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李學武主任醫(yī)師 陜西省中醫(yī)醫(yī)院 脾胃病科 患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 患者女，49歲，于1990年輸血在2010年查出患丙肝肝硬化，食道胃底靜脈曲張，脾亢，于當年4月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診。1、做了脾臟切除術和靜脈曲張斷流術，2、轉(zhuǎn)入感染科做了保肝療養(yǎng)出院，3、9月在新疆昌吉州人民醫(yī)院感染科做了抗病毒治療，國產(chǎn)干擾素，4、2011年3月底拉黑便，嘔血，失血性休克，到州醫(yī)院搶救打了止血針，5、7月25號又出血，輕微的。已出院。醫(yī)生建議做胃底靜脈曲張?zhí)自蛴不瘎┳⑸?、9月25號黑便住進醫(yī)院，打止血針出院7、11月7號之前感冒幾天又拉黑便，住院打消炎針止血針，精神狀況不好，疲勞，胃發(fā)脹，已出院8、2012年1月18日早晨拉黑便住進醫(yī)院打止血針，凌晨19日渾身乏力頭暈，血少了好多，腸子在蠕動，醫(yī)生又輸血漿，又打止血針，半夜嘔血大概300ml，又拉黑便（糊狀）大概有400ml，19日白天輸血打止血針 我認為沒效果 怎樣才能止血，脫離危險？現(xiàn)在有幾種辦法可以讓我選擇？如果去您們醫(yī)院，具體我們需要做哪些工作？食管靜脈曲張硬化止血治療可以嗎？陜西省中醫(yī)院消化科李學武：你好：肝硬化所致的上消化道出血是由于食道-胃底靜脈曲張破裂出血導致的。屬于急危癥，要抓緊治療。治療的措施有：1：血管加壓索藥物的使用 垂體后葉素、2：生長抑索 生長抑素14肽（施他寧）、噢曲肽3：三腔二囊管壓迫止血4：手術治療特色治療有：1：內(nèi)鏡治療 胃鏡下食道胃底靜脈曲張結(jié)扎術（EVL）. 食道靜脈曲張硬化劑治療（WES）2:介入治療 頸靜脈肝內(nèi)門靜脈支架分流術（ TIPS）病情較重，要就近治療為好，長途轉(zhuǎn)運怕中途病情發(fā)作，請你們考慮。我院可進行一般的內(nèi)科治療和特色治療。2012年01月19日
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向賢宏副主任醫(yī)師 中山一院 放射介入專科 這份指南已經(jīng)被美國肝病學會和美國胃食管醫(yī)師協(xié)會所認可，體現(xiàn)了兩個協(xié)會對胃食管靜脈曲張與曲張破裂出血的治療和預防的觀點。前言： 本指南的建議提供了對靜脈曲張與曲張破裂出血患者治療的數(shù)據(jù)支持方法，建立依據(jù)如下：（1）正式回顧和分析近期發(fā)表的關于該主題的研究文獻（Medline搜索）；（2）領域?qū)＜覀兊哪承h意見（3）美國醫(yī)師協(xié)會使用的健康行為評估及預實踐指導手冊1；（4）某些政策方針，包括美國肝病研究協(xié)會關于發(fā)展使用實踐指南的政策聲明和美國胃腸病學協(xié)會關于醫(yī)療實踐指南的政策聲明2；（5）筆者多年來治療肝硬化和靜脈曲張患者的經(jīng)驗。 本指南的建議為醫(yī)護人員提供了在診斷、治療和預防方面的首選方法。相對于其它的實踐指南，本指南沒有去取代臨床判斷，而是提供了適用于大部分患者的綜合指南。對于我們遵循的不變治療標準，這些建議是相對靈活的。而特定的某些建議會以相關的發(fā)表文獻為依據(jù)。為了更充分說明所列證據(jù)支持建議的重要性，AASLD的實踐指南委員會要求對每一個建議的設計和報道依據(jù)進行分類（反應獲益與風險）和分級（評估力度和信度）。（表1，來源于美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會實踐指南3、4）。表1.推薦建議的分級系統(tǒng)分類 描述類別Ⅰ 特定診斷評價，手術和治療是有益，有用和有效的證據(jù)和/或一致同意的看法類別Ⅱ 診斷評價，手術或者治療的有效性/功效存在分歧和/或存在沖突依據(jù)的類別Ⅱa 看法/依據(jù)的重要性支持有效性/功效類別Ⅱb 看法/依據(jù)不能支持有效性/功效類別Ⅲ 診斷評價/手術/治療的證據(jù)和/或一致同意的看法是無效的/沒有作用的，甚至在某些試驗是有害的。依據(jù)的分級 描述級別A 數(shù)據(jù)來源于多重隨機臨床試驗或meta分析級別B 數(shù)據(jù)來源于單一隨機試驗，或這非隨機試驗級別C 僅僅為專家、病例研究，或標準治療的一致意見 當沒有適當設計的預期試驗數(shù)據(jù)時，強調(diào)了來自知名專家的的大型研究和報告的結(jié)果。這需要更多的對照臨床試驗來闡明這些綜述的各方面內(nèi)容，而當新的數(shù)據(jù)出現(xiàn)后，就必須作出修改。這些建議完全被美國肝病學會和美國胃腸病協(xié)會所認可的。緒論： 門脈高壓是進展性的肝硬化并發(fā)癥。因此，肝硬化及門脈高壓胃腸出血患者的治療取決于門脈高壓患者所處的分期，從無伴靜脈曲張的的肝硬化和門脈高壓患者到急性靜脈曲張破裂出血患者為了能控制活動性出血和預防再出血。 在1997年發(fā)表的實踐指南對胃食管靜脈曲張破裂出血的診斷和治療都是被美國肝病學會、美國胃腸病協(xié)會、美國消化醫(yī)學會和美國消化內(nèi)鏡學會所認可的。7自從那之后，許多的隨機對照試驗改進了我們治療靜脈曲張破裂出血的方法。在所舉行的三個國際共識會議中（2000年巴維諾第三次、2005年巴維諾第五次和2007年AASLD單峰會議），此領域的專家對我們所理解的胃食管靜脈破裂出血的病理生理和治療上的改變進行了評估6、7。在這份最新的實踐指南中，我們回顧了近10年發(fā)表的隨機對照試驗和meta分析，并把多數(shù)人的意見集中成建議。肝硬化的門脈高壓的病理生理 肝硬化，任何慢性肝病的終末期，都能導致門脈高壓。主要由于肝小葉結(jié)構扭曲，纖維組織和再生結(jié)節(jié)導致的門脈血流阻抗持續(xù)增加，最終結(jié)果是導致了門靜脈壓力增加。除了血流的結(jié)構性阻抗外，并且還有因活性肝內(nèi)血管收縮導致的20％-30％肝內(nèi)血流阻抗增加8，而這主要是內(nèi)皮源性一氧化氮的減少導致的9、10。門脈高壓導致了門脈高壓系統(tǒng)旁路的形成。然而，不管這些旁路如何進展，門脈高壓將持續(xù)，主要是2個原因：（1）伴隨旁路形成的內(nèi)臟小動脈舒張導致了門靜脈血流的增加11；和（2）通過這些旁路不充分的門脈減壓比正常肝臟的門脈減壓有著更高的血流阻抗12。因此，持續(xù)增加的門脈壓力梯度是由于門脈血流阻抗的增加（肝內(nèi)和旁路）與門脈血流的增加二者共同導致的。門脈高壓的評估 雖然是間接的方法，但是首選的評估門脈壓力方法就是楔入肝靜脈測量壓力（WHPV），就是置放一根導管至肝靜脈并楔入一根小分支，更好為靜止，通過膨脹球囊阻塞一根肝靜脈的大分支所獲得的壓力。WHPV和酒精性和非酒精性肝硬化的門脈壓力關聯(lián)非常緊密。13WHPV總是減去自由肝靜脈壓力（FHVP）或者是腹腔內(nèi)下腔靜脈壓，一般國內(nèi)為0，這樣所得到的是校正了增加的腹腔內(nèi)壓力因素（例如，腹水）的WHPV。合成后的壓力就是肝靜脈壓力梯度（HVPG），是由使用球囊導管完成的，通常讀數(shù)3次，如果測量技巧得當，是非?？尚挪⑹强芍貜蜏y量的。14既然HVPG是正弦壓力的測量，那么對于門脈高壓的肝內(nèi)因素，例如肝硬化會提高HVPG的數(shù)值，但是對于門脈高壓的肝前性因素，例如門脈栓子，HVPG數(shù)值則是標準的。正常的HVPG是3-5mmHg。