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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 先天性甲狀腺功能減低癥(congenitalhypothyroidism，CH)是兒科領(lǐng)域最常見的內(nèi)分泌疾病，是由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸出現(xiàn)發(fā)育或功能異常，導(dǎo)致甲狀腺激素(thyroidhormone,TH)產(chǎn)生不足，無法維持機(jī)體組織和功能正常發(fā)育的疾病[1-2]。本病通過新生兒篩查(newbornscreening,NBS)可以早期診斷和治療。研究表明，大部分患兒成年后的神經(jīng)認(rèn)知水平基本正常[1,3]。2023年美國兒科學(xué)會(huì)發(fā)表的《先天性甲狀腺功能減低癥：篩查與管理指南》(以下簡稱《指南》)，對新生兒篩查時(shí)血樣本采集時(shí)間、篩查方案與流程、診治、隨訪評估等方面進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并強(qiáng)調(diào)當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，即使NBS結(jié)果正常，也需要考慮是否重新進(jìn)行血清促甲狀腺激素(TSH)和游離甲狀腺素(FT4)濃度的檢測[3-4]?，F(xiàn)對《指南》重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為臨床工作者提供參考。1先天性甲狀腺功能減低癥的病理生理《指南》在闡述CH病理生理學(xué)時(shí)，著重介紹了碘的重要性，并說明美國超過一半的孕婦可能患有輕度碘缺乏癥。碘缺乏可導(dǎo)致TH合成不足，而TH對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起著重要作用。胎兒所需的甲狀腺素(T4)來源于孕母，這種保護(hù)持續(xù)到妊娠晚期直至出生。當(dāng)孕母存在碘缺乏或患有甲狀腺疾病，不能產(chǎn)生足夠的T4時(shí)，即使CH患兒早期診斷并給予治療，其神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育仍可出現(xiàn)顯著缺陷[5]。因此，充足的碘以及甲狀腺疾病的早期診治與管理[6]，對于備孕期、妊娠期、哺乳期婦女極其重要。我國研究顯示，約48%孕早期婦女碘缺乏[7]。我國對于備孕期婦女已開展碘補(bǔ)充的宣教，以及甲狀腺疾病的篩查、診治[8]，并將血清TSH檢測納入國家免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查項(xiàng)目[9]。對于備孕期、孕產(chǎn)期、哺乳期婦女碘缺乏預(yù)防，以及甲狀腺疾病的評估、診治、管理、隨訪[8]等措施的施行，在很大程度上減少了甲狀腺疾病對母兒造成的危害。2新生兒篩查2.1樣本采集《指南》指出收集NBS樣本時(shí)間首選為48~72小時(shí)，因足月新生兒在生后數(shù)小時(shí)內(nèi)TSH濃度升高，在24~48小時(shí)內(nèi)收集可導(dǎo)致假陽性率升高[10]。但考慮到產(chǎn)婦住院時(shí)間縮短，為了避免漏篩CH，在24小時(shí)后(最好48~72小時(shí))、出院前或出生1周內(nèi)進(jìn)行采集，且以較早時(shí)間者為準(zhǔn)，如新生兒24小時(shí)內(nèi)隨產(chǎn)婦出院，需在出院前采集。對于患有重癥(經(jīng)NICU收治)、早產(chǎn)(<妊娠32周)、極低出生體重(<1500g)、在采集NBS前接受輸血、同卵雙胞胎、卵型不明的同性雙胞胎、多胞胎、21三體綜合征的新生兒，均需在2~4周齡時(shí)進(jìn)行第二次NBS檢測（因NBS較血清TSH和FT4檢測成本較低）。如果在校正胎齡36周前已進(jìn)行第二次NBS檢測，即使結(jié)果正常，也建議在4周后（6~8周齡）或校正胎齡36周時(shí)（以較早者為準(zhǔn)）重復(fù)NBS檢測[11]。并提示NBS檢測需根據(jù)特定年齡的參考范圍來解釋結(jié)果。我國2023年對于采血時(shí)間也進(jìn)行更新[12]，提倡正常采血時(shí)間為生后48小時(shí)~7天，對于未能及時(shí)采血者，采血時(shí)間一般不超過生后20天。對于輸血患兒，輸血前以及輸血后120天均需進(jìn)行樣本采集。對于危重兒、低出生體重兒等特殊患兒應(yīng)重復(fù)采血[13]。