(shí)，日本胃癌學(xué)會(huì)啟動(dòng)了一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究（JCOG1711），評(píng)估進(jìn)展期（cT3-4aN0-3M0）胃癌患者手術(shù)中大網(wǎng)膜切除與保留的作用。為了研究大網(wǎng)膜切除與否在進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中的作用，本中心在2018年底開展了一項(xiàng)單中心Ⅱ期研究《大網(wǎng)膜切除在進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中臨床療效的II期研究》（NCT04108494），前期結(jié)果顯示大網(wǎng)膜部分切除組對(duì)比大網(wǎng)膜完整切除組，清掃淋巴結(jié)數(shù)目為38.8±13.6Vs.39.5±14.2枚，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目為4.8±7.6Vs.5.3±8.4枚，兩組間手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥總發(fā)生率分別為21.3%，25.2%,差異均無顯著性意義。在此研究結(jié)果基礎(chǔ)上，2021年我們聯(lián)合全國24家中心開展了《大網(wǎng)膜切除在進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中臨床療效的Ⅲ期多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究》（TOP-GC研究），截止2022年3月累計(jì)入組750例，預(yù)計(jì)研究將在2022年下半年完成病例入組并進(jìn)入病例治療隨訪階段。我們也期待通過本研究闡明在進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中大網(wǎng)膜切除必要性，明確最佳的手術(shù)方式和范圍，為我國胃癌治療指南和規(guī)范的制訂提供理論支持。主編點(diǎn)評(píng)近十余年來胃癌外科治療正逐步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)和微創(chuàng)：早期胃癌（T1a）采取內(nèi)鏡下切除（ESD）；II期胃癌采取微創(chuàng)手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃；III期胃癌采取術(shù)前化療；IV期胃癌根據(jù)不同分型，可以嘗試轉(zhuǎn)化治療。隨著JCOG9501、JCOG1001和JCOG0110等陰性研究結(jié)果的發(fā)布，局部進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)清掃范圍、手術(shù)切除范圍趨于縮小。但是是否需要完整切除大網(wǎng)膜，尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，TOP-GC研究患者招募已接近尾聲，該研究的結(jié)果的發(fā)布，為胃癌微創(chuàng)手術(shù)適應(yīng)證提供循證證據(jù)，在保障手術(shù)質(zhì)量前提下進(jìn)一步減少手術(shù)創(chuàng)傷。參考文獻(xiàn)1.日本胃癌學(xué)會(huì).胃癌治療ガイドライン(第6版)[M].東京:金原出版株式會(huì)社,2021.2.中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)胃癌診療指南2021[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2021.3.NationalComprehensiveCancerNetwork.NationalComprehensiveCancerNetworkguidelines.GastricCancer.(Version:2.2022).4.ShinichiH,YujiY,MasatakaT,etal.ARandomizedPhaseIITrialofOmentum-preservingGastrectomyforAdvancedGastricCancer[J].JpnJClinOncol2013;43(2)214–2165.HasegawaS,KunisakiC,OnoH,etal.Omentum-preservinggastrectomyforadvancedgastriccancer:apropensity-matchedretrospectivecohortstudy[J].GastricCancer,2013,16(3):383-388.6.KimDJ,LeeJH,KimW.Acomparisonoftotalversuspartialomentectomyforadvancedgastriccancerinlaparoscopicgastrectomy［J］.WorldJSurgOncol,2014,12:64.7.JongeriusEJ,DBoerma,SeldenrijkKA,etal.Roleofomentectomyaspartofradicalsurgeryforgastriccancer[J].BrJofSurg,2016,103(11):1497–1503.8.SakimuraY,InakiN,TsujiT.etal.Long-termoutcomesofomentum-preservingversusresectinggastrectomyforlocallyadvancedgastriccancerwithpropensityscoreanalysis[J].SciRep,2020,10:16305.9.RiM,NunobeS,HondaM,etal.GastrectomywithorwithoutomentectomyforcT3-4gastriccancer:amulticentrecohortstudy[J].BrJSurg,2020,107(12):1640-1647.10.MurakamiH,YamadaT,TaguriM,etal.Short-TermOutcomesfromaRandomizedScreeningPhaseIINon-inferiorityTrialComparingOmentectomyandOmentumPreservationforLocallyAdvancedGastricCancer:theTOP-GTrial[J].WorldJSurg,2021;45:1803–1811.2022年09月21日244
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張子臻主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胃腸外科 胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，它的治療的總體的原則，在排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之后，都應(yīng)該進(jìn)行積極的手術(shù)治療。對(duì)于早期或者進(jìn)展期，局部轉(zhuǎn)移概率較小的這樣胃癌來說，現(xiàn)在的治療指南還是非常積極推薦微創(chuàng)化的腹腔鏡下的輔助的胃癌根治手術(shù)。其實(shí)他的整個(gè)切除范圍和傳統(tǒng)的外癌根治手術(shù)是一致的，它的大致的手術(shù)流程和傳統(tǒng)手術(shù)相比，第一步就是要建立一個(gè)腹腔鏡的氣腹，氣腹建立之后，通過腹腔鏡可以進(jìn)行一個(gè)全腹腔的探查，和術(shù)前的臨床診斷如果相同的話，開展根治手術(shù)。在腹腔鏡下的根治手術(shù)也是包括下面三部分：（第一步）切除病灶以及它可能累積的周圍的胃壁，也就是病灶的上下緣要切到3到5公分的一個(gè)正常的胃的切緣。（第二步）同時(shí)進(jìn)行胃周的淋巴結(jié)的清掃，也就是達(dá)到D2淋巴結(jié)清掃。第三步進(jìn)行一個(gè)消化道的重建。以上文字為視頻內(nèi)容整理。專家提示：大致的手術(shù)流程：第一步要建立強(qiáng)勁的氣腹，氣腹建立之后，通過腹腔鏡可以進(jìn)行全腹的探查切除病灶，（第二步）同時(shí)進(jìn)行胃周的淋巴結(jié)的清掃。第三步進(jìn)行消化道的重建。2022年09月13日277
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趙巖主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 胃外科 晚期胃癌是造成我國人民，乃至全人類痛苦和死亡的主要惡性腫瘤之一。盡管聯(lián)合化療取得了一定的進(jìn)步，胃癌患者的生存率仍然難以令人滿意。越來越多的證據(jù)表明免疫療法為晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和難治性霍奇金淋巴瘤等癌癥帶來的獲益，免疫治療在胃癌中也獲得了愈加廣泛的應(yīng)用并被寄予厚望。當(dāng)前有大量臨床試驗(yàn)，使用免疫治療的單一療法或免疫聯(lián)合化療來試圖提高胃癌患者的治療效果，顯示了對(duì)胃癌的自然病程的積極影響，改善一部分胃癌患者的預(yù)后，并獲批作為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化一線、以及后線治療。這里簡(jiǎn)單梳理胃癌相關(guān)的四種類型的免疫療法的基本原理和進(jìn)展，并分析目前免疫治療面臨的挑戰(zhàn)。-免疫檢查點(diǎn)抑制劑-過繼細(xì)胞療法-嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法-腫瘤疫苗在過去的幾年里，對(duì)胃癌免疫機(jī)制的更好理解極大地促進(jìn)了新型免疫療法的發(fā)展。ICI可以有效地中斷免疫檢查點(diǎn)的相互作用，通過激活宿主的免疫系統(tǒng)來破壞腫瘤細(xì)胞。2011年，ipilimumab單抗作為第一個(gè)ICI獲批治療黑色素瘤。ICI主要有三種類型，抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA4抗體。激活的免疫細(xì)胞可以表達(dá)PD-1，腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，PD-L1與PD-1結(jié)合導(dǎo)致免疫細(xì)胞凋亡和免疫抑制。另一方面，CTLA-4蛋白可以與B7-1/B7-2以高親和力相互作用，導(dǎo)致CD28信號(hào)通路抑制，這在T細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用。（本圖片引用自：Front.Immunol.,01July2022Sec.CancerImmunityandImmunotherapy；https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.948647）部分胃癌細(xì)胞表達(dá)具有高免疫原性的特異性新抗原，從而激活人體免疫系統(tǒng)。通過這種方式，可以識(shí)別和破壞癌細(xì)胞。然而，癌細(xì)胞可以產(chǎn)生抑制因子，包括淋巴細(xì)胞激活基因3(LAG-3)、TGF-β、前列腺素E2和IL-10，它們能夠抑制免疫反應(yīng)，從而逃避免疫系統(tǒng)的檢測(cè)和清除。