HVPG數(shù)值和HVPG改變值隨著時間變化，對食管胃底靜脈曲張的進展15，16，靜脈曲張破裂出血的風險，17-19門脈高壓非靜脈曲張并發(fā)癥的進展，17，20，21和死亡有著預測價值。19，21-23單次測量對于代償和失代償?shù)母斡不念A后估計都是有益的，然而重復測量對監(jiān)測藥物治療的反應和肝病進展是有益的。HVPG測量廣泛應用受限是由于缺乏局部技術和不能堅持能夠保證可信性和可重復性測量的指南，14還有其侵入性檢查的本質(zhì)。靜脈曲張的自然史 胃底食管靜脈曲張是最有意義的門脈系統(tǒng)旁路，因為其破裂導致曲張靜脈出血，這是肝硬化最常見的知致命并發(fā)癥。靜脈曲張和靜脈曲張破裂出血是肝硬化導致門脈高壓最直接的并發(fā)癥。肝硬化合并胃食管靜脈曲張的患者的HVPG至少為10-12mmHg。15，24 大約50％的肝硬化患者會出現(xiàn)胃底食管靜脈曲張，這和肝病的嚴重性相關（表2）；然而只有40％Child A的患者出現(xiàn)靜脈曲張，但85％的Child C患者會出現(xiàn)靜脈曲張。25即使沒有肝硬化，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者可能會在疾病進程早期發(fā)生靜脈曲張和破裂出血。2616％丙型肝炎和橋接纖維化的患者出現(xiàn)食管靜脈曲張.27表2.肝硬化嚴重度的Child-Pugh分級 分數(shù) 1 2 3肝性腦病 無 1-2級（或急性發(fā)作的） 3-4級（慢性的）腹水 無 輕/中度（可控制的） 重度（頑固性）膽紅素（mg/dL） ＜2 2-3 ＞3白蛋白（g/dL） ＞3.5 2.3-3.5 ＜2.8PT（延長）或者INR＜4 4-6 ＞6＜1.7 1.7-2.3 ＞2.3*5-6分：Child A；7-9分：Child B；10-15分：Child C。 無伴靜脈曲張的患者每年進展為靜脈曲張的比率為8％，16，28無伴靜脈曲張的肝硬化患者進展為靜脈曲張的最顯著預測因素是首次內(nèi)鏡篩查HVPG＞10mmHg。16每年有8％的患者由小的靜脈曲進展為大的靜脈曲張。失代償性肝硬化（Child B/C），酒精性肝硬化，和標準內(nèi)鏡檢查時出現(xiàn)的紅色征（定義為縱行增粗的，類似紅色鞭痕曲張表面的小靜脈）是和靜脈曲張由小變大進展密切相關的主要因素。28靜脈曲張破裂出血每年的發(fā)生率為5％-15%，出血最重要的預測因素是曲張靜脈的大小，伴隨大的靜脈曲張患者的首次破裂出血風險也是最高的（15％每年）。29其他的預測出血因素是失代償性肝硬化（Child B/C）和內(nèi)鏡出現(xiàn)紅色征。雖然食管靜脈曲張破裂出血有達40％的患者可以自發(fā)止血，而且盡管近十年治療方法有了改進，但是仍然有至少20％的6周內(nèi)死亡率。30-32對比于更低的壓力，HVPG＞20mmHg（靜脈曲張破裂出血24小時呢內(nèi)測量）的患者被認為有著更高的早期再出血（控制出血后一周內(nèi)再出血）或者無法控制出血（83％vs.29％）的風險和更高的1年內(nèi)死亡率（64％vs.20％）。33，34有大約60％的未治療患者發(fā)生遲發(fā)再出血，大部分發(fā)生在出血的1-2年內(nèi)。35，36 曲張靜脈血管壁緊張度可能是決定曲張靜脈破裂的主要因素。血管管徑是血管緊張度的決定因素之一。在相同壓力下，管徑大的血管有可能破裂而管徑小血管有可能不破裂。37除了血管管徑，另一個決定血管管壁緊張度的因素是和HVPG相關的曲張靜脈內(nèi)壓力。因此，HVPG的減少將導致血管管壁緊張度的下降，從而減少了破裂的風險。實際上，當HVPG減少至＜12mmHg時，靜脈曲張破裂出血就不會發(fā)生。17，20當HVPG較基線下降大于20％，那么再出血的風險就會顯著地下降。18HVPG降低至＜12mmHg以下或者低于基線至少20％的患者不僅僅有著更低的概率發(fā)生靜脈曲張再出血，而且有著更低的風險發(fā)生腹水，自發(fā)性腹膜炎和死亡。21胃靜脈曲張 胃靜脈曲張不如食管靜脈曲張常見，目前據(jù)報道，門脈高壓患者中有5％-33％的2年出血的發(fā)生率大約是25％，而胃底靜脈曲張的出血發(fā)生率更高。胃靜脈曲張出血的危險因素包括胃底曲張靜脈的大?。ㄖ囟龋局卸龋据p度，各自定義為＞10mm，5-10mm，和＜5mm），Child分級（C＞B＞A），和內(nèi)鏡下紅色征出現(xiàn)（定義為曲張靜脈粘膜表面的局限性的紅色粘膜區(qū)或斑點）。39胃靜脈曲張一般是根據(jù)與食管曲張靜脈之間的關系以及所處的胃內(nèi)位置來分類的。38胃食管靜脈曲張（GOV）是食管靜脈曲張的擴展，可以分為兩種類型。最常見的是1型靜脈曲張（GOV1），沿著胃小彎延伸。它們被認為是食管靜脈曲張的的延伸，治療方法也應當和食管靜脈曲張相似。2型（GOV2）胃靜脈曲張沿著胃底延伸，更加迂曲和婉長。孤立性胃靜脈曲張（IGV）發(fā)生在沒有食管靜脈曲張的情況下，也可以分為兩種類型。1型（IGV1）位于胃底，往往是迂曲復雜的，而2型（IGV）位于胃體，胃竇或者是幽門周圍。IGV1胃底靜脈曲張的發(fā)生需要排除脾靜脈血栓形成。靜脈曲張及破裂出血的診斷 靜脈曲張診斷的金標準是食管胃十二指腸內(nèi)鏡（EGD）。在一次共識會議上，量徑分級認為是盡可能簡單，例如，分為兩級（重度和輕度），40要么是半定量的形態(tài)評估，要么是以管徑5mm大小為界限定量評估，大于5mm為重度的靜脈曲張。當靜脈曲張分為3個大小級別——輕，中，重——就和大部分醫(yī)院使用半定量形態(tài)評估一樣時（輕度靜脈曲張一般定義為靜脈最低限度高于食管粘膜表面，中度靜脈曲張定義為迂曲靜脈占據(jù)少于三分之一的食管內(nèi)腔，重度靜脈曲張定義為迂曲靜脈占據(jù)大于三分之一的食管內(nèi)腔），中度靜脈曲張的建議和重度靜脈曲張的建議是一致的，29因為這就是在預防性試驗中中度和重度如何被分組的了。 如下所示，在過半的中度和重度靜脈曲張患者中，非選擇性β－受體阻滯劑可以預防出血。因此，在診斷靜脈曲張時，肝硬化的患者應該建議行內(nèi)鏡篩查。41，42既然中/重度靜脈曲張的流行率是接近15％-25％，25大部分進行EGD篩查的患者不論有無靜脈曲張，都不需要預防性治療。因此，在進展期患者中使用非內(nèi)鏡方法預測高風險靜脈曲張的發(fā)生是相當有價值的。幾個研究對肝硬化患者食管靜脈曲張的非侵入性標記物進行了評價，例如血小板計數(shù)，纖維，脾大小，門靜脈直徑，瞬時彈性成像。43，44然而，這些非侵入性標記物的預測準確度仍然是不能令人滿意的，除非有大型的非侵入性標記物的前瞻性試驗完成，內(nèi)鏡篩查仍然是評估食管靜脈曲張發(fā)生的主要方法。43 使用Markov模型得出的性價比分析認為，不管是所有肝硬化患者行經(jīng)驗性β受體阻滯劑療法或是代償性肝硬化患者的內(nèi)鏡篩查，還有未行EGD篩查的使用非特異性β受體阻滯劑療法都可用于失代償性肝硬化患者。46最近的某個試驗認為這些策略中，β受體阻滯劑既不能預防靜脈曲張的進展，并和某些重要的副作用相關，而且內(nèi)鏡下套扎術也不能作為可替代的預防治療方法。除非得到前瞻性研究確證這些方法，篩查EGD仍然是推薦的方法。 無或輕度靜脈曲張患者的內(nèi)鏡監(jiān)測的頻率取決于他們的自然史。一旦肝硬化的診斷成立，EGD就應該實行。內(nèi)鏡篩查無靜脈曲張的代償性肝硬化患者中，EGD需要2-3年復查一次。6在輕度靜脈曲張的患者中，EGD需要1-2年復查一次。6出現(xiàn)了失代償性肝硬化，EGD應該每年間隔一段時間就復查。 EGD檢查比較昂貴并且經(jīng)常需要鎮(zhèn)靜。因為某些原因（例如，動脈高血壓）已經(jīng)服用非特異性β受體阻滯劑的肝硬化患者可以免除EGD檢查。