歐洲指南[1]指出，最佳采血時(shí)間為生后48小時(shí)，印度、西班牙[14-15]等國家,均建議采血時(shí)間最好為48~72小時(shí)。雖然早采血可增加采血的覆蓋率，但可能導(dǎo)致召回人數(shù)增多，臨床工作中應(yīng)根據(jù)各個(gè)國家的實(shí)際情況擇優(yōu)選擇。2.2NBS篩查方案《指南》提出3種不同的篩查方案（先篩TSH，后篩T4；先篩T4，后篩TSH；T4和TSH同時(shí)篩查），3種方案對中重度原發(fā)性CH患兒的檢出率相似，對輕度原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患兒、遲發(fā)型原發(fā)性甲狀腺功能減退癥("遲發(fā)型TSH升高”)、中樞性CH患兒的檢出率有所差異。先篩TSH，后篩T4首先進(jìn)行TSH檢測，當(dāng)TSH升高時(shí)，再檢測T4。該方案更能檢出輕度原發(fā)性CH患兒，但無法檢測出遲發(fā)型TSH升高和中樞性CH的患兒。先篩T4，后篩TSH首先進(jìn)行T4檢測，當(dāng)T4降低，再檢測TSH。該方案更能檢出部分中樞性CH[16]以及遲發(fā)型TSH升高（對初始T4低而TSH正常進(jìn)行重復(fù)篩查）患兒，因早產(chǎn)、低出生體重或患有急性疾病的新生兒更可能出現(xiàn)TSH延遲升高，該類患兒早期可出現(xiàn)T4降低。T4和TSH同時(shí)篩查同時(shí)進(jìn)行T4和TSH篩查，該方案可檢出包括輕度原發(fā)性CH以及大部分中樞性CH患兒[17-18]。對于早產(chǎn)兒、低出生體重兒等特殊疾病情況需重復(fù)采集血樣的患兒(詳見2.1樣本采集要求)，可檢測出部分遲發(fā)型TSH升高患兒。2.3NBS結(jié)果解讀《指南》指出，當(dāng)TSH>40mIU/L時(shí)，應(yīng)在采集靜脈血后立即給予左旋甲狀腺素片(L-T4)治療，無需等待結(jié)果；當(dāng)TSH升高但≤40mIU/L時(shí)，建議等待靜脈血結(jié)果(最好是24小時(shí)內(nèi))，確診后開始L-T4治療。另有文獻(xiàn)報(bào)道[13]，若TSH>40mIU/L，可同時(shí)結(jié)合甲狀腺B超結(jié)果，若B超提示甲狀腺缺如或發(fā)育不良，應(yīng)立即給予治療。3先天性甲狀腺功能減低癥的確診3.1血清學(xué)檢測對于NBS結(jié)果異?；純?，應(yīng)進(jìn)行體格檢查，并盡快（盡可能在24小時(shí)內(nèi)）進(jìn)行血清學(xué)檢測以明確診斷，《指南》中提到的血清學(xué)檢測包括TSH濃度、FT4（或T4）濃度、FT3（或T3）濃度，但FT3（或T3）濃度對于CH臨床診斷意義不大。并特別強(qiáng)調(diào)需評估患兒是否為TSH受體抗體（TRBAb）導(dǎo)致的甲狀腺功能減退。如果嬰兒母親有自身免疫性甲狀腺疾病史或既往母親生育受TRBAb影響的嬰兒，除了治療CH，無需對TRBAb濃度升高進(jìn)行額外治療，該嬰兒可能為暫時(shí)性CH。對于血清學(xué)檢測TSH濃度升高FT4濃度降低的患兒，診斷為CH，并立即治療。對于血清學(xué)檢測TSH濃度升高FT4濃度正常的患兒，代表輕度原發(fā)性甲狀腺異常，診斷為高TSH血癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥。TSH濃度升高表明下丘腦-垂體-甲狀腺軸分泌的甲狀腺激素未滿足機(jī)體需求，所以該類患兒若TSH>20mIU/L應(yīng)給予治療；若TSH濃度升高但≤20mIU/L，可以治療，也可以每1~2周監(jiān)測TSH和FT4濃度，若FT4濃度逐漸降低或TSH10mIU/L持續(xù)超過4周齡，則應(yīng)給予治療；若TSH5mIU/L但≤10mIU/L持續(xù)超過4周齡的嬰兒，沒有足夠的證據(jù)證明是否治療，建議觀察。如果血清檢測TSH濃度正?；蚪档?，F(xiàn)T4濃度降低，可能為中樞性甲狀腺功能減退癥。當(dāng)T4濃度較低但FT4濃度正常時(shí)，測定甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度有助于區(qū)分中樞性CH和甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺乏癥[13,16-20]。同時(shí)指出患有中樞性CH患兒在開始治療前應(yīng)評估其是否有其他下丘腦-垂體功能障礙，因?yàn)橹委熀罂赡軙?huì)降低皮質(zhì)醇水平。3.2影像學(xué)檢查《指南》中提到的影像學(xué)檢查包括甲狀腺超聲及甲狀腺核素顯像是可以選擇的，但并不是必需的。