對(duì)于免疫系統(tǒng)無法檢測(cè)和響應(yīng)的患者，過繼細(xì)胞療法能夠成為治療晚期胃癌的有效策略。過繼細(xì)胞療法利用各種免疫細(xì)胞，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK)細(xì)胞來誘導(dǎo)有效的免疫清除癌細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞是專門為表達(dá)合成受體而設(shè)計(jì)，這些受體可以誘導(dǎo)T細(xì)胞檢測(cè)特定的癌癥抗原，從而通過宿主的免疫力破壞腫瘤細(xì)胞。生物標(biāo)志物，如密蛋白18.2(CLDN18.2)、人表皮生長因子受體2(HER2)、粘蛋白1、自然殺傷受體組2(NKG2D)、上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)、間皮素(MSLN)和癌胚抗原(CEA))在胃癌的診斷和功能中發(fā)揮重要作用。研究表明，CAR-T療法可有效靶向上述生物標(biāo)志物治療晚期胃癌。靶向B7-H3和CDH17的CAR-T細(xì)胞在癌癥治療方面也取得進(jìn)展。臨床研究表明，B7-H3在晚期胃癌患者的腫瘤組織中過度表達(dá)。B7-H3特異性CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用已在晚期胃癌患者中進(jìn)行了評(píng)估，并顯示出對(duì)胃腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。CDH17是胃腸道腺癌的生物標(biāo)志物，在CA2依賴性粘附開關(guān)和Wnt信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。靶向CDH17的CAR-T細(xì)胞的最新進(jìn)展揭示了這種新型免疫療法是晚期胃癌有可能成為安全有效的新治療選項(xiàng)。在小鼠模型中使用胃腸癌異種移植物的臨床前研究表明，CDH17CART療法對(duì)晚期胃癌具有很強(qiáng)的效力，對(duì)正常胃腸道上皮細(xì)胞沒有明顯毒性。晚期胃癌的另一種新型免疫療法是癌癥疫苗，它可以在體內(nèi)激活針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。研究最多的癌癥疫苗是mRNA疫苗，它攜帶抗原的遺傳信息，可以迅速將其轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而破壞癌細(xì)胞。研究表明，與傳統(tǒng)化學(xué)療法或靶向療法相比，mRNA癌癥疫苗顯示出強(qiáng)大的功效和較輕的副作用。此外，在初步臨床試驗(yàn)中，癌癥疫苗與順鉑和5-氟尿嘧啶等化學(xué)療法的組合對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性顯著增強(qiáng)。HLA-A24和HLA-A2肽的臨床研究檢查胃癌患者的外周血單核細(xì)胞的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)50%的接受癌癥疫苗治療的患者體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)。挑戰(zhàn)晚期胃癌免疫療法的發(fā)展已顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)療法的巨大優(yōu)勢(shì)。然而，免疫療法在晚期胃癌中的臨床應(yīng)用仍然存在諸多挑戰(zhàn)，諸如，臨床療效仍需提升，免疫逃避等問題仍然阻礙免疫療法在晚期胃癌中的廣泛應(yīng)用，ICIs、癌癥疫苗和CAR-T療法的副作用和毒性仍難以預(yù)估，有些毒副作用甚至可能是致命的。克服這些挑戰(zhàn)的新策略將涉及結(jié)合CAR-T療法和ICI，利用免疫調(diào)節(jié)劑等來避免免疫抑制。我們相信，開發(fā)新型免疫療法可能會(huì)為晚期胃癌的治療提供啟示。#腫瘤免疫治療#2022年09月12日412
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張子臻主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胃腸外科 胃癌是消化道惡性腫瘤當(dāng)中最為常見的一種類型之一，它從發(fā)病率和死亡率來看，在所有的癌癥當(dāng)中排名都是非常的靠前。和所有的惡性腫瘤一樣，越早的發(fā)現(xiàn)越早的治療，早期胃癌的這個(gè)治愈的概率是越高的，隨著大量的循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于早期胃癌，也就是所謂的，腫瘤只浸潤到黏膜和黏膜下層的這樣的早期胃癌。做到標(biāo)準(zhǔn)的根治手術(shù)之后，術(shù)后不必進(jìn)行一個(gè)常規(guī)的所謂的化療、放療等等的一些抗腫瘤的輔助治療，單純的隨訪就能得到很好的治愈的概率。但是對(duì)于早期胃癌，現(xiàn)在的進(jìn)一步的臨床循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)已經(jīng)明確證實(shí)，原來所規(guī)定的一些根治性的手術(shù)的巨大的創(chuàng)傷，可能在早期胃癌當(dāng)中也可以有所縮小，也就是說我們的手術(shù)治療的范圍在早期胃癌也可以適當(dāng)?shù)目s小。正像我們?nèi)蕽?jì)醫(yī)院胃腸外科這幾年所開展的、推廣的一些保留功能的胃癌根治手術(shù)，在原來的手術(shù)范圍的基礎(chǔ)上面（相比以前）有所縮小。對(duì)于一些早期胃癌，一些特殊部位的早期胃癌，可以達(dá)到很好的（效果），在既能保證手術(shù)安全性，病人長期治愈的概率的基礎(chǔ)上，更加保護(hù)病人的術(shù)后的生活質(zhì)量、胃的功能，這是對(duì)于早期胃癌治療的理念上的革新。胃癌屬于消化道惡性腫瘤，越早發(fā)現(xiàn)治愈概率越高，對(duì)于早期胃癌，腫瘤只浸潤到黏膜和黏膜下層，根治手術(shù)后不需要化療，放療等抗腫瘤的輔助治療可以治愈。以上文字為視頻內(nèi)容整理。2022年09月10日486
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周勇主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 胃腸外科 葛晗，張殿彩，徐澤寬中國實(shí)用外科雜志,2022,42(1):35-40摘要?日本《胃癌治療指南》是日本乃至全球胃癌治療領(lǐng)域的重要指導(dǎo)性文件，其臨床意義重大。2021年3月“第93屆日本胃癌學(xué)會(huì)年會(huì)”于線上召開，對(duì)2018年以來胃癌治療的新方法、新思路、新探索進(jìn)行了總結(jié)，并以此為基礎(chǔ)對(duì)第5版《胃癌治療指南》進(jìn)行更新，于2021年7月出版。新版指南在胃癌內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、化療的適應(yīng)證、推薦方案等方面均有不同程度的更新。通信作者:徐澤寬，E-mail：xuzekuan@njmu.edu.cn2021年3月3-5日，第93屆日本胃癌學(xué)會(huì)年會(huì)以“探索胃癌治療新世界”為主題在線上召開，同時(shí)對(duì)日本《胃癌治療指南》（以下簡(jiǎn)稱指南）進(jìn)行更新，并于2021年7月出版［1］。與第5版指南相比，第6版指南更加強(qiáng)調(diào)了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。第5版指南采取的是專家組討論10進(jìn)制打分制度，而第6版指南針對(duì)每個(gè)臨床重要問題均通過共同的關(guān)鍵詞在MEDINE、CochraneLibrary進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間范圍為2000年1月至2019年9月，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)分級(jí)。同時(shí)，對(duì)每個(gè)臨床問題均進(jìn)行投票，分成4個(gè)推薦水平：強(qiáng)烈推薦、較弱推薦、較弱不推薦、強(qiáng)烈不推薦。通過率須>70%才可達(dá)成共識(shí)。若未達(dá)70%，則經(jīng)討論后再次投票，若仍未達(dá)70%，則根據(jù)投票具體內(nèi)容決定推薦等級(jí)。如“強(qiáng)烈推薦”或“較弱推薦”占50%以上、“不推薦”占20%以下，則推薦等級(jí)為“較弱推薦”；“強(qiáng)烈不推薦”或“較弱不推薦”占50%以上、“推薦”占20%以下，則推薦等級(jí)為“較弱不推薦”；除此以外則為“無法明確”。本文對(duì)第6版指南中的更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀［2］。1外科治療?1.1近端胃切除術(shù)第5版指南中規(guī)定的近端胃淋巴結(jié)清掃范圍為：D1，No.1、2、3a、4sa、4sb、7；D1+，D1+No.8a、9、11p，并未提及D2清掃范圍。第6版指南中增加了近端胃切除術(shù)D2淋巴結(jié)清掃范圍：D1+No.8a、9、11p、11d。1.2腹腔鏡手術(shù)第6版指南中，對(duì)于Ⅰ期胃癌病人建議行腹腔鏡手術(shù)（強(qiáng)烈推薦）。JCOG0912試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，行腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)（LADG）的Ⅰ期胃癌病人的5年無病生存率為95.1%，而行開放遠(yuǎn)端胃切除術(shù)（ODG）者為94.0%，驗(yàn)證了LADG非劣于ODG［3］。而且，兩組在治療相關(guān)死亡和晚期術(shù)后并發(fā)癥方面差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了LADG的安全性［4］。KLASS-01研究結(jié)果也證實(shí)了對(duì)Ⅰ期胃癌病人行LADG的非劣性［5］。JCOG1401試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅰ期胃癌病人，腹腔鏡全胃切除術(shù)（LATG）和腹腔鏡近端胃切除術(shù)（LAPG）的Ⅱ~Ⅳ級(jí)吻合口漏的發(fā)生率為2.5%（6/244，95%CI0.9-5.3），驗(yàn)證了LATG和LAPG的安全性。住院期間所有Ⅲ~Ⅳ級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率為29%（71/244），無治療相關(guān)死亡病例［6］。KLASS-03研究結(jié)果也證實(shí)了Ⅰ期胃癌病人行LATG的安全性［7］。但上述兩項(xiàng)研究均未納入食管胃結(jié)合部癌，同時(shí)JCOG1401試驗(yàn)限制重建方式僅為食管-空腸吻合。因此，對(duì)于Ⅰ期胃癌病人，強(qiáng)烈推薦行LADG，較弱推薦行LATG、LAPG。術(shù)者須由取得日本內(nèi)鏡外科學(xué)會(huì)技術(shù)認(rèn)定，或在有同等資質(zhì)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。