因為某些原因服用特異性β受體阻滯劑（美托洛爾，阿替洛爾）的患者轉(zhuǎn)成服用非特異性β受體阻滯劑（普萘洛爾，納多洛爾）是很有必要的。一種可以代替EGD的操作就是食管膠囊內(nèi)鏡。兩個最近的初步研究認為膠囊內(nèi)鏡是診斷食管靜脈曲張的一種安全和耐受良好方法，47，48雖然其敏感度仍需要確認。所以，如果另外的大型研究支持其應用，膠囊內(nèi)鏡可能在未來篩查食管靜脈曲張方面發(fā)揮作用。 EGD仍然是診斷靜脈曲張破裂出血的主要方法。7，41當診斷內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)以下其中之一，靜脈曲張破裂出血的診斷就可以成立：曲張靜脈的活動性出血，覆在曲張靜脈上的“白色乳頭”征，血凝塊覆在曲張靜脈表面，沒有其它潛在出血來源的曲張靜脈。40建議： 1.當肝硬化的診斷成立時，為診斷食管和胃靜脈曲張的篩查性食管胃十二指腸內(nèi)鏡（EGD）是被推薦的（類別Ⅱa，級別C）。 2.EGD檢查中，食管靜脈曲張可以分為輕度和重度（＞5mm）,當分為3級（輕度，中度，重度）時，后者也包含了中度靜脈曲張。在曲張靜脈上的紅色征（紅色條痕或紅色斑）出現(xiàn)與否應當值得注意（類別Ⅱa，級別C）。治療建議治療靜脈曲張的基本原理 表3.靜脈曲張/破裂出血不同治療對門靜脈血流，阻力和壓力的影響治療 門脈血流 門脈阻力 門脈壓力血管收縮藥 ↓↓ ↑ ↓靜脈舒張藥 ↓ ↓* ↓內(nèi)鏡治療 － － －TIPS/分流治療 ↑ ↓↓↓ ↓↓↓*雖然理論上硝酸鹽類可以減低門脈阻力來起效，實際上是通過降低平均動脈壓來減少門脈血流起效。 目前治療靜脈曲張/破裂出血的方法和對于門靜脈血流，門靜脈阻力，門靜脈壓力的影響都在表三中總結(jié)了。藥物治療包括了內(nèi)臟血管收縮藥（后葉加壓素與生長激素抑素及其類似物，非特異性β受體阻滯劑）和靜脈舒張藥（硝酸鹽類）。血管收縮藥物通過產(chǎn)生內(nèi)臟血管收縮和減少門靜脈血流起作用。靜脈舒張藥物理論上是通過減少肝內(nèi)和/或門脈側(cè)支阻力起作用。然而，所有可用的靜脈舒張藥物（例如，單硝酸異山梨醇）有著系統(tǒng)性高血壓效應，并且門脈壓力的下降比起減低門脈阻力，似乎和血壓下降（例如，血流減少）更為相關。49血管收縮藥和靜脈舒張藥的聯(lián)合使用對門脈壓力下降有著協(xié)同作用。50，51內(nèi)鏡治療，例如硬化治療或者內(nèi)鏡下血管套扎（EVL），是局部的治療，對門脈血流和阻力都沒有作用。，分流術通過增加門脈血流的回流旁路，不管是介入（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門脈分流術）或是外科都通過其顯著地減少了門脈壓力。A．無伴靜脈曲張的肝硬化患者 一個大型的多中心安慰劑對照雙盲實驗得出結(jié)論，非選擇性β受體阻滯劑（噻嗎洛爾）對于預防達到門脈高壓底線（HVPG>5mmHg）但又沒有進展性靜脈曲張的肝硬化患者的靜脈曲張是沒有獲益的。16然而，這個試驗也認為，服藥治療1年后即使只有輕微降低HVPG的患者也可以出現(xiàn)顯著地減緩靜脈曲張的進展，而且服用噻嗎洛爾組的大部分患者對比于安慰劑組能表現(xiàn)出HVPG的降低。對比于安慰劑組（32%），噻嗎洛爾組（48%）觀察到了更多的中至重度的不良事件。嚴重不良事件在噻嗎洛爾組發(fā)生了20例（18%），在安慰劑組6例（6%）。這些結(jié)果不支持在肝硬化患者中普遍使用β受體阻滯劑。45通過靜脈曲張的自然史，專家小組決定在這些患者中隨訪性內(nèi)鏡檢查應該2～3年做一次，在肝硬化失代償患者中每年一次。建議： 3、在無伴靜脈曲張的肝硬化患者中，不推薦使用非特異性β受體阻滯劑預防靜脈曲張的進展。（類別Ⅲ，級別B） 4、在首次EGD檢查無靜脈曲張的代償性肝硬化患者應3年復查一次（類別Ⅰ，級別C）。如果有肝功能不全的證據(jù)，應該即時行EGD檢查并且每年復查。（類別Ⅰ，級別C）。B.輕度靜脈曲張的未出血肝硬化患者 一個評價非特異性β受體阻滯劑（例如普萘洛爾，納多洛爾）預防首次靜脈曲張破裂出血試驗的meta分析分析了輕度靜脈曲張患者入組的3個試驗的結(jié)果。35在這個meta分析中，首次靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率相當?shù)停?年為7%），雖然發(fā)生率在服用β受體阻滯劑后降低了（2年為2%），但是降低量卻沒有統(tǒng)計學差異。 兩個研究非特異性β受體阻滯劑在預防輕度靜脈曲張進展功效的研究得出了矛盾的結(jié)果。在第一個研究，52重度靜脈曲張患者的2年比例在普萘洛爾組出人意料地高于安慰劑組（31%VS14%）。然而，這個研究入組的是無或輕度靜脈曲張的患者，并且超過三分之一的患者失訪。另一個大型的多中心安慰劑對照單盲試驗認為比起隨機分配服用安慰劑的患者（3年為11%），使用納多洛爾的輕度靜脈曲張患者可以顯著地延緩進展為重度（3年為37%），而生存率卻沒有差異。53在輕度靜脈曲張時開始使用β受體阻滯劑患者的靜脈曲張出血風險（5年為12%）低于在重度靜脈曲張時才開始使用β受體阻滯劑患者的風險（5年為22%）。然而，這種受益和患者更長時間處于低風險（例如，輕度）靜脈曲張相關，一旦進展為重度靜脈曲張，所有使用β受體阻滯劑患者的出血風險是相似的。和其他研究類似，比起安慰劑組（1%），更多的使用β受體阻滯劑患者由于不良事件（11%）而退組。預防性使用β受體阻滯劑應該應用在伴隨高出血風險的輕度靜脈曲張患者，也就是那些進展性肝病和曲張靜脈出現(xiàn)紅色征的患者。7伴隨輕度靜脈曲張的患者可以接受β受體阻滯劑預防靜脈曲張進展，即使這樣的長期受益沒有確定。對不使用β受體阻滯劑的患者，專家組認為內(nèi)鏡隨訪應當2年一次，在肝硬化失代償期的患者為1年一次。建議： 5.在伴隨輕度靜脈曲張的肝硬化患者，符合可能進展出血風險的（Child B/C或者曲張靜脈上紅色征出現(xiàn)），非特異性β受體阻滯劑應該用于預防首次靜脈曲張破裂出血（類別Ⅱa，級別C）。 6．伴隨輕度靜脈曲張的肝硬化患者，沒有出血也不符合可能進展出血風險的，β受體阻滯劑可以，即使他們的長期受益還沒有確定（類別Ⅲ，級別B）。 7.對于沒有使用β受體阻滯劑并且無出血的輕度靜脈曲張的患者，EGD應當2年復查一次（類別Ⅰ，級別C）。如果有肝功能不全的證據(jù)，EGD應當即時進行并且每年復查（類別Ⅰ，級別C）。對于使用β受體阻滯劑的輕度靜脈曲張患者，持續(xù)的EGD是不必要的。C. 中重度靜脈曲張的未出血肝硬化患者 包含了11個試驗，共1189例患者的評價非特異性β受體阻滯劑（例如普萘洛爾，納多洛爾）相比對癥治療或安慰劑在預防首次靜脈曲張破裂出血的一個meta分析認為，中重度靜脈曲張患者首次破裂出血的風險在β受體阻滯劑組是明顯減少（對照組為30%VSβ受體阻滯劑組為14%），35并且指出每10例使用β受體阻滯劑的患者有1例避免出血發(fā)生。β受體阻滯劑組的死亡率是低于對照組的，這個差異在目前還是有統(tǒng)計學差異的。54另外，一個對非特異性β受體阻滯劑，硬化療法，外科分流進行效價對比的研究認為，β受體阻滯劑是僅有的常規(guī)預防療法。55 非特異性β受體阻滯劑（普萘洛爾，納多洛爾）通過減少心輸出量（β－1效應），更重要的是通過產(chǎn)生內(nèi)臟收縮（β－2效應）降低門脈壓力，從而減低門脈血流。特異性β受體阻滯劑（美托洛爾，阿替洛爾）是無效的，對首選預防靜脈曲張出血是不理想的。HVPG降低至12mmHg以下根本上可以消除出血的風險并可以改善生存率，17當從基線減少>20%甚至是10%時57可以顯著地減少首次靜脈曲張破裂出血的風險。 在大多發(fā)表的研究中，β受體阻滯劑的劑量是設定為能把心率減少25%基線。