因影像學(xué)檢查不會(huì)改變大部分患兒3歲前的臨床治療與管理。但又因部分甲狀腺超聲或核素顯像檢查可能有助于確定CH的病因[21]，所以可以進(jìn)行甲狀腺影像學(xué)檢查，但不能因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查延誤治療。歐洲指南[1]強(qiáng)烈建議，確診的CH患兒在開始治療前進(jìn)行甲狀腺核素顯像（結(jié)合或不結(jié)合高氯酸鹽排除實(shí)驗(yàn)），或甲狀腺超聲影像學(xué)檢查，同樣不能因?yàn)橛跋駥W(xué)檢查而延誤治療?！吨改稀分赋?，甲狀腺超聲檢查可以在無輻射的情況下確定甲狀腺組織的存在和位置[22-23]，但對于異位甲狀腺組織敏感性較低[24-25]。無論是否檢出異位腺體，在正常位置上未發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織均可診斷為永久性CH。當(dāng)甲狀腺超聲提示腫大，同時(shí)血清甲狀腺球蛋白升高，表明TH合成缺陷[25]。所以進(jìn)行血清甲狀腺球蛋白測定將區(qū)分甲狀腺球蛋白合成缺陷與其他遺傳因素所致的甲狀腺素生成障礙，或暴露于除碘以外的外源性甲狀腺腫(如抗甲狀腺藥物)[26]。而核素顯像可以定位功能性甲狀腺組織，但只能在TSH升高（開始治療前或在最初治療的2~3天）時(shí)進(jìn)行，若TSH<30mIU/L或在開始治療20天以上將無法定位[27]。如果核素顯像提示異位甲狀腺，則診斷為永久性CH。出生時(shí)核素顯像正常的患兒可能為暫時(shí)性甲狀腺功能減退。3.3基因?qū)W檢查《指南》對基因?qū)W檢查進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹。對于單純原發(fā)性CH患兒，當(dāng)基因檢測改變臨床管理時(shí)可選擇進(jìn)行。對于可識(shí)別的綜合征、中樞性CH或有遺傳性疾病的患兒，基因檢測有助于評估患兒本身及其家庭成員的復(fù)發(fā)率。且指出CH可能與幾種單基因突變或某些綜合征（如CHARGE綜合征、Williams綜合征）相關(guān)[28]，并分類列舉出與CH相關(guān)的基因或轉(zhuǎn)錄因子，如可引起甲狀腺發(fā)育不全的相關(guān)基因（NKX2-1、FOXE1、PAX8、TSHR、NKX2-5、GLIS3、JAG1、TBX1、NTN1、CDCA8、TUBB1[29-30]）、甲狀腺素生成障礙的相關(guān)基因（TSHR、GNAS、SLC5A5、SLC26A4、DUOX2、DUOXA2、TPO、TG、IYDE[29-30]），以及與中樞性CH相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(包括HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2、PROP1或POU1F1[18,31])?！吨改稀吠瑫r(shí)說明，甲狀腺發(fā)育不全與甲狀腺素生成障礙有關(guān)的基因之間存在一些表型的重疊，且相當(dāng)大比例的CH患兒可能是由兩個(gè)或多個(gè)基因的突變相互作用引起的[31-32]。另外，即使CH沒有明顯的綜合征，其先天性異常的風(fēng)險(xiǎn)也升高，約75%的中樞性CH患兒存在其他垂體激素缺乏，單純中樞性CH罕見,其中IGSF1突變是常見引起單純中樞性CH原因，罕見基因突變包括促甲狀腺素釋放激素受體、TSH的β亞基(TSHB)、TBL1X或IRS4的突變[20,33]。4先天性甲狀腺功能減低癥的治療《指南》提出口服左旋甲狀腺素(L-T4)片是首選治療方法，部分L-T4混懸液所含劑量可能不穩(wěn)定,進(jìn)而影響治療效果。當(dāng)靜脈給藥時(shí)劑量應(yīng)為口服劑量的75%[34-35]。母乳喂養(yǎng)對患兒無影響。常規(guī)L-T4起始劑量(每日10~15mcg/kg)常導(dǎo)致FT4水平升高，需在治療開始后的2周復(fù)查，以便確定是否需減少劑量[36]。對于甲狀腺激素持續(xù)重度抵抗（盡管FT4濃度正?；蛏?，但TSH濃度仍持續(xù)升高）的患兒，在治療中未明確是優(yōu)先使TSH濃度恢復(fù)正常，還是使FT4濃度恢復(fù)正常。雖然單獨(dú)使用L-T4無法使甲狀腺功能充分改善，也尚未證明使用碘甲狀腺原氨酸可改善結(jié)局[37-38]。5先天性甲狀腺功能減低癥的監(jiān)測、隨訪與評估5.1監(jiān)測《指南》對于6月齡內(nèi)患兒的檢測頻率更高，治療開始后每2周檢測1次直至血清TSH水平正常，6月齡內(nèi)1~2個(gè)月檢測1次，而嚴(yán)重CH患兒（初始血清TSH>100mIU/L或FT4<0.4ng/dL）每月1次。