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李錚主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 男科 原創(chuàng)?姚晨成張雨翔徐帥合作共贏(yíng)，再創(chuàng)佳績(jī)：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院李錚教授團(tuán)隊(duì)、山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院郭婷教授團(tuán)隊(duì)及上海科技大學(xué)周智教授通力合作，闡明無(wú)精子癥與卵巢早衰致病新基因。前言當(dāng)前，全球范圍內(nèi)育齡人群生育力呈現(xiàn)整體下降趨勢(shì)，據(jù)人口協(xié)會(huì)公布的《中國(guó)不孕不育現(xiàn)狀調(diào)研報(bào)告》，我國(guó)不孕不育率已高達(dá)?15%-20%，不孕夫婦約為?2000萬(wàn)對(duì)，其中男性和女性因素各占50%。其中最嚴(yán)重類(lèi)型為非梗阻性無(wú)精子癥（Non-obstructiveazoospermia,NOA）或卵巢早衰（Prematureovarianinsufficiency,POI），其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，絕大多數(shù)不孕不育患者發(fā)病原因仍不明確，然而隨著技術(shù)發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)單基因變異導(dǎo)致的不孕不育占有相當(dāng)比例[1]。目前，在人類(lèi)中已被鑒定出30余個(gè)基因與NOA或POI相關(guān)，且部分基因變異可以同時(shí)導(dǎo)致NOA及POI[2]。近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院李錚教授團(tuán)隊(duì)、山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院郭婷教授團(tuán)隊(duì)及上?？萍即髮W(xué)周智教授合作，在國(guó)際知名遺傳學(xué)雜志《ClinicalGenetics》發(fā)表題為“Bi-allelic?SPATA22?variantscauseprematureovarianinsufficiencyandnonobstructiveazoospermiaduetomeioticarrest”的文章（圖1）。本文報(bào)道了SPATA22雙等位基因變異導(dǎo)致DNA同源重組異常和減數(shù)分裂停滯，最終導(dǎo)致NOA和POI。01???文章基本概述???Basicoverviewofpaper首先，團(tuán)隊(duì)利用全外顯子組測(cè)序在一個(gè)近親結(jié)婚家系的兩位NOA患者和兩位POI患者中鑒定出減數(shù)分裂DNA雙鏈斷裂（DSBs）同源重組修復(fù)關(guān)鍵基因SPATA22純合stopgain點(diǎn)變異（c.400C>T:p.R134X）。Sanger測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)該變異在所有家系成員中的傳遞符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律。隨后，作者又在一個(gè)散發(fā)POI患者中發(fā)現(xiàn)了該基因的復(fù)合雜合變異，即一個(gè)stopgain變異（c.31C>T:p.R11X）和一個(gè)剪接位點(diǎn)變異（c.1180-3C>G）（圖2）。致病性預(yù)測(cè)提示3個(gè)變異位點(diǎn)均為致病性變異，stopgain變異導(dǎo)致截短蛋白產(chǎn)生，Minigene實(shí)驗(yàn)證實(shí)剪接位點(diǎn)變異導(dǎo)致pre-mRNA剪接異常，均在不同程度上導(dǎo)致SPATA22蛋白關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域功能缺失（圖3）。本研究進(jìn)一步使用HE染色、免疫熒光及精母細(xì)胞染色體鋪展等技術(shù)，證實(shí)無(wú)精子癥家系先證者精子發(fā)生停滯在精母細(xì)胞減數(shù)分裂偶線(xiàn)期，為SPATA22雙等位基因變異引起人精母細(xì)胞減數(shù)分裂停滯提供重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)（圖4）。SPATA22位于人17號(hào)染色體短臂，具有9個(gè)外顯子，編碼363個(gè)氨基酸。作為減數(shù)分裂特異性蛋白，SPATA22和MEIOB形成復(fù)合體，通過(guò)和RPA蛋白相互作用，主要在維持減數(shù)分裂同源染色體重組中間體的穩(wěn)定中發(fā)揮重要功能。既往研究表明Spata22基因缺陷小鼠的配子發(fā)育在減數(shù)分裂階段出現(xiàn)異常[3]，人SPATA22基因的變異與NOA相關(guān)[4]，而與POI相關(guān)本文為首次報(bào)道。本研究通過(guò)個(gè)體化精準(zhǔn)診斷，共發(fā)現(xiàn)SPATA22基因的3個(gè)變異位點(diǎn)與人NOA和POI相關(guān)，豐富了對(duì)其致病性變異位點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，為后續(xù)探索生精障礙發(fā)病機(jī)制及精準(zhǔn)治療提供分子靶點(diǎn)，也為深入了解人配子細(xì)胞減數(shù)分裂奠定重要基礎(chǔ)。李錚團(tuán)隊(duì)近年在生殖領(lǐng)域先后與山東大學(xué)、北京大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)、上?？萍即髮W(xué)、南方科技大學(xué)、中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)等若干不育癥重點(diǎn)研究單位，進(jìn)行深入合作。近年先后進(jìn)行睪丸全生命周期單細(xì)胞組學(xué)、無(wú)精子致病基因、單根生精小管凍融等領(lǐng)域取得豐碩成果，發(fā)表SCI文章17篇，申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利8項(xiàng)，與數(shù)十家單位進(jìn)行科研協(xié)作與數(shù)據(jù)共享（圖5）。讓我們一起努力，揭示精子發(fā)生障礙之謎，為健康中國(guó)埋頭苦干。