但是，因為HVPG測量不能廣泛應用并且心率的減少和HVPG的降低無相關58，所以非特異性β受體阻滯劑（普萘洛爾，納多洛爾）的劑量是根據(jù)最大耐受劑量調(diào)整。普萘洛爾的常規(guī)起始劑量是每次20毫克（mg），每天兩次（BID）。納多洛爾的常規(guī)起始劑量是每次40mg，每天一次（QD）。因為某個隨機試驗認為當使用β受體阻滯劑治療時出血可以停止59，所以預防治療就不一定要繼續(xù)了。 大約15%的患者有著使用β受體阻滯劑的相對禁忌癥，例如哮喘，胰島素依賴型糖尿?。捎械脱前l(fā)作），和外周血管疾病。60在肝硬化患者中與β受體阻滯劑相關的最普遍副作用是眩暈，疲乏和氣促。雖然這些副作用可以隨著時間或者減量消失，但還是有15%的患者退出治療。使用納多洛爾的試驗副作用的發(fā)生率（≈10%）低于普萘洛爾試驗的副作用發(fā)生率（17%）60，然而，卻沒有進行過直接的比較。 內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術（EVL）和β受體阻滯劑在幾個隨機試驗中已經(jīng)比較了對高風險靜脈曲張（有無紅色征的重度靜脈曲張）的作用。這些試驗中的兩個最新的meta分析已經(jīng)證實：第一個包括了8個試驗，共596例受試者（285例行EVL，311例行β受體阻滯劑治療）；第二個包括了12個研究，，共839例受試者，（410例行EVL，429例行β受體阻滯劑治療）。這兩個試驗都表明EVL雖然作用較小，但是和有效降低首次食管靜脈曲張出血的發(fā)生率相關，對死亡率卻無差異。當分析全文出版的試驗或者高質(zhì)量試驗時，結(jié)果也是一致的。雖然EVL組可以顯著減少不良事件發(fā)生率（4%VS13%），EVL并發(fā)癥卻更加嚴重，包括10例套扎導致的食管潰瘍出血（2例最終死亡），1例外套管導致的食管穿孔。食管穿孔的并發(fā)癥在使用多段套扎裝置后減少了外套管的套圈放置，較少發(fā)生了。在β受體阻滯劑組，雖然10例在停服β受體阻滯劑后出現(xiàn)出血（2例最終死亡），嚴重不良事件（高血壓、疲乏、氣短）卻在停藥后緩解。包含這些meta分析的最新研究中的一個不得不在達到計劃的入組例數(shù)前停止，其平均僅僅隨訪了18個月，因為中期的分析顯示出了在普萘洛爾組對比于EVL組（6VS.0）存在更多的治療“失敗”（出血或嚴重副反應）。63最近的社論對這個試驗遺憾的停止進行了討論，認為組間的出血率無顯著差異，EVL組的唯一“失敗”就是使得差異無顯著性。與此對比，不包括以上所引用的meta分析的2個最大的隨機試驗66，67和一些最新的試驗表明，在預防首次靜脈曲張出血方面，EVL和納多洛爾66或者普萘洛67，68是等效的。在對現(xiàn)有數(shù)據(jù)仔細回顧之后，一個最近的專家座談會認定，非特異性β受體阻滯劑和EVL預防首次靜脈曲張出血都是有效的，所以應該由患者個體特征和喜愛，當?shù)刭Y源和經(jīng)驗來決定方法。首次預防不推薦的方法 聯(lián)合使用非特異性β受體阻滯劑和單硝酸異山梨醇（ISMN）有著協(xié)同降低門脈壓的效果，理論上比單獨使用β受體阻滯劑更有效預防首次靜脈曲張出血。51實際上，一個單盲試驗對比了納多洛爾單藥和納多洛爾加ISMN聯(lián)合，證明聯(lián)合治療組有著明顯更低的首次出血率。69這些結(jié)果在持續(xù)55個月的隨訪后，得出生存率沒有區(qū)別。70然而，2個最近的更大型雙盲安慰劑對照試驗卻不能證實這些有利的結(jié)論，71，72而且聯(lián)合治療組的許多副作用卻令人關注。71所以，β受體阻滯劑和ISMN聯(lián)合使用在目前不被推薦作為首次預防，直到更多的證據(jù)支持其效果。 非特異性β受體阻滯劑和螺內(nèi)酯（通過減少血容量和內(nèi)臟血流降低門脈壓）已經(jīng)在一個初步的雙盲安慰劑對照試驗中進行觀察了。73結(jié)果認為加用螺內(nèi)酯不能增加納多洛爾在預防首次靜脈曲張出血的功效。 非特異性β受體阻滯劑與EVL聯(lián)合預防有或無高風險靜脈曲張肝硬化患者首次靜脈曲張出血的作用最近在一個隨機非安慰劑對照試驗中得到了評價。74組間的死亡率或者出血發(fā)生率沒有區(qū)別，即使EVL組的靜脈曲張復發(fā)更頻繁，但是EVL+普萘洛爾組的副反應更加普遍。由于初步結(jié)果沒有區(qū)別，目前仍不推薦聯(lián)合治療。 某個研究顯示ISMN單藥預防首次靜脈曲張出血是和普萘洛爾一樣有效。75然而，長期對這個試驗的入組病例進行隨訪發(fā)現(xiàn)，大于50歲患者有著更高的死亡率。76ISMN，強效的靜脈擴張藥，延長了肝硬化患者的血管擴張期導致了更高的死亡率，這在使用其他血管擴張藥例如氯沙坦78和依貝沙坦79的短期血液動力學試驗中也得到證明。事實上，在最近的一個多中心試驗中，133例對β受體阻滯劑禁忌或者不能耐受的靜脈曲張患者被隨機分為ISMN組（n＝67）或安慰劑組（n＝66）.80令人吃驚的是，ISMN組（p＝0.056）的首次靜脈曲張第1年、第2年的出血概率是更高的，而生存率卻沒有差別。副反應在接受ISMN的患者中更常見。這些結(jié)論進一步支持了另一個對伴隨腹水肝硬化患者的隨機試驗結(jié)果。81所以，硝酸鹽類單藥是不推薦在肝硬化患者中應用的。 外科分流的試驗最終認為，雖然預防首次靜脈曲張出血很有效，但是來自肝臟的分流血流卻伴隨著更頻繁的肝性腦病和更高的死亡率。82這些結(jié)論可以推斷至經(jīng)頸靜脈門體靜脈分流術（TIPS），因為其生理變化是和外科分流一樣（來自肝臟的分流血流）。83所以分流術（外科或TIPS）不應在預防首次靜脈曲張出血中應用。 內(nèi)鏡下硬化治療試驗得到了有爭議的結(jié)論。雖然早期的試驗得到比較肯定的結(jié)論，近期的試驗卻認為沒有獲益。82，84某個比較預防性硬化治療和模擬治療的合作的前瞻性隨機試驗不得不在開始22.5個月后終止，因為硬化治療組的死亡率顯著高于模擬治療組。所以硬化療法不能作為預防靜脈曲張出血的主要方法。建議： 8.對于有著高度出血風險但未出血的中重度靜脈曲張（Child B/C或者內(nèi)鏡下見曲張靜脈紅色征）患者，推薦非特異性β受體阻滯劑（普萘洛爾或者納多洛爾）或者EVL預防首次靜脈曲張破裂出血（類別Ⅰ，級別A）。 9. 對于無高度出血風險也未出血的中重度靜脈曲張（Child A或者無紅色征）患者，非特異性β受體阻滯劑（普萘洛爾，納多洛爾）是首選，而EVL可以考慮在對β受體阻滯劑禁忌或者不耐受、不能依從的患者中應用（類別Ⅰ，級別A）。 10.如果患者服用非特異性β受體阻滯劑，應該調(diào)整到最大的耐受劑量，隨訪監(jiān)測的EGD則是不必要的。如果患者接受EVL治療，每1－2周就復查直到靜脈閉塞后首次隨訪EGD施行1－3月。在靜脈閉塞后每6－12悅就應檢查靜脈曲張有無復發(fā)（類別Ⅰ，級別C）。 11.硝酸鹽類（不論是單藥或者聯(lián)合β受體阻滯劑），分流術或者是硬化療法都不應作為預防靜脈曲張出血的首選方法（類別Ⅲ，級別A）。D．肝硬化患者的靜脈曲張破裂出血的發(fā)作 對于急性靜脈曲張破裂出血，有依據(jù)表明目前的治療策略，包括普通和特別方法無論是在美國86還是其他地區(qū)31，32，都可以獲得有所改善的生存率。D．1．普通方法 懷疑是急性曲張靜脈破裂出血的患者應住入為復蘇和治療設置的重癥監(jiān)護病房。最初的基本復蘇措施包括評估患者氣道通暢和開通外周靜脈通道。 血容量的恢復應當快速但需謹慎，其目的是維持血流動力學的穩(wěn)定和血紅蛋白維持在大約8g/dL。7這個建議是基于經(jīng)驗性的研究，研究表明恢復所有失血可以導致高于基準水平的門脈高壓，87導致更高的再出血風險和死亡率。