為了避免FT4水平的假性升高，抽血時(shí)間需在給予L-T4至少4h后采集。6月齡后每2~3個(gè)月檢測一次直至1歲；1~3歲之間每3至4個(gè)月檢測一次。5.2隨訪《指南》提出在患兒3歲后可僅檢測TSH濃度，如果服藥依從性差或控制不佳時(shí)同時(shí)測定FT4濃度，應(yīng)每6~12個(gè)月進(jìn)行一次臨床和生長發(fā)育評估。在隨訪過程中需特別關(guān)注行為和認(rèn)知發(fā)育，CH患兒發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知和社會(huì)情緒功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)高于未患病的同齡人[39-40]。盡管超過80%的患兒在3月齡前接受L-T4治療的智商大于85，其中77%的患兒在以后的生活中存在算術(shù)能力、言語或精細(xì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)方面的認(rèn)知障礙。并指出CH患兒出現(xiàn)聽力缺陷的風(fēng)險(xiǎn)較高，當(dāng)出現(xiàn)語言發(fā)育異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)行聽力評估[41-42]。5.3評估《指南》提出對于所有CH患兒均應(yīng)在3歲時(shí)進(jìn)行停止治療試驗(yàn)[1,4,43]，特別是患兒治療所需LT4劑量較低時(shí)[<2ug/(kg?d)]。在甲狀腺發(fā)育不全或在治療的情況下，患兒1歲后TSH濃度>10mIU/L，可被確診為永久性。并對L-T4的停止治療試驗(yàn)方法詳細(xì)描述如下:1)L-T4停止治療4周后檢測血清TSH和FT4濃度。2)如果TSH和FT4濃度在特定年齡的參考范圍，則確診為暫時(shí)性CH。3)如果TSH>10mIU/L和/或FT4濃度較低,則確診為永久性CH，并重新開始LT-4治療。4)如果TSH濃度輕度升高(大于特定年齡的參考范圍,但≤10mIU/L)而FT4濃度正常，則在4~8周內(nèi)再次檢測血清TSH和FT4濃度，以確定是否存在①甲狀腺功能正常(表明暫時(shí)性CH)；②永久性CH(TSH>10mIU/L或低FT4)；或③持續(xù)性高TSH血癥(TSH濃度持續(xù)升高，但≤10mIU/L，F(xiàn)T4濃度正常)。對于持續(xù)性高TSH血癥是否需治療未明確，但許多醫(yī)師會(huì)選擇治療。5)在進(jìn)行停止治療的試驗(yàn)時(shí)，患兒一定要做到按時(shí)隨訪。見圖1。來源：中國兒童保健雜志，2024,32(6):637-642.2024年07月21日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 如何診斷先天性甲狀腺功能減退癥（CH）？新生兒先天性甲狀腺功能減退癥（CH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)?（妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病2019）如果足跟血TSH篩查陽性，需要立即召回患兒進(jìn)行血清甲狀腺功能指標(biāo)檢測。已經(jīng)證實(shí)的CH病例統(tǒng)計(jì)中：90%的患兒TSH＞90mU/L，至少＞30mU/L；75%的患兒TT4＜6.5μg/dl（84nmol/L），F(xiàn)T4＜10pmol/L（0.78ng/dl）。CH中，TBG缺乏和中樞性甲減的TSH并不明顯升高，因此很難通過足跟血篩查TSH發(fā)現(xiàn)并召回確認(rèn)。原發(fā)性甲減、原發(fā)性SCH、TBG缺乏和中樞性甲減血清學(xué)診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)見表1。此標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)出生2周左右的新生兒參考范圍制定，臨床醫(yī)生判斷時(shí)應(yīng)充分考慮到各年齡正常參考范圍和不同實(shí)驗(yàn)室測定試劑及其方法的影響。確診CH后需進(jìn)一步檢查病因，如原發(fā)性甲減需要做甲狀腺B超、甲狀腺99Tc（或者123I掃描）、血清Tg和促甲狀腺素受體抑制抗體（TRBAb）測定；中樞性甲減需要做TSHβ基因分析、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）受體基因分析、其他垂體激素測定、視神經(jīng)和下丘腦–垂體的磁共振成像（MRI）檢查等。