參考文獻(xiàn)[1]Zorrilla,M.,andYatsenko,A.N.TheGeneticsofInfertility:CurrentStatusoftheField.Curr.Genet.Med.Rep.2013,1:247-260.[2]FanS,JiaoY,KhanR,etal.HomozygousmutationsinC14orf39/SIX6OS1causenon-obstructiveazoospermiaandprematureovarianinsufficiencyinhumans.AmJHumGenet.2021Feb4;108(2):324-336.[3]HaysE,MajchrzakN,DanielV,etal.Spermatogenesisassociated22isrequiredforDNArepairandsynapsisofhomologouschromosomesinmousegermcells.Andrology.2017;5:299-312.[4]WuY,LiY,MurtazaG,etal.Whole-exomesequencingofconsanguineousfamilieswithinfertilemenandwomenidentifieshomologousmutationsinSPATA22andMEIOB.HumReprod.2021;36:2793-2804.02???研究團(tuán)隊(duì)???Researchteam【第一作者介紹】醫(yī)學(xué)博士、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院住院醫(yī)師。長(zhǎng)期致力于生精障礙的遺傳學(xué)以及表觀(guān)遺傳學(xué)病因研究，已在精子發(fā)生和男性不育研究領(lǐng)域中發(fā)表SCI論文25篇，其中第一作者/共同第一作者12篇，相關(guān)文章發(fā)表于NatureCommunications、JMedGenetics、MolecularTherapy-NucleicAcid等生殖重要雜志，獲得2020年“上海市揚(yáng)帆計(jì)劃”，以第五完成人獲得2018年教育部高等學(xué)?？茖W(xué)研究?jī)?yōu)秀成果獎(jiǎng)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，以第五完成人獲得2018年上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。【通訊作者介紹】上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)，泌尿中心副主任、男科主任、輔助生殖科副主任。先后作為高級(jí)訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者留學(xué)美國(guó)、加拿大與與香港地區(qū)。現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)男科與性醫(yī)學(xué)分會(huì)常委兼總干事，上海醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì)前任主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委兼男科學(xué)副組長(zhǎng)，亞洲男科學(xué)協(xié)會(huì)常委兼秘書(shū)長(zhǎng)，上海醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，國(guó)家衛(wèi)健委輔助生殖技術(shù)評(píng)審專(zhuān)家。擔(dān)任國(guó)內(nèi)外男性生殖領(lǐng)域重要期刊10本雜志編委或特邀編輯。聚焦精子發(fā)生機(jī)制與干細(xì)胞向精子誘導(dǎo)分化，國(guó)際上首次實(shí)現(xiàn)從患者睪丸中獲取精原干細(xì)胞，體外誘導(dǎo)分化為精子細(xì)胞，并具有受精潛能。國(guó)際上首次證明單精子凍融可安全用于臨床，并出生健康子代。目前承擔(dān)國(guó)家重大課題子課題一項(xiàng)；自然基金面上項(xiàng)目二項(xiàng)。作為第一完成人，榮獲教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，上海醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)，亞洲男科學(xué)協(xié)會(huì)“杰出學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”，上海醫(yī)學(xué)會(huì)“領(lǐng)軍人物獎(jiǎng)”，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院“卓越教師獎(jiǎng)”。醫(yī)學(xué)博士，山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。主要從事早發(fā)性卵巢功能不全的遺傳學(xué)致病機(jī)制研究，關(guān)注DNA損傷修復(fù)基因和減數(shù)分裂基因在早發(fā)性卵巢功能不全中的作用和致病機(jī)制，以第一作者或通訊作者在GeneticsinMedicine、PLoSGenetics、FertilityandSterility等雜志發(fā)表SCI論文14篇。作為學(xué)術(shù)骨干參與國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃1項(xiàng)，主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)，山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃1項(xiàng)。兼任婦幼健康研究會(huì)生殖內(nèi)分泌學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。上海科技大學(xué)，研究員，博士生導(dǎo)師中國(guó)生理學(xué)會(huì)生殖分會(huì)理事，中國(guó)動(dòng)物學(xué)會(huì)生殖科理事。從事哺乳動(dòng)物性別決定、精原干細(xì)胞自我更新調(diào)控研究，承擔(dān)和參與國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、干細(xì)胞重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等項(xiàng)目，在NatureCommun、DevCell、PlosBiol、EMBORep等頂級(jí)期刊發(fā)表論文近20篇。2022年05月10日
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