88相似地，一般應當避免過多地使用鹽水復蘇，因為增加了急性沖擊靜脈曲張破裂出血再發(fā)生的可能，導致腹水的沉淀或者血管外組織液的積聚加重。因為可能會誤吸血液，內(nèi)鏡治療前要求選擇性或者是緊急的氣管插管保護氣道，特別是那些肝性腦病的患者。 對嚴重的凝血障礙或/和血小板減少癥患者，可以考慮輸新鮮冰凍血漿和血小板。一個關于重組因子VIIa (rFVIIa)多中心安慰劑對照試驗認為，rFVIIa超定量療法對消化道出血的肝硬化患者證明沒有獲益。89雖然此后對Child-Pugh B and C級的肝硬化病人亞組分析認為，rFVIIa的應用可以顯著減少不可控制靜脈曲張出血的患者比例，但是在這種昂貴的療法被推薦用于凝血障礙和靜脈曲張出血患者前，需要更多的試驗確證。 上消化道出血的肝硬化患者有著高度的嚴重細菌感染風險（自發(fā)性細菌性腹膜炎或其他感染），這和高度的死亡率和早期靜脈曲張再次出血是相關的。90，91雖然非嚴重肝?。ɡ鏑hild A）患者有著細菌感染加重的風險，但是嚴重肝病（例如Child B and C）患者的這種風險是最高的。92，93伴或不伴腹水的上消化道出血肝硬化患者短期預防性使用抗生素不僅可以降低細菌感染率，還可以提高生存率。94，95改善的生存率可能和靜脈曲張患者接受了預防性抗生素，減少了早期再次出血的發(fā)生率相關。96所以，短期預防性使用抗生素應當在所有急性靜脈曲張破裂出血的肝硬化患者規(guī)范性應用。97推薦的抗生素常規(guī)是諾氟沙星以400mg每天兩次口服，連用7天。97口服諾氟沙星的原理是這種奎諾酮類的腸道吸收較差，可以選擇性地清除（或者至少減少）細菌的來源――內(nèi)臟內(nèi)的格蘭陰性細菌。當然，和喹諾酮類有相似抗菌譜的藥物，例如環(huán)丙沙星也值得推薦。當不能口服時，奎諾酮也可以靜脈注射。最近一個關于晚期肝硬化（Child B/C）和上消化道出血患者的研究認為，靜脈注射頭孢曲松比口服諾氟沙星在預防細菌感染上更有效，98這和格蘭陰性菌機體本身相關。研究中心奎諾酮抵抗細菌的流行沒有具體羅列，這對結(jié)果有很重要的影響。D.2.控制急性出血和預防早期復發(fā)的特別方法 藥物治療有著可以普遍應用的優(yōu)點，能夠在懷疑靜脈曲張出血診斷時就開始應用，甚至可以在診斷性EGD前就開始應用。最近的一個包含15個試驗的meta分析對比了急診硬化療法和藥物治療（抗利尿激素±硝酸甘油，特利加壓素，生長激素抑素，奧曲肽），顯示具有相似的效果，而且藥物治療出現(xiàn)更少副作用，所以建議藥物治療應作為治療靜脈曲張出血的一線治療。99β受體阻滯劑不應用于急性發(fā)作因為其降低了血壓，會減弱因出血導致反射性增加的心率。 抗利尿激素是最有效的內(nèi)臟血管收縮劑。它可以減少所有內(nèi)臟器官的血流，導致門脈血流的減少從而降低門脈壓力?？估蚣に氐呐R床應用因其多種副作用而受到限制，這和其強效的血管收縮特性有關，包括心臟和外周缺血，心律不齊，高血壓和腸缺血。60雖然可以通過加用硝酸鹽類顯著改善其有效性和安全性，聯(lián)合療法的副作用仍然高于那些和特利加壓素、生長激素抑素或生長激素抑素類似物聯(lián)用的療法，所以最好以最高的有效劑量最多持續(xù)使用24小時來減少副作用的發(fā)生?？估蚣に氐氖褂每沙掷m(xù)以0.2－0.4單位/分增至最大劑量0.8單位/分持續(xù)靜脈輸入。一般可伴隨硝酸甘油以40微克/分起始劑量靜脈輸入，最大可增至400微克/分，根據(jù)維持收縮壓>90mmHg來調(diào)整。 特利加壓素是一種合成的抗利尿激素類似物，具有更長效的生物活性并顯著減少副作用，可以有效控制急性靜脈曲張出血，和降低死亡率相關，35但是其在美國卻未得到應用。特利加壓素可以起始劑量2毫克靜注，4小時一次，一旦控制出血，可以減量到1毫克靜注，每4小時一次。99 生長激素抑素及其類似物，如奧曲肽和伐普肽在藥用劑量內(nèi)可以引起內(nèi)臟血管收縮。雖然被認為這種作用是由于抑制了血管舒張多肽（主要為胰高血糖素）的釋放，但是最近的研究表明奧曲肽有著局部收縮血管的效果。生長激素抑素及其類似物，如奧曲肽和伐普肽的優(yōu)點是它們是安全的并可持續(xù)使用5天甚至更久。在這些藥物中，在美國只有奧曲肽是得到應用的，最常以起始50微克劑量團注，然后以50微克/小時維持。生長激素抑素的使用應為250微克團注后以250微克/小時維持。伐普肽是以50微克團注后以50微克每小時持續(xù)。然而，關于奧曲肽試驗的meta分析結(jié)果卻是有爭議的35，100，一個更新的生長激素抑素類似物試驗的meta分析顯示了幾乎沒有獲益的效果。101奧曲肽單藥無效是因為和特利加壓素相比，其使用是和快速抗藥反應與更多的瞬時現(xiàn)象相關。103然而，如下所示，奧曲肽作為內(nèi)鏡的輔助治療時是有效的。 即使藥物療法，尤其是可靠的藥物療法一旦懷疑靜脈曲張出血診斷時就開始應用，但是EGD應該在確認出血（比如12小時內(nèi)）之后盡早施行，如果疑似的靜脈曲張出血點確定后，內(nèi)鏡治療也應施行。7關于最佳的內(nèi)鏡療法，一個包含404例患者共10個隨機對照實驗的meta分析顯示，對比于硬化療法，EVL在首選控制出血上是顯著獲益的（合并相對風險為0.53，置信區(qū)間為0.28－1.01）。62此外，包含以上meta分析的眾多研究中某個研究認為雖然在EVL和硬化療法后HVPG都能立即顯著降低，但是此研究在硬化治療組保持升高的持續(xù)時間（5天）而HVPG在EVL后48小時就可以降低到基線。104所以，一致認為，EVL是急性靜脈曲張出血的內(nèi)鏡治療首選形式，而硬化療法對于不可行EVL的患者是仍被推薦的。 藥物和內(nèi)鏡聯(lián)合治療是治療急性靜脈曲張出血最合理的方法。幾乎沒有副作用的藥物使用可以使治療延長至5天，而這期間是再出血風險最高的時期。對8個試驗進行的mata分析顯示，對比于單用內(nèi)鏡療法（硬化療法或EVL），內(nèi)鏡聯(lián)合藥物（奧曲肽，生長激素抑素，伐普肽）療法改善了出血的起始控制和5天內(nèi)止血率，對死亡率或嚴重不良事件則無區(qū)別。105急救方法 盡管有急診內(nèi)鏡和/或藥物治療，仍有10%－20%的患者靜脈曲張破裂出血不能控制或早期復發(fā)。HVPG升高>20mmHg（癥狀出現(xiàn)24小時內(nèi)測量）可以認為是治療失敗的預兆。33分流治療，不管是外科分流（Child A 的患者）還是TIPS，都證明是內(nèi)鏡或藥物治療失敗后的有臨床效果的急救方法。106，107一個外科研究組報道隨意的超過30年肝硬化病史的患者一旦出血，8小時內(nèi)的門腔分流術普遍可以控制出血，并有著較低的死亡率。108這種方法并沒有被其他的研究組確認，也沒有廣泛實施。最近，一個小型研究表明早期TIPS實施（出血24小時內(nèi)）和高?；颊撸ǘx為HVPG>20mmHg） 急性靜脈曲張破裂出血的生存率顯著改善相關的。34在早期的TIPS被推薦之前，這些結(jié)果需要更多的患者進行長期隨訪來確認。外科和TIPS分流的實施都是依靠局限性的經(jīng)驗指導的。 氣囊壓迫對超過80%患者的出血臨時性止血是非常有效的。109然而，它的應用和致命性的并發(fā)癥是相關的，死亡率可以達到20%，例如誤吸，移位，食管壞死/穿孔等。因此，對于不可控制的出血患者如要在24小時內(nèi)行最終治療的（例如TIPS），應該嚴格限制氣囊壓迫應用。當氣囊壓迫使用時，非常強烈地建議氣道保護。建議： 12．肝硬化患者急性胃十二指腸出血是一個緊急事件，要求快速的擴充血容量和輸血，小心維持血紅蛋白在8g/dL（類別Ⅰ，級別B）。 13.任何肝硬化并胃十二指腸出血患者都應該短期（最多7天）預防性使用抗生素（類別Ⅰ，級別A）。口服諾氟沙星（400毫克每天兩次）或者靜脈使用環(huán)丙沙星（對不能口服的患者）是推薦的抗生素（類別Ⅰ，級別A）。