表1?先天性甲減的血清甲狀腺激素診斷標(biāo)準(zhǔn)注：TSH：?促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone）；FT4：游離甲狀腺素（freethyroxine）；TBG：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxinebindingglobulin）；TT4：總甲狀腺素（totalthyroxine）；T3RUR：T3樹脂攝取率（T3resinuptakeratio）；甲減：甲狀腺功能減退癥；1ng/dl=12.9pmol/L；1μg/dl=12.9nmol/L推薦：新生兒CH篩查應(yīng)當(dāng)在生后72h~7d進(jìn)行。足跟血（濾紙干血斑標(biāo)本）TSH切點(diǎn)值是10~20mU/L（推薦級(jí)別A）。推薦：篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、FT4/TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各地實(shí)驗(yàn)室根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室的參考范圍確定?？梢詤⒖佳錞SH＞9mU/L，F(xiàn)T4＜0.6ng/dl作為CH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。尚需結(jié)合CH病因檢查的結(jié)果（推薦級(jí)別A）。2022年10月18日343
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 衛(wèi)生部規(guī)定，新生兒先天性甲低篩查方法為足月新生兒出生72小時(shí)后，7天內(nèi)，并充分哺乳，足跟采血，滴于專用濾紙片上測定干血濾紙片TSH值。由于技術(shù)及個(gè)體差異，約有5%的先天性甲低患兒無法通過新生兒篩查系統(tǒng)檢出。因此，對于甲低篩查陰性病例，如有可疑癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)該采血再次檢查甲狀腺功能。低出生體重兒、早產(chǎn)兒可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性（就是本來有問題，但是沒有查出來），可在生后2~4周或體重超過2500g時(shí)重新采血復(fù)查TSH和fT4，比如存在以下情況需要進(jìn)行第二次篩查（首次篩查后2周）：早產(chǎn)兒；低出生體重兒和極低出生體重兒；危重新生兒；出生后24小時(shí)內(nèi)采集的血液樣本；多胞胎；首次篩查異常，未用藥者對于新生兒初篩結(jié)果如果陽性，篩查中心會(huì)聯(lián)系患兒父母，召回靜脈采血檢查甲狀腺功能。因此，特別提醒寶爸寶媽們，一定要確保住院時(shí)預(yù)留的電話號(hào)碼準(zhǔn)確無誤。那么，醫(yī)生如何根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行處理呢？對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示足底干血濾紙片TSH值超過40mU/L，同時(shí)B超顯示甲狀腺缺如彩超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果，立即開始左旋甲狀腺素鈉治療。不滿足以上條件者的篩查陽性新生兒則應(yīng)等靜脈血檢查結(jié)果后再?zèng)Q定是否給予治療。靜脈血TSH值超過20mU/L，即使fT4正常，也應(yīng)啟動(dòng)治療。靜脈血TSH值在6~20mU/L，伴有fT4降低，啟動(dòng)治療。靜脈血TSH值在6~20mU/L，fT4正常，彩超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，建議啟動(dòng)治療。如果彩超正常且無臨床表現(xiàn)，則可以與家長溝通，可考慮啟動(dòng)治療，不啟動(dòng)治療者需要2周后靜脈采血復(fù)查甲功。靜脈血TSH值超過10mU/L，而fT4正常，稱高TSH血癥；再次復(fù)查，仍然增高者，應(yīng)予治療。起始治療劑量可酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。靜脈血TSH值在6~10mU/L，而FT4低下者，建議給予治療。靜脈血TSH值在6~10mU/L，而fT4正常的嬰兒的處理，目前存在爭議，在出生后幾個(gè)月內(nèi)TSH可有生理性升高。這種情況的嬰兒，需要密切隨訪甲狀腺功能。2022年06月18日301