1.3機(jī)器人手術(shù)第6版指南中，對(duì)Ⅰ期胃癌病人可行機(jī)器人手術(shù)（較弱推薦）。目前，對(duì)比機(jī)器人輔助胃切除術(shù)與腹腔鏡胃切除術(shù)治療cT1~2N0~2胃癌病人的安全性、有效性的隨機(jī)對(duì)照研究（JCOG1907試驗(yàn)）正在進(jìn)行。因此，對(duì)于Ⅰ期胃癌病人，較弱推薦行RG。術(shù)者須由取得日本內(nèi)鏡外科學(xué)會(huì)技術(shù)認(rèn)定，或在有同等資質(zhì)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，且須在設(shè)備完善的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。1.4食管胃結(jié)合部癌日本胃癌學(xué)會(huì)和日本食管學(xué)會(huì)對(duì)cT2~cT4食管胃結(jié)合部癌病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了前瞻性研究，總體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率如表1所示［10］。腫瘤直徑>6cm時(shí)，No.4d、No.5、No.6淋巴結(jié)總轉(zhuǎn)移率上升至10.7%，No.16a2轉(zhuǎn)移率為10.1%。研究結(jié)果表明，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與組織類型未見明顯關(guān)聯(lián)，而與食管侵犯長度有關(guān)。侵犯食管長度≤2cm（特別是≤1cm）時(shí)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低；侵犯食管長度為2~4cm，下縱隔淋巴結(jié)（No.110）轉(zhuǎn)移率較高，但上、中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低；侵犯食管長度>4cm，上、中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。見表2、3。因此，第6版指南不考慮腫瘤具體部位及類型，僅從手術(shù)方式考慮，根據(jù)食管侵犯長度來確定縱隔淋巴結(jié)清掃范圍，并制定了手術(shù)路徑和淋巴結(jié)清掃流程圖。對(duì)于cT1腫瘤，第5版指南根據(jù)胃癌的不同組織學(xué)分型（鱗癌、腺癌）而有不同的淋巴結(jié)清掃范圍，但在第6版指南則并未做明確規(guī)定。須特別注意，第5版指南中，對(duì)于食管胃結(jié)合部癌不建議常規(guī)清掃胃遠(yuǎn)端淋巴結(jié)，而在第6版指南中，增加了較大腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)，提示對(duì)于食管胃結(jié)合部癌，較弱推薦行近端胃切除術(shù)（近端胃切除手術(shù)定義為針對(duì)胃上部腫瘤，且可保留至少1/2以上胃），但對(duì)于腫瘤直徑及侵犯胃長度較大者，建議行全胃切除術(shù)。在No.16a2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，JCOG9502研究結(jié)果表明，SiewertⅡ型食管胃結(jié)合部癌的腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)（No.16）轉(zhuǎn)移率為9.3%［11］；日本的大規(guī)模回顧性研究結(jié)果表明，No.16a2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0~0.8%［12］；而另一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究結(jié)果則顯示，No.16a2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為4.7%，其中腺癌為4.8%，鱗癌為3.2%。Kurokawa等［10］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑>6cm時(shí)，No.16a2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10.1%。其與JCOG9502結(jié)果不同，考慮轉(zhuǎn)移率可能與腫瘤大小有關(guān)。因此，由于各研究結(jié)果差異較大，第6版指南在臨床問題部分進(jìn)行了說明，即目前尚無法對(duì)是否行No.16a2lat淋巴結(jié)（范圍為腹腔干上緣、左腎靜脈的下緣和腹主動(dòng)脈的外側(cè)）清掃做出明確推薦。目前尚存在爭(zhēng)議點(diǎn)如下：（1）JCOG9502試驗(yàn)是以侵犯食管長度<3cm的胃癌和食管胃結(jié)合部癌為對(duì)象的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)果表明，對(duì)于侵犯食管長度<2cm的食管胃結(jié)合部癌，在確保上切緣陰性的情況下，建議清掃相應(yīng)范圍內(nèi)的No.110淋巴結(jié)［11］。與第6版指南推薦的淋巴結(jié)清掃范圍不同。（2）對(duì)于E型（主要位于食管側(cè)）/EG型（偏食管側(cè)）/E=G型（橫跨食管-胃）的侵犯食管長度在1~2cm的腺癌是否行下縱隔淋巴結(jié)清掃，對(duì)于侵犯食管長度在2~4cm的鱗癌是否行上、中縱隔淋巴結(jié)清掃，第5版指南建議清掃，而第6版指南不建議。1.5圍手術(shù)期管理第6版指南建議行加速康復(fù)外科（ERAS）管理。日本關(guān)于ERAS管理的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，ERAS組病人術(shù)后排氣排便時(shí)間明顯縮短，術(shù)后疼痛感明顯減輕，術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短，而并發(fā)癥及再入院方面差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行ERAS流程管理。對(duì)于術(shù)后可下床的病人，建議術(shù)后第1天開始飲水，術(shù)后第2天開始進(jìn)食軟食，術(shù)后第7~10天出院。但早期康復(fù)仍存在一定問題。針對(duì)驗(yàn)證早期經(jīng)口進(jìn)食安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，不論術(shù)式，早期經(jīng)口進(jìn)食組的并發(fā)癥明顯增多，特別是遠(yuǎn)端胃切除的病人，胃癱的發(fā)生率有所增加，而吻合口瘺發(fā)生率無明顯改變［13］。因此，對(duì)于早期進(jìn)食的胃癌術(shù)后病人，需注意可能發(fā)生并發(fā)癥。1.1近端胃切除術(shù)第5版指南中規(guī)定的近端胃淋巴結(jié)清掃范圍為：D1，No.1、2、3a、4sa、4sb、7；D1+，D1+No.8a、9、11p，并未提及D2清掃范圍。第6版指南中增加了近端胃切除術(shù)D2淋巴結(jié)清掃范圍：D1+No.8a、9、11p、11d。1.2腹腔鏡手術(shù)第6版指南中，對(duì)于Ⅰ期胃癌病人建議行腹腔鏡手術(shù)（強(qiáng)烈推薦）。JCOG0912試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，行腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)（LADG）的Ⅰ期胃癌病人的5年無病生存率為95.1%，而行開放遠(yuǎn)端胃切除術(shù)（ODG）者為94.0%，驗(yàn)證了LADG非劣于ODG［3］。而且，兩組在治療相關(guān)死亡和晚期術(shù)后并發(fā)癥方面差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了LADG的安全性［4］。KLASS-01研究結(jié)果也證實(shí)了對(duì)Ⅰ期胃癌病人行LADG的非劣性［5］。JCOG1401試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅰ期胃癌病人，腹腔鏡全胃切除術(shù)（LATG）和腹腔鏡近端胃切除術(shù)（LAPG）的Ⅱ~Ⅳ級(jí)吻合口漏的發(fā)生率為2.5%（6/244，95%CI0.9-5.3），驗(yàn)證了LATG和LAPG的安全性。住院期間所有Ⅲ~Ⅳ級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率為29%（71/244），無治療相關(guān)死亡病例［6］。KLASS-03研究結(jié)果也證實(shí)了Ⅰ期胃癌病人行LATG的安全性［7］。但上述兩項(xiàng)研究均未納入食管胃結(jié)合部癌，同時(shí)JCOG1401試驗(yàn)限制重建方式僅為食管-空腸吻合。因此，對(duì)于Ⅰ期胃癌病人，強(qiáng)烈推薦行LADG，較弱推薦行LATG、LAPG。術(shù)者須由取得日本內(nèi)鏡外科學(xué)會(huì)技術(shù)認(rèn)定，或在有同等資質(zhì)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。1.3機(jī)器人手術(shù)第6版指南中，對(duì)Ⅰ期胃癌病人可行機(jī)器人手術(shù)（較弱推薦）。目前，對(duì)比機(jī)器人輔助胃切除術(shù)與腹腔鏡胃切除術(shù)治療cT1~2N0~2胃癌病人的安全性、有效性的隨機(jī)對(duì)照研究（JCOG1907試驗(yàn)）正在進(jìn)行。因此，對(duì)于Ⅰ期胃癌病人，較弱推薦行RG。術(shù)者須由取得日本內(nèi)鏡外科學(xué)會(huì)技術(shù)認(rèn)定，或在有同等資質(zhì)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，且須在設(shè)備完善的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。1.4食管胃結(jié)合部癌日本胃癌學(xué)會(huì)和日本食管學(xué)會(huì)對(duì)cT2~cT4食管胃結(jié)合部癌病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了前瞻性研究，總體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率如表1所示［10］。腫瘤直徑>6cm時(shí)，No.4d、No.5、No.6淋巴結(jié)總轉(zhuǎn)移率上升至10.7%，No.16a2轉(zhuǎn)移率為10.1%。研究結(jié)果表明，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與組織類型未見明顯關(guān)聯(lián)，而與食管侵犯長度有關(guān)。侵犯食管長度≤2cm（特別是≤1cm）時(shí)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低；侵犯食管長度為2~4cm，下縱隔淋巴結(jié)（No.110）轉(zhuǎn)移率較高，但上、中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低；侵犯食管長度>4cm，上、中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。