對于晚期肝硬化的患者首選靜脈使用頭孢曲松（1克/天），特別是在那些奎諾酮抵抗菌高度流行的醫(yī)院（類別Ⅰ，級別B）。 14.藥物療法（生長激素抑素或其類似物奧曲肽，伐普肽，特利加壓素）應該在懷疑靜脈曲張破裂出血時就開始應用，在確診后再繼續(xù)使用3－5天（類別Ⅰ，級別A）。 15.EDG不管是EVL還是硬化治療，都應在12小時內(nèi)施行，其可以起診斷和治療靜脈曲張出血的作用。（類別Ⅰ，級別A）。 16.TIPS適用于不可控制的食管靜脈曲張出血和經(jīng)內(nèi)鏡與藥物治療后再出血的患者（類別Ⅰ，級別C）。 17.氣囊壓迫對于即將要做最終治療的不可控制的出血患者，應作為一種臨時方法（最多24小時）使用（類別Ⅰ，級別B）。胃部靜脈曲張 關于胃部靜脈曲張破裂出血的文獻幾乎是沒有食管靜脈曲張破裂出血那么充分的。因為幾乎沒有對照臨床試驗，所以對胃部靜脈曲張的指南就基本沒有把握了。1型胃部靜脈曲張（GOV1）是指沿著胃小彎延伸的食管靜脈曲張。所以，治療這類疾病的方法就是和食管靜脈曲張一樣的（見上）。另一方面，除了當IGV1是繼發(fā)于需要脾切除術的孤立性脾靜脈栓塞外，關于胃底靜脈曲張出血的治療數(shù)據(jù)相當有限。 對比于內(nèi)鏡硬化治療或者EVL，使用N -丁基-氰基丙烯酸酯，2-氰基丙烯酸異丁酯或者凝血酶行內(nèi)鏡下曲張靜脈閉塞術對急性胃底靜脈曲張破裂出血更加有效，再出血率更低。110，111一個相關的前瞻性隨機對照試驗比較了急性胃部靜脈曲張破裂出血患者使用N -丁基-氰基丙烯酸酯行胃部靜脈曲張閉塞術（GVO）和EVL，證明兩組控制出血的效果相似，但是在1.6－1.8年的隨訪期中，GVO組的再出血頻率是明顯更低的（23%VS47%），平均為1.5年（全距為1－3）。112在一個非對照的初步研究，在美國作為皮膚粘合劑使用的2-氰基丙烯酸異丁酯被認為用作首次止血和預防胃底靜脈曲張出血都是有效的。113因此，這些藥物是內(nèi)鏡治療胃底靜脈曲張首選使用的。然而，如果沒有這類藥物或者術者不熟悉這類治療方法，TIPS應該考慮作為一線治療。某些研究顯示TIPS對于不可控制的胃部靜脈曲張出血的控制率超過90%。雖然認為TIPS控制胃部靜脈曲張出血比食管靜脈曲張更加困難，一個前瞻性研究對比了不可控制的胃底靜脈出血（n＝28）和不可控制的食管靜脈曲張出血（n＝84）的急診TIPS，顯示了每一組都是除了一例外，全部都可以達到一樣的止血效果。114 胃部靜脈曲張破裂出血一開始就施行TIPS比食管靜脈曲張破裂出血更少，所以當內(nèi)鏡治療不可行或者嘗試內(nèi)鏡治療失敗一次后，TIPS是值得推薦的。建議： 18.對胃底靜脈曲張破裂出血的患者，只要適用，使用組織粘合劑例如氰基丙烯酸鹽粘合劑的內(nèi)鏡下曲張靜脈閉塞術是首選的。否則，EVL就是首選（類別Ⅰ，級別B）。 19.盡管聯(lián)合藥物治療和內(nèi)鏡治療后的不可控制的出血或者再出血，胃底靜脈曲張出血患者都應考慮行TIPS（類別Ⅰ，級別B）。E．急性靜脈曲張破裂出血恢復的肝硬化患者 急性靜脈曲張破裂出血發(fā)作而能存活的患者有著非常高的再出血和死亡風險。未行治療的個體1－2年內(nèi)出血指數(shù)的中位再出血率是60%。35，36所以對于急性靜脈曲張破裂出血恢復后并且至少24小時沒有出血證據(jù)的患者，在出院之前開始預防再出血治療是非常有必要的了。接受了外科分流/TIPS來控制急性出血的患者則沒有必要接受進一步的預防措施。如果所有這些患者是移植候選人（例如，Child-Pugh評分≥7分或者MELD評分≥15）的話，就應該推薦至移植中心了。 雖然接受硬化治療的患者有著更高的副作用發(fā)生率，但是非特異性β受體阻滯劑或者硬化療法降低靜脈曲張再出血的發(fā)生率至42－43%左右。35，36，82，115然而，還有著更好的藥物和內(nèi)鏡治療的選擇。關于藥物治療，非特異性β受體阻滯劑和ISMN聯(lián)合有著協(xié)同降低門脈壓力的效應，理論上比β受體阻滯劑單藥更加有效。只有一個試驗直接對普萘洛爾聯(lián)合ISMN和普萘洛爾單藥在發(fā)生靜脈曲張出血前的患者的使用進行了對比。116這個研究認為聯(lián)合治療是獲益的（33%VS41%再出血率），但是差別沒有統(tǒng)計學意義。不同隨機臨床試驗得到的數(shù)據(jù)認為，藥物聯(lián)合治療的患者的再出血率中位數(shù)是33%－35%，35，36低于β受體阻滯劑單藥的再出血率。所以，預防靜脈曲張再出血的藥物選擇可能就是非特異性β受體阻滯劑和硝酸鹽類的聯(lián)合。然而，對比于β受體阻滯劑單藥，聯(lián)合治療有著更加顯著的副作用，臨床實踐中不易耐受以致大部分患者最終都是僅僅服用β受體阻滯劑。 關于內(nèi)鏡治療，既然EVL顯示出比硬化治療更加優(yōu)越，那么其就是預防靜脈曲張再出血的內(nèi)鏡選擇的方法。115，117不同隨機臨床試驗得到的數(shù)據(jù)認為EVL治療的患者的再出血率的中位數(shù)是32%左右。36EVL治療需要間隔7到14天重復直到曲張靜脈消失，一般需要2到4個療程。118一旦根除靜脈曲張，EGD常常需要3到6個月重復來評估靜脈曲張復發(fā)和是否需要再做EVL。EVL的并發(fā)癥大約有14%的病例發(fā)生但都比較輕微。最常見的并發(fā)癥就是短暫性吞咽苦難和胸部不適。表淺性潰瘍位于結(jié)扎的部位是常見的，有出血的可能。在一個關于泮托拉唑（EVL后40mg靜注，之后以40mg每天口服，共9天）的小型（n=43）隨機安慰劑對照試驗中，兩個組的EVL術后10天的新發(fā)潰瘍數(shù)量是一樣的；然而，泮托拉唑組的潰瘍更明顯地比較小，而且雖然沒有統(tǒng)計學差異，但是所有的3例EVL術后出血都發(fā)生在安慰劑組。119這些結(jié)果將會支持質(zhì)子泵抑制劑在EVL治療患者中的使用。 最佳的藥物治療（β受體阻滯劑加硝酸鹽類）和最佳的內(nèi)鏡治療（EVL）應經(jīng)在3個隨機試驗中得出了不同的結(jié)果。一個研究認為藥物聯(lián)合治療可以獲益，23另一個研究認為EVL可以獲益，第三個認為兩種治療之間沒有差別，盡管有著清晰的支持藥物治療的傾向。121這些差別可能會影響藥物的使用劑量，患者數(shù)量和醫(yī)院的技術。122這兩種治療方法看來在預防靜脈曲張的再出血率上都是基本相當?shù)?，都?2%－35%。 內(nèi)鏡和藥物的聯(lián)合治療是最合理的方法，因為非特異性β受體阻滯劑理論上可以在曲張靜脈消除前預防再出血，并可預防靜脈曲張復發(fā)。兩個隨機試驗證明了聯(lián)合療法對比單用EVL的優(yōu)勢。123，124這兩個試驗的再出血率分別是23%和14%，對于EVL加上納多洛爾對比單用EVL，分別是47%對38%。這些結(jié)果支持聯(lián)合治療預防再出血，即使最近的一個共識會議推薦EVL療法或者β受體阻滯劑+硝酸鹽類作為初次治療患者的一線治療。7對于單用EVL或者β受體阻滯劑時期出現(xiàn)靜脈曲張破裂出血（首次或再發(fā)）的患者，EVL和非特異性β受體阻滯劑聯(lián)合治療是很明顯值得推薦的。 最低的靜脈曲張再出血率（≈10%）是在那些HVPG可以降低的患者中獲得的，就是說，使用藥物治療（不管是單用β受體阻滯劑或β受體阻滯劑+硝酸鹽類）的患者可達到HVPG降低至<12mmHg或者較基線降低>20%。19，36HVPG可以降低的的患者，使用內(nèi)鏡治療則是不合理的。就如最近的研究顯示，最合理的預防靜脈曲張再出血的治療應該是根據(jù)HVPG可達到的效果來調(diào)整使用不同的治療方法125，126；然而，這要求HVPG的測量技術標準化，包括最佳的重復HVPG測量時間間隔。