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 先天性甲減相關(guān)矮小應(yīng)如何診治？???先天性甲狀腺功能減低癥（簡稱先天性甲減）是指因甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所導(dǎo)致的先天性疾病，可能導(dǎo)致身材矮小、智力低下。本文整理了2021年歐洲內(nèi)分泌參考網(wǎng)發(fā)布的新版先天性甲減篩查、診斷和管理指南和其他相關(guān)資料，供臨床參考。先天性甲低致矮小的原因甲狀腺素是維持兒童正常生長發(fā)育必不可少的激素。甲狀腺素的主要作用靶點(diǎn)在骨骺板，能促進(jìn)細(xì)胞組織的生長發(fā)育和成熟，促進(jìn)鈣、磷在骨質(zhì)中的合成代謝，刺激骨化中心發(fā)育、軟骨骨化。生長激素的合成也需要甲狀腺素的刺激，甲低患兒體內(nèi)生長激素和甲狀腺素的缺乏，都會(huì)導(dǎo)致生長速率降低。此外，甲低患兒胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平降低，IGF-1是重要的生長調(diào)節(jié)因子，IGF-1水平越低，身材矮小程度越嚴(yán)重。對于甲低患兒，早期診斷并足量治療有利于恢復(fù)正常生長發(fā)育。研究表明，7個(gè)月-1歲才開始治療者，生長發(fā)育明顯落后，身高落后同齡兒童-3SD以上。先天性甲低的篩查及診斷1、新生兒篩查先天性甲低患者可以通過新生兒篩查進(jìn)行排查。2、確診試驗(yàn)及影像學(xué)檢查新生兒篩查結(jié)果異常者應(yīng)進(jìn)行確診試驗(yàn)，確診試驗(yàn)應(yīng)檢測血清FT4和TSH，根據(jù)年齡特異性參考范圍來評估FT4和TSH。①?若血清TSH升高，F(xiàn)T4降低，診斷為原發(fā)性先天性甲減???確診原發(fā)性甲低者應(yīng)進(jìn)行甲狀腺影像學(xué)檢查，建議使用甲狀腺放射性同位素掃描和/或高氯酸鹽釋放試驗(yàn)或超聲檢查。②?若血清FT4降低，TSH降低、正?；蜉p微升高，考慮中樞性先天性甲減對于中樞性先天性甲低，建議進(jìn)一步檢測腎上腺功能及垂體前葉其他功能。對于所有先天性甲低患兒，都應(yīng)警惕是否存在先天性甲低綜合征的異形特征和先天畸形（尤其是心臟）③?若血清TSH升高，F(xiàn)T4在正常范圍，診斷為高TSH血癥建議有條件的先天性甲低患者進(jìn)行基因檢測，檢測應(yīng)選用微陣列比較基因組雜交（CGH）、二代測序或全外顯子測序。先天性甲減的治療管理???先天性甲低患者一經(jīng)確診，應(yīng)立即予以甲狀腺素足量、足療程替代治療。在TSH和FT4正常后，應(yīng)予以維持劑量，定期復(fù)查甲狀腺功能。在治療過程中，孩子生長發(fā)育迅速，還應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充多種維生素及各種營養(yǎng)物質(zhì)。而在一些家族性酶缺陷所致的甲低患者中，由于碘攝取與脫碘酶缺乏，應(yīng)予以補(bǔ)充碘，促進(jìn)甲狀腺激素合成。對于確診甲低，并予以足量甲狀腺素治療，甲狀腺功能恢復(fù)正常后的患兒，若生長速率較前有改善，但身高仍低于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位或低于-2SD時(shí)，應(yīng)考慮是否有其他病因并存，可進(jìn)行生長激素激發(fā)試驗(yàn)，如果兩種不同藥物均提示生長激素缺乏，可予以甲狀腺素和生長激素聯(lián)合治療。??確診甲低的患兒生長激素的最佳治療時(shí)間應(yīng)在青春發(fā)育前期，如果一經(jīng)確診立即開始治療，可以顯著改善患兒的最終身高。總結(jié)先天性甲低患兒大多數(shù)伴隨身材矮小的癥狀，如果盡早開始聯(lián)合生長激素治療，可以顯著改善患兒終身高。2022年02月09日649