見表2、3。因此，第6版指南不考慮腫瘤具體部位及類型，僅從手術(shù)方式考慮，根據(jù)食管侵犯長度來確定縱隔淋巴結(jié)清掃范圍，并制定了手術(shù)路徑和淋巴結(jié)清掃流程圖。對(duì)于cT1腫瘤，第5版指南根據(jù)胃癌的不同組織學(xué)分型（鱗癌、腺癌）而有不同的淋巴結(jié)清掃范圍，但在第6版指南則并未做明確規(guī)定。須特別注意，第5版指南中，對(duì)于食管胃結(jié)合部癌不建議常規(guī)清掃胃遠(yuǎn)端淋巴結(jié)，而在第6版指南中，增加了較大腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)，提示對(duì)于食管胃結(jié)合部癌，較弱推薦行近端胃切除術(shù)（近端胃切除手術(shù)定義為針對(duì)胃上部腫瘤，且可保留至少1/2以上胃），但對(duì)于腫瘤直徑及侵犯胃長度較大者，建議行全胃切除術(shù)。在No.16a2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，JCOG9502研究結(jié)果表明，SiewertⅡ型食管胃結(jié)合部癌的腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)（No.16）轉(zhuǎn)移率為9.3%［11］；日本的大規(guī)?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果表明，No.16a2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0~0.8%［12］；而另一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究結(jié)果則顯示，No.16a2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為4.7%，其中腺癌為4.8%，鱗癌為3.2%。Kurokawa等［10］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑>6cm時(shí)，No.16a2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10.1%。其與JCOG9502結(jié)果不同，考慮轉(zhuǎn)移率可能與腫瘤大小有關(guān)。因此，由于各研究結(jié)果差異較大，第6版指南在臨床問題部分進(jìn)行了說明，即目前尚無法對(duì)是否行No.16a2lat淋巴結(jié)（范圍為腹腔干上緣、左腎靜脈的下緣和腹主動(dòng)脈的外側(cè)）清掃做出明確推薦。目前尚存在爭(zhēng)議點(diǎn)如下：（1）JCOG9502試驗(yàn)是以侵犯食管長度<3cm的胃癌和食管胃結(jié)合部癌為對(duì)象的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)果表明，對(duì)于侵犯食管長度<2cm的食管胃結(jié)合部癌，在確保上切緣陰性的情況下，建議清掃相應(yīng)范圍內(nèi)的No.110淋巴結(jié)［11］。與第6版指南推薦的淋巴結(jié)清掃范圍不同。（2）對(duì)于E型（主要位于食管側(cè)）/EG型（偏食管側(cè)）/E=G型（橫跨食管-胃）的侵犯食管長度在1~2cm的腺癌是否行下縱隔淋巴結(jié)清掃，對(duì)于侵犯食管長度在2~4cm的鱗癌是否行上、中縱隔淋巴結(jié)清掃，第5版指南建議清掃，而第6版指南不建議。1.5圍手術(shù)期管理第6版指南建議行加速康復(fù)外科（ERAS）管理。日本關(guān)于ERAS管理的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，ERAS組病人術(shù)后排氣排便時(shí)間明顯縮短，術(shù)后疼痛感明顯減輕，術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短，而并發(fā)癥及再入院方面差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行ERAS流程管理。對(duì)于術(shù)后可下床的病人，建議術(shù)后第1天開始飲水，術(shù)后第2天開始進(jìn)食軟食，術(shù)后第7~10天出院。但早期康復(fù)仍存在一定問題。針對(duì)驗(yàn)證早期經(jīng)口進(jìn)食安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，不論術(shù)式，早期經(jīng)口進(jìn)食組的并發(fā)癥明顯增多，特別是遠(yuǎn)端胃切除的病人，胃癱的發(fā)生率有所增加，而吻合口瘺發(fā)生率無明顯改變［13］。因此，對(duì)于早期進(jìn)食的胃癌術(shù)后病人，需注意可能發(fā)生并發(fā)癥。2內(nèi)鏡治療?2.1絕對(duì)適應(yīng)證擴(kuò)大直徑2cm以下的cT1a、未分化型、UL0病變2.2相對(duì)適應(yīng)證擴(kuò)大（1）初次內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）后判斷內(nèi)鏡可治愈性（eCura）為C-1，局部復(fù)發(fā)后內(nèi)鏡下判斷為cT1a的病變。上述參考2020年日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)制定的《早期胃癌ESD和EMR指南》。（2）對(duì)于高齡或服用抗血栓藥物治療的早期胃癌病人，建議行內(nèi)鏡治療。日本一項(xiàng)研究以年齡>75歲的行ESD的早期胃癌病人為研究對(duì)象，體力活動(dòng)狀況（PS）0~2，一般情況良好，無認(rèn)知障礙，結(jié)果表明，ESD根治性切除（共146例）術(shù)后5年生存率為84.6%，ESD非根治性切除病人中追加行胃癌根治術(shù)的病人（共15例）為73.3%，而ESD非根治性切除且未追加外科手術(shù)的病人（共17例）為58.8%，與日本總?cè)巳涸缙谖赴┎∪诵蠩SD術(shù)后5年生存率（77.5%）比較，認(rèn)為高齡者行ESD可獲得較好的生存［14］。日本的一篇Meta分析對(duì)比高齡者（6713例）和非高齡者（23387例）行ESD術(shù)后短期療效，其關(guān)于高齡者定義為：1篇為年齡>65歲，1篇為>80歲，7篇為>75歲。結(jié)果顯示，切除率（93.2%vs.92.8，OR=0.98，95%CI0.56-1.71）、病理學(xué)根治性切除率（90.6%vs.90.1%，OR=0.79，95%CI0.58-1.07）、穿孔發(fā)生率（1.6%vs.1.1%，OR=1.19，95%CI0.94-1.51）、治療有關(guān)出血發(fā)生率（3.3%vs.2.9%，OR=1.13，95%CI0.83-1.56）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在治療相關(guān)肺炎發(fā)生率（0.86%vs.0.39%，OR=2.18，95%CI1.55-3.08，P＜0.01）方面，高齡者明顯增加［15］。因此，對(duì)于全身一般情況較好的高齡早期胃癌病人，在充分評(píng)估后，建議行ESD治療，但須注意發(fā)生肺炎等并發(fā)癥。Libanio等［16］的Meta分析結(jié)果表明，ESD總體出血發(fā)生率為5.1%（95%CI4.5-5.7），服用抗血栓藥物（OR=1.63，95%CI1.3-2.03）是導(dǎo)致ESD術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素。日本進(jìn)行的針對(duì)服用抗血栓藥物病人行ESD術(shù)后出血的相關(guān)研究結(jié)果顯示，用藥組術(shù)后出血發(fā)生率為9.3%（5/54），換藥組為10.8%（4/37），停藥組為9.4%（26/276），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。而韓國進(jìn)行的針對(duì)服用抗血小板藥物的研究則表明，出血的危險(xiǎn)因素為多種抗血小板藥物的聯(lián)合用藥，以及切除病灶直徑>5.5cm［18］。術(shù)后短期并發(fā)癥的發(fā)生均與停藥有關(guān)，多篇文獻(xiàn)提及ESD術(shù)后發(fā)生血栓栓塞等并發(fā)癥，且發(fā)生栓塞病人均為停藥病人［18-20］。因此，對(duì)于全身情況較好、未聯(lián)合使用抗血栓藥物且未停用抗血栓藥物、病灶直徑<5.5cm的早期胃癌病人，在充分衡量利弊后，建議行ESD治療。2.1絕對(duì)適應(yīng)證擴(kuò)大直徑2cm以下的cT1a、未分化型、UL0病變2.2相對(duì)適應(yīng)證擴(kuò)大（1）初次內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）后判斷內(nèi)鏡可治愈性（eCura）為C-1，局部復(fù)發(fā)后內(nèi)鏡下判斷為cT1a的病變。上述參考2020年日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)制定的《早期胃癌ESD和EMR指南》。（2）對(duì)于高齡或服用抗血栓藥物治療的早期胃癌病人，建議行內(nèi)鏡治療。日本一項(xiàng)研究以年齡>75歲的行ESD的早期胃癌病人為研究對(duì)象，體力活動(dòng)狀況（PS）0~2，一般情況良好，無認(rèn)知障礙，結(jié)果表明，ESD根治性切除（共146例）術(shù)后5年生存率為84.6%，ESD非根治性切除病人中追加行胃癌根治術(shù)的病人（共15例）為73.3%，而ESD非根治性切除且未追加外科手術(shù)的病人（共17例）為58.8%，與日本總?cè)巳涸缙谖赴┎∪诵蠩SD術(shù)后5年生存率（77.5%）比較，認(rèn)為高齡者行ESD可獲得較好的生存［14］。日本的一篇Meta分析對(duì)比高齡者（6713例）和非高齡者（23387例）行ESD術(shù)后短期療效，其關(guān)于高齡者定義為：1篇為年齡>65歲，1篇為>80歲，7篇為>75歲。結(jié)果顯示，切除率（93.2%vs.92.8，OR=0.98，95%CI0.56-1.71）、病理學(xué)根治性切除率（90.6%vs.90.1%，OR=0.79，95%CI0.58-1.07）、穿孔發(fā)生率（1.6%vs.1.1%，OR=1.19，95%CI0.94-1.51）、治療有關(guān)出血發(fā)生率（3.3%vs.2.9%，OR=1.13，95%CI0.83-1.56）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在治療相關(guān)肺炎發(fā)生率（0.86%vs.0.39%，OR=2.18，95%CI1.55-3.08，P＜0.01）方面，高齡者明顯增加［15］。因此，對(duì)于全身一般情況較好的高齡早期胃癌病人，在充分評(píng)估后，建議行ESD治療，但須注意發(fā)生肺炎等并發(fā)癥。Libanio等［16］的Meta分析結(jié)果表明，ESD總體出血發(fā)生率為5.1%（95%CI4.5-5.7），服用抗血栓藥物（OR=1.63，95%CI1.3-2.03）是導(dǎo)致ESD術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素。