已有的研究證明在第一次測量后，第二次HVPG的測量時間的中位數(shù)是90天（范圍是19－159天），有證據(jù)表明HVPG改變值的預測價值是隨著兩次測量時間延長而下降的。19 外科分流對預防再出血是非常有效的。然而，它可以明顯增加了肝性腦病的風險，對生存率沒有影響。82，127，128意料之中的，最近的對比了TIPS和內(nèi)鏡治療作為一線治療的11個試驗的meta分析都得出了相似的結(jié)果。129，130就是說，即使TIPS的再出血是顯著減少，但是TIPS術后的肝性腦病發(fā)生卻顯著增多了，所以組間的死亡率沒有差別。此外，最近的一個試驗表明，對于預防再出血，即使藥物（普萘洛爾加硝酸鹽類）療法沒有TIPS有效，但是其比TIPS比較起來，有著更少的肝性腦病，相同的生存率，更多的Child-Pugh分級改善和更低的代價。131所以TIPS不應該作為一線治療，但是可以作為藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗后患者的急救方法。83 一個對比了TIPS和遠端脾腎分流（DSRS）的大型多中心試驗顯示了對于藥物/內(nèi)鏡治療失敗后的肝硬化Child A或B的患者，兩組有著相似的再出血率，肝性腦病和死亡率，而TIPS組有著更高的分流功能障礙發(fā)生率。132因為兩種操作有著相同的結(jié)局，選擇就是依靠可行的技術和能力來監(jiān)測分流，必要時則可再次干預。 特別地，以上提及的試驗都是使用裸的TIPS支架施行。覆膜支架的出現(xiàn)顯示出更低的閉塞和肝性腦病的發(fā)生率，極大地增加了行TIPS的熱情。然而，根據(jù)以往外科分流的結(jié)果，TIPS仍然是在內(nèi)鏡/藥物治療后的二線治療方法。未被推薦作為次級預防的治療方法 硬化治療不再作為預防靜脈曲張破裂出血的次級預防方法。一個包含了13個試驗共1091例患者的meta分析對比了EVL和硬化治療對預防靜脈曲張再出血的作用，認為通過EVL靜脈曲張再出血的風險是顯著下降的（合并的比值比0.46，95%置信區(qū)間0.35－0.60）。此外，兩者的死亡率是沒有差別的，EVL的并發(fā)癥是明顯較少發(fā)生并比較輕的，而且達到完全消除靜脈曲張所需行的內(nèi)鏡次數(shù)是顯著少于硬化治療的。115 很多研究認為比起硬化治療，EVL后有著更高的靜脈曲張復發(fā)率。即使以上提及的META分析沒有發(fā)現(xiàn)兩組之間靜脈曲張復發(fā)存在差別，115EVL加硬化治療聯(lián)合與單用EVL在減少靜脈曲張復發(fā)方面比較，其效果已經(jīng)在探索中了。有兩個meta分析，一個包含7個試驗，另一個更新的包含8個試驗，135認為組間的再出血，死亡或根治靜脈曲張所需的療程次數(shù)沒有差別，而在聯(lián)合治療組有著更高的食管狹窄發(fā)生率。所以，EVL不應和硬化治療聯(lián)合使用。建議： 20.活動性靜脈曲張破裂出血發(fā)作后存活的肝硬化患者應該接受預防靜脈曲張破裂出血再發(fā)（次級預防）的治療（類別Ⅰ，級別A）。 21. 非特異性β受體阻滯劑加EVL聯(lián)合治療是對靜脈曲張破裂出血的最佳次級預防（類別Ⅰ，級別A）。 22. 非特異性β受體阻滯劑應該根據(jù)最大耐受劑量調(diào)整用量。EVL應該每1－2周重復一次直根治靜脈曲張，而根治后的首次隨訪性EGD應施行1－3個月，然后每6－12個月檢查是否有靜脈曲張復發(fā)（類別Ⅰ，級別C）。 23.對于已行藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療仍有靜脈曲張破裂出血復發(fā)的Child A 或B患者，應該考慮行TIPS。在技術可行的醫(yī)院，對于Child A的患者應考慮外科分流（類別Ⅰ，級別A）。 24.患者如果是肝移植候選人，其應該被推薦至移植中心進行評估（類別Ⅰ，級別C）。對未來研究的建議： 以下是對診斷和治療靜脈曲張和靜脈曲張破裂出血非常重要的研究領域，仍有許多研究/數(shù)據(jù)需要研究： 1、預測高風險靜脈曲張發(fā)生的非侵入性標記物 2、膠囊內(nèi)鏡在診斷靜脈曲張和靜脈曲張破裂出血中的作用 3、HVPG在直接治療方法中的作用 4、可替代性的HVPG測量方法 5、對HVPG有更好效果的新的藥物治療 6、對胃底靜脈曲張及胃底靜脈曲張破裂出血的最佳治療方法結(jié)論： 自從首次實踐指南出版后的十年間，很大的進步已經(jīng)促使了靜脈曲張破裂出血的治療的改變。HVPG的測量已經(jīng)被確定作為一個臨床上重要的診斷和預后工具。非特異性β受體阻滯劑在預防食管靜脈曲張的進展中沒有起作用，但卻是中/重度靜脈曲張患者預防首次靜脈曲張破裂出血的金標準。內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術已經(jīng)確定可替代非特異性β受體阻滯劑預防首次靜脈曲張破裂出血。血管收縮藥物和曲張靜脈套扎治療聯(lián)合是治療急性靜脈曲張破裂出血的首選方法。預防性抗生素治療可考慮作為急性出血發(fā)作輔助治療的標準療法。藥物聯(lián)合治療和EVL加藥物聯(lián)合治療二者都證明是對預防靜脈曲張破裂出血復發(fā)是有效的。對于藥物治療失敗的，TIPS或外科的分流術都是極好的急救操作。在未來的十年，靜脈曲張患者的治療將隨著新藥物的應用，特別是肝內(nèi)血流循環(huán)靶向藥物，及內(nèi)鏡技術的改良，更有效的TIPS覆膜支架，更成功的肝移植技術而繼續(xù)發(fā)展。參考文獻1.Eddy DM.A Manual for Assessing Heath Practices and Designing Practice Guid elines: The Explicit Approach .Philadelphia, PA; American College of Physicians, 1996.2.American Gastroenterological Association policy statement on the use of medical practice guidelines by managed care organizations and insurance carriers. 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郭長青主任醫(yī)師 鄭大一附院 消化內(nèi)科 食管胃底靜脈曲張破裂出血是失代償期肝硬化最嚴重的并發(fā)癥之一，首次出血的死亡率為50-70%，反復出血的發(fā)生率高達80%，嚴重危害患者生命。采取積極措施止血和預防出血以延長患者生存時間至關重要。食管靜脈曲張可以通過胃鏡下硬化及套扎的方法治療。胃底靜脈曲張出血較食管靜脈曲張出血更為兇險，由于胃底靜脈位置的特殊性及與臨近器官存在多條交通支的原因，內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術和硬化術對胃底靜脈曲張出血均無效，患者由于反復出血，死亡率極高。外科分流或斷流手術雖然有一定的效果。但是由于肝硬化患者肝功能及全身情況差，手術風險大。死亡率也很高。那么，有沒有創(chuàng)傷小、效果好的治療方法呢?答案是肯定的。近年發(fā)展起來的內(nèi)鏡下組織黏合劑曲張靜脈內(nèi)注射．治療胃底靜脈曲張出血有良好的療效。組織黏合劑是一種水樣固化物，與血液接觸數(shù)秒鐘后即產(chǎn)生聚合固化。經(jīng)內(nèi)鏡注射入曲張靜脈，可有效地閉塞血管和控制曲張靜脈出血。組織黏合劑治療胃底靜脈曲張是安全的，偶有異位栓塞，目前采用超液化碘油一組織黏合劑一超液化碘油曲張靜脈內(nèi)注射的三明治方法有助于減少栓塞并發(fā)癥。多條曲張靜脈，可注射2-3點。注射后靜脈增粗變硬，部分病人可見靜脈破裂處被冒出逐漸凝固變白的組織黏合膠堵塞。術后處理為，常規(guī)禁食及藥物治療，并應住院觀察，以防組織膠外排引起的出血及感染等并發(fā)癥。接受該法治療的患者，在1個月后開始排膠，胃底靜脈曲張基本都能消失或基本消失， 治療后1～24個月觀察止血及再出血情況，1個月后應復查2次，胃鏡觀察組織黏合膠排出情況及曲張靜脈消失情況。2011年04月28日26278