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 先天性甲狀腺功能減退癥如何診斷治療？先天性甲狀腺功能減退癥（CH）是常見的兒童內(nèi)分泌疾病。若患兒出生后治療不及時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致生長遲緩和智力低下，給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。CH定義為出生時(shí)下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）功能異常，導(dǎo)致甲狀腺激素產(chǎn)生不足（嚴(yán)重不足或者中度不足）。CH可以因甲狀腺的發(fā)育不良或者功能不良造成，也可以因下丘腦或垂體問題造成。目前，各國CH發(fā)病率不一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，亞洲印度裔嬰兒的發(fā)病率約為1/1200，亞裔(中國和越南)嬰兒約為1/2380，西班牙語裔嬰兒約為1/1600，非西班牙語裔白種人嬰兒約為1/3533，非西班牙語裔黑種人嬰兒約為1/11,000。并且不同病因的甲低其發(fā)病率也不一致（見表1）。此外，新生兒篩查項(xiàng)目的結(jié)果表明，先天性原發(fā)性甲減的發(fā)病率似乎有增加趨勢，這可能源于降低篩查的促甲狀腺激素（TSH）臨界值和原位甲狀腺（GIS）的發(fā)現(xiàn)。表1 不同病因的甲低發(fā)病率2021年3月，美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)-歐洲參考網(wǎng)（ENDO-ERN）發(fā)布了一份關(guān)于CH篩查、診斷和治療最新指南（后文簡稱“指南”），該指南是對2014年發(fā)布的專家共識(shí)的更新，得到了歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESPE）和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESE）的認(rèn)可。指南采用GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)（強(qiáng)推薦和弱推薦兩級(jí)），并按質(zhì)量從高到低對證據(jù)進(jìn)行分級(jí)。指南主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行推薦：新生兒篩查、診斷治療原則、治療與監(jiān)測、篩查和早期治療的結(jié)果以及遺傳咨詢。新生兒篩查CH是智力障礙最常見的（可治療的）原因之一，該病的診斷和治療延遲會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能受損，即便嬰兒得到診斷，在出生后2-3年若沒有接受很好的治療，也可能會(huì)出現(xiàn)智商和神經(jīng)系發(fā)育受損，因此早期診斷和治療非常重要。最新指南支持對全球新生兒進(jìn)行CH的篩查，以優(yōu)化患兒的檢測、診斷、治療以及隨訪。指南提到，新生兒篩查可檢測出不同程度甲狀腺功能低下。目前，檢測原發(fā)性CH最靈敏的方法是測定TSH。增加游離甲狀腺素（FT4）進(jìn)行聯(lián)合檢測可以篩查中樞性CH 。此外，對于特殊人群的篩查應(yīng)格外注意。例如早產(chǎn)、低體重、合并其他疾病或雙胎新生兒易出現(xiàn)假陰性，建議10-14天后再次收集樣本進(jìn)行篩查；合并21-三體綜合征患兒建議在新生兒末期測定TSH。而對于有家族史的原發(fā)性或中樞性CH，臨床若懷疑甲減，即使TSH正常，也需要進(jìn)一步評估。診斷和治療原則對于新診斷的CH患兒，指南強(qiáng)烈建議在影像學(xué)檢查之前盡快開始左甲狀腺素（L-T4）治療。影像學(xué)檢查有助于明確CH的病因，指南建議使用影像學(xué)B超或者甲狀腺掃描閃爍釋放試驗(yàn)或二者兼用，另外，膝X-ray檢查還可以評價(jià)宮內(nèi)甲狀腺功能低下的程度。在影像學(xué)檢查過程中，應(yīng)特別注意高TSH新生兒形態(tài)學(xué)的異常，關(guān)注綜合征的可能，特別是有無心臟畸形。CH的治療與監(jiān)測指南中CH的治療與監(jiān)測相關(guān)的部分原則，具體見圖1。圖1 CH的治療與監(jiān)測相關(guān)的原則指南中原發(fā)性CH和中樞性CH的治療措施與監(jiān)測頻率：確診為原發(fā)性CH應(yīng)盡早開始治療。由于甲減程度變異譜系大，L-T4的推薦劑量可以最大為15 ug/kg。嚴(yán)重甲減，F(xiàn)T4在5pmol/L以下，L-T4劑量應(yīng)在10-15 ug/kg；對于輕型CH，F(xiàn)T4>10pmol/L，L-T4應(yīng)從小劑量開始（5ug/kg）。原發(fā)性CH患兒應(yīng)在開始用藥的1-2周開始監(jiān)測療效，隨后每兩周監(jiān)測，直到TSH濃度正常；之后，頻率可降低到每1到3個(gè)月一次直到胎兒12月齡；12月至3歲的患兒可以每2-4個(gè)月監(jiān)測一次，患兒生長發(fā)育完成之后3-6個(gè)月監(jiān)測一次即可。