日本進(jìn)行的針對(duì)服用抗血栓藥物病人行ESD術(shù)后出血的相關(guān)研究結(jié)果顯示，用藥組術(shù)后出血發(fā)生率為9.3%（5/54），換藥組為10.8%（4/37），停藥組為9.4%（26/276），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。而韓國進(jìn)行的針對(duì)服用抗血小板藥物的研究則表明，出血的危險(xiǎn)因素為多種抗血小板藥物的聯(lián)合用藥，以及切除病灶直徑>5.5cm［18］。術(shù)后短期并發(fā)癥的發(fā)生均與停藥有關(guān)，多篇文獻(xiàn)提及ESD術(shù)后發(fā)生血栓栓塞等并發(fā)癥，且發(fā)生栓塞病人均為停藥病人［18-20］。因此，對(duì)于全身情況較好、未聯(lián)合使用抗血栓藥物且未停用抗血栓藥物、病灶直徑<5.5cm的早期胃癌病人，在充分衡量利弊后，建議行ESD治療。3化療?由于目前尚無關(guān)于所有化療方案對(duì)比的臨床研究，故第6版指南取消了方案的推薦等級(jí)。3.1可用藥物增加了曲氟尿苷替匹嘧啶片（FTD/TPI）、pembrolizumab、trastuzumabderuxtecan等藥物。3.2無法切除的進(jìn)展期、復(fù)發(fā)胃癌?3.2.1一線化療（1）HER2陰性胃癌：推薦方案無改變。（2）HER2陽性胃癌：增加SOX+曲妥珠單克隆抗體和CapeOX+曲妥珠單克隆抗體方案為推薦方案。日本針對(duì)HER2陽性的無法切除的進(jìn)展期、復(fù)發(fā)胃癌病人的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，T-SOX方案的治療失敗時(shí)間（TTF）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為5.7個(gè)月（95%CI4.6-7.0）、7.0個(gè)月（95%CI5.5-14.1）和27.6個(gè)月（95%CI上限超出最長隨訪時(shí)間），不良事件發(fā)生率與其他方案比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示T-SOX方案具有良好的療效、生存率及安全性，可作為一線推薦方案［21］。HERXO研究是針對(duì)HER2陽性、進(jìn)展期胃癌行XELOX+曲妥珠單克隆抗體治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，中位PFS和OS分別為7.1個(gè)月（95%CI5.5-8.7）和13.8個(gè)月（95%CI10.1-17.4），8.9%病人獲得完全緩解，37.8%為部分緩解，31.1%為病情穩(wěn)定無進(jìn)展。提示，XELOX+曲妥珠單克隆抗體可作為HER2陽性進(jìn)展期胃癌的一線推薦方案。3.2.2二線化療KEYNOTE-158研究結(jié)果證實(shí)pembrolizumab具有較好的療效，總生存期（OS）中位數(shù)為10.0個(gè)月（95%CI7.6-13.4），無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）中位數(shù)為2.1個(gè)月（95%CI2.1-3.9）。KEYNOTE-061研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的病例，pembrolizumab單藥較紫杉醇單藥具有更好的療效。KEYNOTE-062研究是針對(duì)HER2陰性、程序性死亡配體1（PD-L1）陽性［聯(lián)合陽性評(píng)分（CPS）≥1］未行治療的胃癌及食管胃結(jié)合部癌行pembrolizumab治療的臨床試驗(yàn)，共納入763例病人。結(jié)果證實(shí)了pembrolizumab單藥方案的非劣性，對(duì)于CPS≥10或存在MSI-H的病人，pembrolizumab治療可獲得明顯獲益，但對(duì)于CPS≥1的病人，治療獲益不明顯，甚至存在進(jìn)展等風(fēng)險(xiǎn)［22］。CheckMate649研究是針對(duì)HER2陰性的晚期胃癌、食管胃結(jié)合部癌、食管癌行nivolumab一線治療的臨床試驗(yàn)，共入組1581例病人。結(jié)果表明，nivolumab化療方案在療效、PFS、OS方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，特別是對(duì)于CPS≥5的病人［23］。因此，第6版指南將其作為一定條件下的推薦方案，而我國指南則將其放入胃癌一線治療。綜上，第6版指南建議在二線治療前進(jìn)行MSI檢查，對(duì)于MSI-H的病人，建議行pembrolizumab或紫杉醇+雷莫蘆單抗方案治療；對(duì)于非MSI-H的病人，建議行紫杉醇+雷莫蘆單克隆抗體方案治療。WJOG7112G研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于在一線治療時(shí)已使用曲妥珠單克隆抗體但疾病出現(xiàn)進(jìn)展的病人，二線治療使用PT方案（曲妥珠單抗+紫杉醇）療效并不優(yōu)于紫杉醇單藥（PFS：3.68個(gè)月vs3.19個(gè)月，P=0.33；OS：10.2個(gè)月vs9.95個(gè)月，P=0.20）［24］。因此，對(duì)于已在一線治療時(shí)使用過曲妥珠單克隆抗體的病人，二線治療時(shí)不建議再次使用曲妥珠單克隆抗體。3.2.3三線及以后化療推薦方案為nivolumab、伊立替康、三氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制劑（FTD/TPI）。對(duì)于HER2陽性病人，推薦使用trastuzumabderuxtecan。目前的主流方案為二線治療使用紫杉醇+雷莫蘆單克隆抗體，三線治療使用伊立替康。四線及以后治療僅限于使用之前治療中未使用過的藥物。ATTRACTION-2研究結(jié)果表明，nivolumab組病人的OS顯著延長（3年生存率：5.6%vs.1.9%，HR=0.62，95%CI0.50-0.75，P<0.0001），進(jìn)展后生存期（PPS）有延長的傾向（5.8個(gè)月vs.4.5個(gè)月；HR=0.69，95%CI0.47-1.01，P=0.057）［25］。ATTRACTION-4研究結(jié)果也證實(shí)，與安慰劑+化療組比較，nivolumab組總體PFS延長（10.5個(gè)月vs.8.3個(gè)月，HR=0.68，95%CI0.51-0.90，P=0.0007），而兩組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.5個(gè)月vs.17.2個(gè)月，HR=0.90，95%CI0.75-1.08，P=0.257）［26］。JAVELINGastric100研究結(jié)果則提示免疫治療未見明顯獲益，僅有一定獲益的傾向性；對(duì)于CPS≥1的病人，免疫治療組與化療組的中位OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.9個(gè)月vs.11.6個(gè)月，HR=0.72，95%CI0.49-1.05）［27］。TAGS研究（Ⅲ期臨床試驗(yàn)）結(jié)果顯示，對(duì)于難治轉(zhuǎn)移性胃癌，F(xiàn)TD/TPI組較安慰劑組病人的總生存期更長（中位OS：5.7個(gè)月vs.3.6個(gè)月，HR=0.69，95%CI0.56-0.85，單側(cè)檢驗(yàn)P=0.00029，雙側(cè)檢驗(yàn)P=0.00058）。因此，將nivolumab、FTD/TPI作為三線治療的推薦方案。對(duì)于HER2陽性且進(jìn)行過二線以上化療的進(jìn)展期病人采用trastuzumabderuxtecan治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與化療組相比，trastuzumabderuxtecan組的療效更好，病人總生存期更長。DESTINY-Gastric01研究也得到相同的結(jié)論。因此，對(duì)于HER2陽性病人，三線治療推薦使用trastuzumabderuxtecan［28］。3.3術(shù)后輔助化療3.3.1推薦方案第6版指南在術(shù)后輔助化療方案中增加了S-1+多西他賽、S-1單藥持續(xù)服用1年、SOX方案。JACCROGC-07研究是對(duì)比Ⅲ期胃癌病人術(shù)后給予S-1單藥和S-1+多西他賽治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，術(shù)后給予S-1+多西他賽治療可改善無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和OS（RFS：67.7%vs.57.4%，HR=0.715，95%CI0.587-0.871，P=0.0008；OS：77.7%vs.71.2%，HR=0.742，95%CI0.596-0.925，P=0.0076）。因此，推薦S-1+多西他賽作為Ⅲ期胃癌病人術(shù)后輔助化療方案之一，S-1單藥作為附加條件下的推薦方案［29］。JCOG1104研究是對(duì)Ⅱ期胃癌行1年S-1單藥治療的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，3年無病生存率（DFS）為93.1%，3年OS為96.1%，與ACTS-GC研究的結(jié)果一致。因此，推薦術(shù)后1年使用S-1單藥治療［30］。ARTIST2研究是對(duì)比Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后行S-1單藥、SOX、及SOX+放療方案（SOXRT）療效的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，S-1、SOX和SOXRT組病人DFS分別為64.8%、74.3%和72.8%，可見SOX組和SOXRT組DFS明顯延長，提示SOX可作為術(shù)后輔助化療方案之一［31］。3.3.2適應(yīng)證（1）Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后病人。（2）對(duì)于行R0切除的Ⅳ期胃癌，較弱推薦行化療（相關(guān)研究較少，證據(jù)等級(jí)為C）。（3）對(duì)于胃切除腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)診斷為陽性（CY1）病例，較弱推薦行S-1單藥化療（證據(jù)等級(jí)為C）3.4新輔助化療新輔助化療適應(yīng)證為術(shù)前影像學(xué)檢查診斷為“可切除的胃癌”。目前，日本對(duì)于新輔助化療的相關(guān)臨床研究?jī)H有針對(duì)“BulkyN”胃癌術(shù)前使用S-1+順鉑方案化療這一項(xiàng)臨床試驗(yàn)取得了良好結(jié)果，但對(duì)于皮革胃，新輔助化療的效果欠佳。日本國內(nèi)尚無具體推薦方案。而在歐美地區(qū)，術(shù)前輔助化療已成為胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療之一。RESOLVE研究結(jié)果表明，新輔助化療采用SOX方案可改善DFS。CapOx組的3年DFS為51.1%（95%CI45.5-56.3），SOX組為56.5%（95%CI51.0-61.7），術(shù)前+術(shù)后SOX組為59.4%（95%CI53.8-64.6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［32］。