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陳明鍇主任醫(yī)師 武漢大學人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 食管、胃底靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓癥最常見的死亡原因，各種病因所致肝硬化、肝癌、Budd-Chiari綜合征、胰源性疾病、縮窄性心包炎等都可導致該病發(fā)生。首次出血死亡率為30%-50%。它是消化內(nèi)科常見的急危重癥。內(nèi)鏡技術問世前主要搶救措施是輸血、垂體后葉素靜脈滴注及氣囊壓迫止血，其效果常不理想。外科手術主要有斷流術、分流術等，止血效果較為滿意。但出血期間手術死亡率及術后并發(fā)癥均較高。隨著內(nèi)鏡治療等技術的發(fā)展，食管、胃底靜脈曲張出血的治療有了較多新的進展，該疾病的治療應考慮以下幾種不同的臨床情況：防止曲張靜脈首次出血 (一級預防 )；防止曲張靜脈再次出血 (二級預防 ) ；急性曲張靜脈出血的治療。預防首次曲張靜脈出血 (一級預防 )1.至少應為中度食管靜脈曲張和 (或 )具有紅色征的患者；2.心臟非選擇性β受體阻滯劑 (普萘洛爾或納多洛爾 )應從小劑量開始應用，如果有必要 ，應逐步增加劑量，直到靜息心率減少為基礎值的 25%，但不能低于 55次 /分；3.在食管靜脈曲張出血的一級預防上 ，靜脈曲張硬化治療（EVS）引起的不良反應抵消了其有益作用 ,而食管靜脈曲張結(jié)扎 (ＥＶＬ)可以被病人良好耐受 ,并且是有效的。故對于不能耐受 β受體阻滯劑或應用有禁忌的患者，可采用ＥＶＬ；防止曲張靜脈再次出血 (二級預防 )初次出血后，內(nèi)鏡下治療可非常有效地減少再出血的發(fā)生，出血的年發(fā)生率由大約 80%降為20%-30%。1.內(nèi)鏡治療：對于食管的曲張靜脈，ＥＶＬ的效果 -不良反應比EVS更好，是一種可選擇的清除食管曲張靜脈的內(nèi)鏡治療方法。應該強調(diào)的是，ＥＶＬ需要幾次治療操作 (每14-28天結(jié)扎 1次，直到清除干凈，通常大約 3-4次 )，曲張靜脈可能再發(fā) (與EVS相比，ＥＶＬ后曲張靜脈再發(fā)的可能性較高 )，因此，每 3- 6月進行 1次內(nèi)鏡監(jiān)測 (長期監(jiān)測 )，發(fā)現(xiàn)曲張靜脈后，再行ＥＶＬ，對預防再出血是必需的。目前，有觀點提出，EVL- EVS的續(xù)貫治療并聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑治療能取得更好的預防效果。對于胃底的曲張靜脈通常采用曲張靜脈內(nèi)組織膠注射技術；2.心臟非選擇性β受體阻滯劑治療；3.預防性手術治療：近年來資料表明，傾向不作預防性手術，對這類病人重點應為內(nèi)科護肝治療。但是如果有重度食管胃底靜脈曲張，特別是鏡下見曲張靜脈表面有“紅色征”，可酌情考慮行預防性手術，主要是行斷流術。嚴重脾腫大，合并明顯的脾功能亢進患者，單純行脾切除術效果良好。肝移植已經(jīng)成為外科治療終末期肝病的有效方法，存活率已超過70%。肝移植是治療終末期肝病并發(fā)門靜脈高壓食管胃底曲張靜脈出血病人的理想方法，既替換了病肝，又使門靜脈系統(tǒng)血流動力學恢復到正常。但有供肝短缺、終生服用免疫抑制劑的危險，手術風險，以及費用昂貴，限制了肝移植的臨床推廣。急性靜脈曲張出血的治療1. 一般處理及藥物治療：建立有效的靜脈通道，擴充血容量，采取措施監(jiān)測病人生命體征。生長抑素、特立加壓素、PPI等天藥物治療。藥物治療的早期再出血率較高，必須采取進一步的措施防止再出血；2. 內(nèi)鏡治療：急性出血期間，經(jīng)內(nèi)鏡治療的時機方面尚有不同意見，但目前公認EVL、EVS是控制急性出血的首選方法，成功率可達80%-100%。硬化劑注射療法和套扎對胃底曲張靜脈破裂出血無效，胃底出血需用組織膠治療。EVS和EVL需多次進行。EVL術后壞死脫癡時間約7-15日，有發(fā)生大出血的危險，可行再次EVL或EVS，時間以術后15-30日為宜；3. 三腔管壓迫止血：三腔管壓迫可使80%食管胃底曲張靜脈出血得到控制，但約一半的病人排空氣囊后又立即再次出血。其并發(fā)癥的發(fā)生率有10%-20%，并發(fā)癥包括吸入性肺炎、食管破裂及窒息；4. 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)：經(jīng)頸靜脈途徑在肝內(nèi)肝靜脈與門靜脈主要分支間建立通道，置人支架以實現(xiàn)門體分流，TIPS的內(nèi)支撐管的直徑為8-12 mm, TIPS可明顯降低門靜脈壓力，一般可降低至原來壓力的一半，能治療急性出血和預防復發(fā)出血。其主要問題是支撐管可進行性狹窄和并發(fā)肝功能衰竭(5%-10%)，肝性腦病(20%-40%)。目前TIPS的主要適應證是藥物和內(nèi)鏡治療無效、肝功能差的曲張靜脈破裂出血病人和用于等待行肝移植的病人；5.急診手術治療：手術治療急診手術的適應證：①病人以往有大出血的病史，或本次出血來勢兇猛，出血量大，或經(jīng)短期積極止血治療，仍有反復出血者，應考慮急診手術止血。②經(jīng)過嚴格的內(nèi)科治療48小時內(nèi)仍不能控制出血，或短暫止血又復發(fā)出血，應積極行急診手術止血。手術不但可防止再出血，而且是預防發(fā)生肝昏迷的有效措施。但因病情嚴重、多合并休克，所以急診手術病死率高，應盡量避免。Child C級病人不宜行急診手術。本文系陳明鍇醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉(zhuǎn)載。2011年02月13日16411
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吳志軒副主任醫(yī)師 重醫(yī)附二院 消化內(nèi)科 上消化道出血是肝硬化常見的一個并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為大量嘔血，黑便或暗紅色血便等，是引起肝硬化患者最常見的致死原因。單純藥物治療往往效果不佳，會反復出現(xiàn)上消化道出血。外科手術治療是比較傳統(tǒng)的一個治療方式，但對病人損傷較大。而內(nèi)鏡下行針食管胃底靜脈曲張結(jié)扎是目前比較有效的一種治療方式。我科2000年率先在重慶市及西南地區(qū)開展食管靜脈曲張結(jié)扎，搶救治療食管曲張靜脈破裂出血。目前已完成食管靜脈曲張結(jié)扎563人次。并在區(qū)縣及外省醫(yī)院推廣使用該項技術，搶救治療食管胃底曲張靜脈破裂出血的肝硬化危重病人。獲得當?shù)蒯t(yī)護人員及病患者的一致好評。近年來探索性地開展了胃底曲張靜脈破裂出血的治療，目前已成功治療30余例患者，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。2011年01月27日7876
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