PROGIDY研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予3個(gè)療程DOS方案可延長PFS（HR=0.70，95%CI0.52-0.95）［33］。因此，目前對(duì)于新輔助化療仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持，暫時(shí)無法推薦，有待JCOG1509結(jié)果的發(fā)表。對(duì)比2021版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南（簡(jiǎn)稱CSCO指南），第6版指南在手術(shù)方面主要更新了食管胃結(jié)合部癌的淋巴結(jié)清掃范圍，而更新后的化療方案與我國稍有區(qū)別，特別是對(duì)于免疫治療和部分晚期胃癌化療方案，例如，我國已將免疫治療納入一線化療方案，而日本并未將其納入一線；對(duì)于R0切除的Ⅳ期胃癌及CY1胃癌，第6版指南并未明確推薦相關(guān)化療方案，而CSCO指南中則給出了明確推薦。這可能與日本胃癌多為早期發(fā)現(xiàn)，晚期胃癌治療經(jīng)驗(yàn)尚淺有關(guān)。而2021年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌臨床實(shí)踐指南則主要更新了免疫治療的相關(guān)檢查和藥物，以及免疫治療在化療方案中的推薦等級(jí)等，與第6版指南部分更新內(nèi)容類似，但在新輔助化療、放化療等方面，二者存在差別。因此，在臨床診療過程中，臨床醫(yī)生需根據(jù)指南，綜合考慮病人狀況，提供最佳的個(gè)性化治療方案［34］。由于目前尚無關(guān)于所有化療方案對(duì)比的臨床研究，故第6版指南取消了方案的推薦等級(jí)。3.1可用藥物增加了曲氟尿苷替匹嘧啶片（FTD/TPI）、pembrolizumab、trastuzumabderuxtecan等藥物。3.2無法切除的進(jìn)展期、復(fù)發(fā)胃癌?3.2.1一線化療（1）HER2陰性胃癌：推薦方案無改變。（2）HER2陽性胃癌：增加SOX+曲妥珠單克隆抗體和CapeOX+曲妥珠單克隆抗體方案為推薦方案。日本針對(duì)HER2陽性的無法切除的進(jìn)展期、復(fù)發(fā)胃癌病人的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，T-SOX方案的治療失敗時(shí)間（TTF）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為5.7個(gè)月（95%CI4.6-7.0）、7.0個(gè)月（95%CI5.5-14.1）和27.6個(gè)月（95%CI上限超出最長隨訪時(shí)間），不良事件發(fā)生率與其他方案比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示T-SOX方案具有良好的療效、生存率及安全性，可作為一線推薦方案［21］。HERXO研究是針對(duì)HER2陽性、進(jìn)展期胃癌行XELOX+曲妥珠單克隆抗體治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，中位PFS和OS分別為7.1個(gè)月（95%CI5.5-8.7）和13.8個(gè)月（95%CI10.1-17.4），8.9%病人獲得完全緩解，37.8%為部分緩解，31.1%為病情穩(wěn)定無進(jìn)展。提示，XELOX+曲妥珠單克隆抗體可作為HER2陽性進(jìn)展期胃癌的一線推薦方案。3.2.2二線化療KEYNOTE-158研究結(jié)果證實(shí)pembrolizumab具有較好的療效，總生存期（OS）中位數(shù)為10.0個(gè)月（95%CI7.6-13.4），無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）中位數(shù)為2.1個(gè)月（95%CI2.1-3.9）。KEYNOTE-061研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的病例，pembrolizumab單藥較紫杉醇單藥具有更好的療效。KEYNOTE-062研究是針對(duì)HER2陰性、程序性死亡配體1（PD-L1）陽性［聯(lián)合陽性評(píng)分（CPS）≥1］未行治療的胃癌及食管胃結(jié)合部癌行pembrolizumab治療的臨床試驗(yàn)，共納入763例病人。結(jié)果證實(shí)了pembrolizumab單藥方案的非劣性，對(duì)于CPS≥10或存在MSI-H的病人，pembrolizumab治療可獲得明顯獲益，但對(duì)于CPS≥1的病人，治療獲益不明顯，甚至存在進(jìn)展等風(fēng)險(xiǎn)［22］。CheckMate649研究是針對(duì)HER2陰性的晚期胃癌、食管胃結(jié)合部癌、食管癌行nivolumab一線治療的臨床試驗(yàn)，共入組1581例病人。結(jié)果表明，nivolumab化療方案在療效、PFS、OS方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，特別是對(duì)于CPS≥5的病人［23］。因此，第6版指南將其作為一定條件下的推薦方案，而我國指南則將其放入胃癌一線治療。綜上，第6版指南建議在二線治療前進(jìn)行MSI檢查，對(duì)于MSI-H的病人，建議行pembrolizumab或紫杉醇+雷莫蘆單抗方案治療；對(duì)于非MSI-H的病人，建議行紫杉醇+雷莫蘆單克隆抗體方案治療。WJOG7112G研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于在一線治療時(shí)已使用曲妥珠單克隆抗體但疾病出現(xiàn)進(jìn)展的病人，二線治療使用PT方案（曲妥珠單抗+紫杉醇）療效并不優(yōu)于紫杉醇單藥（PFS：3.68個(gè)月vs3.19個(gè)月，P=0.33；OS：10.2個(gè)月vs9.95個(gè)月，P=0.20）［24］。因此，對(duì)于已在一線治療時(shí)使用過曲妥珠單克隆抗體的病人，二線治療時(shí)不建議再次使用曲妥珠單克隆抗體。3.2.3三線及以后化療推薦方案為nivolumab、伊立替康、三氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制劑（FTD/TPI）。對(duì)于HER2陽性病人，推薦使用trastuzumabderuxtecan。目前的主流方案為二線治療使用紫杉醇+雷莫蘆單克隆抗體，三線治療使用伊立替康。四線及以后治療僅限于使用之前治療中未使用過的藥物。ATTRACTION-2研究結(jié)果表明，nivolumab組病人的OS顯著延長（3年生存率：5.6%vs.1.9%，HR=0.62，95%CI0.50-0.75，P<0.0001），進(jìn)展后生存期（PPS）有延長的傾向（5.8個(gè)月vs.4.5個(gè)月；HR=0.69，95%CI0.47-1.01，P=0.057）［25］。ATTRACTION-4研究結(jié)果也證實(shí)，與安慰劑+化療組比較，nivolumab組總體PFS延長（10.5個(gè)月vs.8.3個(gè)月，HR=0.68，95%CI0.51-0.90，P=0.0007），而兩組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.5個(gè)月vs.17.2個(gè)月，HR=0.90，95%CI0.75-1.08，P=0.257）［26］。JAVELINGastric100研究結(jié)果則提示免疫治療未見明顯獲益，僅有一定獲益的傾向性；對(duì)于CPS≥1的病人，免疫治療組與化療組的中位OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.9個(gè)月vs.11.6個(gè)月，HR=0.72，95%CI0.49-1.05）［27］。TAGS研究（Ⅲ期臨床試驗(yàn)）結(jié)果顯示，對(duì)于難治轉(zhuǎn)移性胃癌，F(xiàn)TD/TPI組較安慰劑組病人的總生存期更長（中位OS：5.7個(gè)月vs.3.6個(gè)月，HR=0.69，95%CI0.56-0.85，單側(cè)檢驗(yàn)P=0.00029，雙側(cè)檢驗(yàn)P=0.00058）。因此，將nivolumab、FTD/TPI作為三線治療的推薦方案。對(duì)于HER2陽性且進(jìn)行過二線以上化療的進(jìn)展期病人采用trastuzumabderuxtecan治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與化療組相比，trastuzumabderuxtecan組的療效更好，病人總生存期更長。DESTINY-Gastric01研究也得到相同的結(jié)論。因此，對(duì)于HER2陽性病人，三線治療推薦使用trastuzumabderuxtecan［28］。3.3術(shù)后輔助化療3.3.1推薦方案第6版指南在術(shù)后輔助化療方案中增加了S-1+多西他賽、S-1單藥持續(xù)服用1年、SOX方案。JACCROGC-07研究是對(duì)比Ⅲ期胃癌病人術(shù)后給予S-1單藥和S-1+多西他賽治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，術(shù)后給予S-1+多西他賽治療可改善無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和OS（RFS：67.7%vs.57.4%，HR=0.715，95%CI0.587-0.871，P=0.0008；OS：77.7%vs.71.2%，HR=0.742，95%CI0.596-0.925，P=0.0076）。因此，推薦S-1+多西他賽作為Ⅲ期胃癌病人術(shù)后輔助化療方案之一，S-1單藥作為附加條件下的推薦方案［29］。JCOG1104研究是對(duì)Ⅱ期胃癌行1年S-1單藥治療的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，3年無病生存率（DFS）為93.1%，3年OS為96.1%，與ACTS-GC研究的結(jié)果一致。因此，推薦術(shù)后1年使用S-1單藥治療［30］。ARTIST2研究是對(duì)比Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后行S-1單藥、SOX、及SOX+放療方案（SOXRT）療效的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，S-1、SOX和SOXRT組病人DFS分別為64.8%、74.3%和72.8%，可見SOX組和SOXRT組DFS明顯延長，提示SOX可作為術(shù)后輔助化療方案之一［31］。3.3.2適應(yīng)證（1）Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后病人。（2）對(duì)于行R0切除的Ⅳ期胃癌，較弱推薦行化療（相關(guān)研究較少，證據(jù)等級(jí)為C）。（3）對(duì)于胃切除腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)診斷為陽性（CY1）病例，較弱推薦行S-1單藥化療（證據(jù)等級(jí)為C）3.4新輔助化療新輔助化療適應(yīng)證為術(shù)前影像學(xué)檢查診斷為“可切除的胃癌”。目前，日本對(duì)于新輔助化療的相關(guān)臨床研究?jī)H有針對(duì)“BulkyN”胃癌術(shù)前使用S-1+順鉑方案化療這一項(xiàng)臨床試驗(yàn)取得了良好結(jié)果，但對(duì)于皮革胃，新輔助化療的效果欠佳。日本國內(nèi)尚無具體推薦方案。而在歐美地區(qū)，術(shù)前輔助化療已成為胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療之一。RESOLVE研究結(jié)果表明，新輔助化療采用SOX方案可改善DFS。CapOx組的3年DFS為51.1%（95%CI45.5-56.3），SOX組為56.5%（95%CI51.0-61.7），術(shù)前+術(shù)后SOX組為59.4%（95%CI53.8-64.6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［32］。PROGIDY研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予3個(gè)療程DOS方案可延長PFS（HR=0.70，95%CI0.52-0.95）［33］。因此，目前對(duì)于新輔助化療仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持，暫時(shí)無法推薦，有待JCOG1509結(jié)果的發(fā)表。對(duì)比2021版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南（簡(jiǎn)稱CSCO指南），第6版指南在手術(shù)方面主要更新了食管胃結(jié)合部癌的淋巴結(jié)清掃范圍，而更新后的化療方案與我國稍有區(qū)別，特別是對(duì)于免疫治療和部分晚期胃癌化療方案，例如，我國已將免疫治療納入一線化療方案，而日本并未將其納入一線；對(duì)于R0切除的Ⅳ期胃癌及CY1胃癌，第6版指南并未明確推薦相關(guān)化療方案，而CSCO指南中則給出了明確推薦。這可能與日本胃癌多為早期發(fā)現(xiàn)，晚期胃癌治療經(jīng)驗(yàn)尚淺有關(guān)。而2021年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌臨床實(shí)踐指南則主要更新了免疫治療的相關(guān)檢查和藥物，以及免疫治療在化療方案中的推薦等級(jí)等，與第6版指南部分更新內(nèi)容類似，但在新輔助化療、放化療等方面，二者存在差別。因此，在臨床診療過程中，臨床醫(yī)生需根據(jù)指南，綜合考慮病人狀況，提供最佳的個(gè)性化治療方案［34］。參考文獻(xiàn)（在框內(nèi)滑動(dòng)手指即可瀏覽）［1］日本胃癌學(xué)會(huì).胃癌治療ガイドライン［M］.6版.東京：金原出版株式會(huì)社，2021.［2］胡祥.第6版日本《胃癌治療指南》拔萃［J］.中國實(shí)用外科雜志,2021,41(10):1130-1141.［3］KataiH，MizusawaJ，KatayamaH，etal.Survivaloutcomesafterlaparoscopy-assisteddistalgastrectomyversusopendistalgastrectomywithnodaldissectionforclinicalstageIAorIBgastriccancer(JCOG0912):amulticentre，non-inferiority，phase3randomisedcontrolledtrial［J］.LancetGastroenterolHepatol，2020，5(2):142-151.［4］KataiH，MizusawaJ，KatayamaH，etal.Short-termsurgicaloutcomesfromaphaseⅢstudyoflaparoscopy-assistedversusopendistalgastrectomywithnodaldissectionforclinicalstageⅠA/ⅠBgastriccancer:JapanClinicalOncologyGroupStudyJCOG0912［J］.GastricCancer，2017，20(4):699-708.［5］KimHH，HanSU，KimMC，etal.Effectoflaparoscopicdistalgastrectomyvsopendistalgastrectomyonlong-termsurvivalamongpatientswithstageIgastriccancer:TheKLASS-01randomizedclinicaltrial［J］.JAMAOncol，2019，5(4):506-513.［6］KataiH，MizusawaJ，KatayamaH，etal.Single-armconfirmatorytrialoflaparoscopy-assistedtotalorproximalgastrectomywithnodaldissectionforclinicalstageIgastriccancer:JapanClinicalOncologyGroupstudyJCOG1401［J］.GastricCancer，2019，22(5):999-1008.［7］HyungWJ，YangHK，HanSU，etal.AfeasibilitystudyoflaparoscopictotalgastrectomyforclinicalstageIgastriccancer:aprospectivemulti-centerphaseIIclinicaltrial，KLASS03［J］.GastricCancer，2019，22(1):214-222.［8］KimHI，HanSU，YangHK，etal.MulticenterProspectiveComparativeStudyofRoboticVersusLaparoscopicGastrectomyforGastricAdenocarcinoma［J］.AnnSurg，2016，263(1):103-109.［9］UyamaI，SudaK，NakauchiM，etal.ClinicaladvantagesofroboticgastrectomyforclinicalstageI/IIgastriccancer:amulti-institutionalprospectivesingle-armstudy［J］.GastricCancer，2019，22(2):377-385.［10］KurokawaY，TakeuchiH，DokiY，etal.Mappingoflymphnodemetastasisfromesophagogastricjunctiontumors:Aprospectivenationwidemulticenterstudy［J］.AnnSurg，2021，274(1):120-127.［11］KurokawaY，YamaguchiT，SasakoM，etal.Institutionalvariationinshort-andlong-termoutcomesaftersurgeryforgastricoresophagogastricjunctionadenocarcinoma:correlativestudyoftworandomizedphaseⅢtrials（JCOG9501andJCOG9502）［J］.GastricCancer，2017，20(3):508-516.［12］YamashitaH，SetoY，SanoT，etal.Resultsofanation-wideretrospectivestudyoflymphadenectomyforesophagogastricjunctioncarcinoma［J］.GastricCancer，2017，20(suppl1):69-83.［13］ShimizuN，OkiE，TanizawaY，etal.Effectofearlyoralfeedingonlengthofhospitalstayfollowinggastrectomyforgastriccancer:aJapanesemulticenter，randomizedcontrolledtrial［J］.SurgToday，2018，48(9):865-874.［14］SumiyoshiT，KondoH，F(xiàn)ujiiR，etal.Short-andlong-termoutcomesofendoscopicsubmucosaldissectionforearlygastriccancerinelderlypatientsaged75yearsandolder［J］.GastricCancer，2017，20(3):489-495.［15］MurataA，MuramatsuK，IchimiyaY，etal.EndoscopicsubmucosaldissectionforgastriccancerinelderlyJapanesepatients:anobservationalstudyoffinancialcostsoftreatmentbasedonanationaladministrativedatabase［J］.JDigDis，2014，15(2):62-70.［16］LibanioD，CostaMN，Pimentel-NunesP，etal.Riskfactorsforbleedingaftergastricendoscopicsubmucosaldissection:asystematicreviewandmeta-analysis［J］.GastrointestEndosc，2016，84(4):572-586.［17］IgarashiK，TakizawaK，KakushimaN，etal.Shouldantithrombotictherapybestoppedinpatientsundergoinggastricendoscopicsubmucosaldissection?［J］.SurgEndosc，2017，31(4):1746-1753.［18］OhS，KimSG，KimJ，etal.ContinuousUseofThienopyridineMayBeasSafeasLow-DoseAspirininEndoscopicResectionofGastricTumors［J］.GutLiver，2018，12(4):393-401.［19］IgarashiK，TakizawaK，KakushimaN，etal.Shouldantithrombotictherapybestoppedinpatientsundergoinggastricendoscopicsubmucosaldissection?［J］.SurgEndosc，2017，31(4):1746-1753.［20］SanomuraY，OkaS，TanakaS，etal.Continueduseoflow-doseaspirindoesnotincreasetheriskofbleedingduringorafterendoscopicsubmucosaldissectionforearlygastriccancer［J］.GastricCancer，2014，17(3):489-496.［21］RiveraF，RomeroC，Jimenez-FonsecaP，etal.PhaseIIstudytoevaluatetheefficacyofTrastuzumabincombinationwithCapecitabineandOxaliplatininfirst-linetreatmentofHER2-positiveadvancedgastriccancer:HERXOtrial［J］.CancerChemotherPharmacol，2019，83(6):1175-1181.［23］JanjigianYY，ShitaraK，MoehlerM，etal.First-linenivolumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneforadvance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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 人體的免疫系統(tǒng)包括免疫器官（骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體等）、免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）和免疫分子（如抗體、免疫球蛋白等），其中免疫細(xì)胞就像警察，巡視進(jìn)入身體內(nèi)的外來致病因子如病毒、細(xì)菌等，一旦發(fā)現(xiàn)這些病毒、細(xì)菌等，這些“警察細(xì)胞”就會(huì)“逮捕”并予以消滅。同時(shí)“警察細(xì)胞”還監(jiān)視人體老化、癌變的細(xì)胞，并予以清除，人體的免疫系統(tǒng)就是這樣維護(hù)機(jī)體環(huán)境的安全。但免疫系統(tǒng)不是越強(qiáng)越好，如免疫系統(tǒng)過于強(qiáng)大，它可能會(huì)攻擊自身的器官組織，導(dǎo)致自身免疫性疾病的產(chǎn)生（如甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）。因此人體有制約免疫系統(tǒng)的“剎車系統(tǒng)”：當(dāng)人體不需要免疫系統(tǒng)工作時(shí)，免疫系統(tǒng)將會(huì)被暫時(shí)性關(guān)閉，其中一個(gè)“關(guān)閉開關(guān)”是一種在免疫細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì)，稱為程序性死亡配體1（PD-L1），當(dāng)PD-L1與免疫細(xì)胞表面上的另一種蛋白質(zhì)PD-1結(jié)合，免疫細(xì)胞會(huì)被告知“停止攻擊”，從而避免免疫系統(tǒng)攻擊自身，因此PD-1其實(shí)是“免疫抑制信號(hào)—?jiǎng)x車系統(tǒng)”。人體每時(shí)每刻都有新的細(xì)胞產(chǎn)生和老化細(xì)胞的死亡，有些細(xì)胞在基因突變及內(nèi)外環(huán)境的影響下，其生長過程出現(xiàn)了失控，發(fā)生了癌變，免疫系統(tǒng)在正常情況下會(huì)清除這些癌變的細(xì)胞而不會(huì)進(jìn)一步發(fā)生癌癥。但癌細(xì)胞為了逃避免疫細(xì)胞的攻擊，會(huì)產(chǎn)生PD-L1蛋白質(zhì)與免疫細(xì)胞的PD-1蛋白質(zhì)結(jié)合，相當(dāng)于踩下了免疫系統(tǒng)的“剎車”，與癌細(xì)胞接觸的免疫細(xì)胞就被“蒙住了雙眼”，從而放棄攻擊癌細(xì)胞，這使得癌細(xì)胞存活下來繼續(xù)禍害患者。因此科學(xué)家設(shè)想，阻止腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的PD-L1蛋白質(zhì)與免疫細(xì)胞的PD-1蛋白質(zhì)結(jié)合，就能讓免疫細(xì)胞“擦亮雙眼”，重新識(shí)別癌細(xì)胞，對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生殺滅作用。目前在臨床上廣泛使用的PD-1/PD-L1抗體就是阻止上述結(jié)合過程而發(fā)揮作用的，相當(dāng)于取消了免疫系統(tǒng)的“剎車”，重新發(fā)揮人體免疫細(xì)胞的強(qiáng)大抗癌功能（以下免疫治療均指PD-1/PD-L1單抗抑制劑治療）。?1.哪些腫瘤患者適合免疫治療？目前除了白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤外，幾乎所有的實(shí)體惡性腫瘤如肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌、惡性黑色素瘤等，都可以使用免疫治療。以發(fā)病率和死亡率最高的肺癌為例，首先，患者確診為中晚期肺癌（包括腺癌、鱗癌等），不適合手術(shù)治療，需要進(jìn)行基因檢測(cè)。如果基因檢測(cè)無敏感突變，即不適合使用靶向藥物，就可考慮使用免疫治療。同時(shí)可以使用病理活檢標(biāo)本進(jìn)行PD-L1水平表達(dá)或腫瘤突變負(fù)荷(TMB）的檢測(cè)，如果PD-L1表達(dá)水平達(dá)到50%以上或TMB呈高表達(dá)，患者單獨(dú)使用PD-1/PD-L1抑制劑的效果可能較好。但一般情況下，PD-L1表達(dá)在50%以上的情況比較少，因此對(duì)于中晚期肺癌患者來說，PD-1/PD-L1抑制劑需要聯(lián)合化療效果更好，目前化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑使用的肺癌患者其生存時(shí)間大大延長，甚至可達(dá)到和靶向治療的一樣較長期生存的效果。?2.適合靶向治療的腫瘤患者可以使用免疫治療嗎？惡性腫瘤患者如果沒有明確的敏感突變靶點(diǎn)，但適合使用抗血管生成的靶向藥物，是可以使用免疫治療的。以原發(fā)性肝細(xì)胞癌為例，可以使用索拉非尼/侖伐替尼/貝伐珠單抗等抗血管生成的靶向藥物，也可以使用卡瑞利珠單抗/阿替利珠單抗等免疫治療藥物。但惡性腫瘤如果有明確的敏感突變靶點(diǎn)，則其適合靶向治療，而免疫治療可能效果欠佳。以非小細(xì)胞肺癌為例，研究顯示，基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者，其靶向治療效果往往較好，適合靶向治療，但免疫治療的效果大多不佳。因此，適合靶向藥物的肺癌患者不適合免疫治療，但這部分患者如果是多線治療（靶向治療、多種方案化療）后病情進(jìn)展的晚期肺癌患者，如沒有更好的治療方案，可以嘗試免疫治療。?3.使用免疫治療后病灶增大就是無效嗎？惡性腫瘤患者在免疫治療幾個(gè)療程后，有的患者病灶增大，這不一定是免疫治療無效，有可能是“假性進(jìn)展”，因?yàn)檩^多免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤病灶，可導(dǎo)致病灶體積增大，在繼續(xù)免疫治療一段時(shí)間后，可以發(fā)現(xiàn)病灶縮小。如果腫瘤患者使用免疫治療一段時(shí)間出現(xiàn)病灶增大，但患者癥狀比治療前減輕，那么有可能是假性進(jìn)展，不能輕易放棄免疫治療，可繼續(xù)鞏固治療一段時(shí)間后復(fù)查。當(dāng)然，有少部分患者有免疫治療后短期內(nèi)病情迅速進(jìn)展，病情惡化，即稱為超進(jìn)展，這種情況下就是免疫治療效果不佳，需要更換治療方案。?4.免疫治療PD-1/PD-L1抑制劑種類繁多，如何選擇？由于不同癌癥的腫瘤細(xì)胞均可以產(chǎn)生PD-L1蛋白質(zhì)來逃避免疫細(xì)胞的追殺，理論上PD-1/PD-L1抑制劑可以適用于多種癌癥，如國外的帕博利珠單抗等可以使用于肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、宮頸癌等10余種腫瘤，但價(jià)格較為昂貴，目前國產(chǎn)的多款PD-1/PD-L1抑制劑也獲批了肺癌、食管癌、肝癌、淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤，價(jià)格較為親民，并取得了良好的療效，因此，在臨床上應(yīng)該根據(jù)患者的病理診斷、分期以及經(jīng)濟(jì)狀況，結(jié)合PD-1/PD-L1抑制劑的獲批適應(yīng)癥等情況，選擇適合的PD-1/PD-L1抑制劑。?5.免疫治療老年人能使用嗎？一般來說，對(duì)于老年人，如果沒有嚴(yán)重的心肺等基礎(chǔ)疾病，能夠承受抗癌治療，是可以使用免疫治療的。同時(shí)在使用中，可以按照標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行使用，一般情況下不需要調(diào)整PD-1/PD-L1抑制劑的劑量。?6.什么情況下使用免疫治療效果較好？惡性腫瘤患者在初次診斷時(shí)，如腫瘤體積不大，轉(zhuǎn)移不廣泛的情況下，早期使用免疫治療聯(lián)合化療，其效果較好，如果經(jīng)過了多種方案治療，病灶轉(zhuǎn)移較多，病人身體狀況不佳，這時(shí)候使用免疫治療則效果不佳。因此，在患者初次確診中晚期癌癥的時(shí)候，如果適合免疫治療且沒有禁忌癥，應(yīng)盡早使用免疫治療。7.免疫治療的副反應(yīng)有哪些？如何處理？一般情況下，免疫治療的副反應(yīng)是重新激活的免疫細(xì)胞在攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)，無差別攻擊自身器官、組織和細(xì)胞所導(dǎo)致的，其副反應(yīng)大部分較輕，大多數(shù)患者均能承受。常見的包括甲狀腺功能減退、甲亢、淀粉酶脂肪酶升高、免疫性肺炎、免疫性皮炎等，如果無明顯癥狀，可以繼續(xù)免疫治療，密切觀察隨訪，如果癥狀較重，可能需要停止免疫治療，并使用激素治療。?8.哪些藥物可能會(huì)影響免疫治療效果？有研究發(fā)現(xiàn)，在免疫治療前和免疫治療中，如果使用抗生素、激素、奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑，可能會(huì)對(duì)免疫治療效果產(chǎn)生一定負(fù)面影響，但這些研究多數(shù)是回顧性的，可靠性需要進(jìn)一步驗(yàn)證?？傮w來說，在免疫治療過程中，這些藥物在非必要情況下應(yīng)避免和免疫治療藥物同時(shí)使用，但病情需要情況下這些藥物是臨床必需使用的，需要臨床醫(yī)師仔細(xì)判斷后，慎重決定。?9.免疫治療過程中飲食起居需要注意些什么？腫瘤患者在免疫治療過程中，應(yīng)注意飲食均衡，可食用蛋白質(zhì)含量較高的食物，多食用新鮮蔬菜水果，避免食用過于辛辣的、不易消化的食物，作息規(guī)律，不宜熬夜及過度勞累，戒煙酒，適當(dāng)文化娛樂和體育鍛煉，保持良好心態(tài)。2022年09月04日723
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楊德君副主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 胃腸外科 聯(lián)合臟器切除的胃癌根治：局部進(jìn)展期（局部晚期）胃癌的有效治療手段????近期隨訪的局部晚期胃癌患者，經(jīng)過聯(lián)合臟器切除后，已經(jīng)獲得了2年的無復(fù)發(fā)生存期，令人十分振奮。????臨床實(shí)踐表明，局部進(jìn)展期胃癌往往能從外科根治性切除中獲益。即便是局部晚期胃癌，只要沒有發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和胃周以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，聯(lián)合臟器切除的胃癌根治手術(shù)同樣能使患者獲益。????在手術(shù)中，我們秉持著以下原則和技巧：1.腫瘤整塊切除（enbloc）原則；2.術(shù)中盡可能減少腫瘤擠壓，避免與腫瘤的直接接觸；3.大量無鹽水沖洗；4.必要的化療藥物植入或保留灌注。????我們堅(jiān)信，在外科手術(shù)中不厭其煩的做到我們所認(rèn)知的極致，必能收獲患者快速的康復(fù)和更好的生存！2022年09月02日104
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