對于嚴(yán)重形式的中樞CH（FT4<5 pmol/L）起始劑量為 10-15ug/kg，輕型中樞性CH起始劑量 為5-10ug/kg。此外，對于患有中樞性CH的新生兒，建議通過測量FT4和TSH來監(jiān)測療效，這點(diǎn)與原發(fā)性CH相似。指南中服用L-T4的注意事項(xiàng)：可以和奶或者隨餐服用，但是避免豆以及高纖維；每日相同的時(shí)間服用；依從性很重要，需注意其他疾病如胃腸疾病導(dǎo)致的化驗(yàn)誤差。新生兒篩查和早期治療的結(jié)果新生兒篩查的CH患兒和早期治療結(jié)果需持續(xù)評估。指南建議重點(diǎn)評估新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，甲狀腺形態(tài)，生長、青春期和生育力以及骨骼、代謝和心血管疾病，必要時(shí)咨詢其他保健專業(yè)人員，同時(shí)向兒童和家庭提供關(guān)于先天性甲減的教育（圖2）。圖2 CH患兒的評估遺傳咨詢甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常會(huì)影響甲狀腺發(fā)育，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常的早晚對甲狀腺功能影響的程度也不一樣。如圖3所示，控制甲狀腺發(fā)育過程中的關(guān)鍵基因包括PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5等。圖3 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)及甲狀腺發(fā)育的分期此外，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子與其他系統(tǒng)也有密切關(guān)系（圖4）。例如FOXE1突變常導(dǎo)致Bamforth–Lazarus綜合征，主要表現(xiàn)為CH、唇腭裂等；NKX2-1突變可導(dǎo)致腦-肺-甲狀腺綜合征，主要表現(xiàn)為CH、新生兒呼吸窘迫綜合征等。圖4 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)與其他系統(tǒng)的關(guān)系因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下，排除甲狀腺發(fā)育異常之后，還應(yīng)注意有無其他系統(tǒng)疾病。當(dāng)出現(xiàn)其他系統(tǒng)疾病異常時(shí)（如先天性心臟病、腭裂、頭發(fā)異常、后鼻孔閉鎖等），應(yīng)注意查找甲低的病因，及時(shí)進(jìn)行基因檢測。了解甲狀腺發(fā)育不全、甲狀腺激素合成障礙、TSH抵抗以及中樞性甲減相關(guān)的基因，對于新生兒的診治以及下一胎的遺傳咨詢都至關(guān)重要。圖5 甲狀腺功能減退癥相關(guān)基因關(guān)于CH的共識(shí)指南的更新建議適用于全球新生兒篩查和診斷，包括遺傳學(xué)。不同基因突變引起的先天性甲減遺傳方式不同，需要明確致病基因才可給患者提供正確的遺傳咨詢。此外，患兒的用藥時(shí)機(jī)、劑量調(diào)整及停藥時(shí)間尤其關(guān)鍵，應(yīng)遵循指南中的相關(guān)治療和監(jiān)測原則，以進(jìn)一步優(yōu)化患者的預(yù)后。2021年07月21日1578
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 新生兒甲減的篩查河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科任衛(wèi)東篩查必要性：先天性甲狀腺功能減低癥（CH）發(fā)病率為1/4000-1/3000，因?yàn)槌^95%的新生兒甲減無臨床癥狀或癥狀不典型，而這個(gè)病導(dǎo)致的智力障礙是可以預(yù)防的，因此我們需要對新生兒進(jìn)行甲減篩查。CH的篩查方法：測定TSH、備查T4是世界上絕大多數(shù)國家采用的篩查CH的方法，國際上通常采用足跟血干血斑（DBS）以測定TSH。但是對于中樞性（繼發(fā)性）甲減（CH-C）的篩查存在一定的缺陷，所以有研究指出需要將TSH和FT4聯(lián)合測定。篩查時(shí)機(jī)很重要：足月新生兒進(jìn)行血斑檢測的理想時(shí)間是出生后3-7天，以減少TSH的假陽性升高。新生兒在出生后1-2天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)生理性TSH高峰，TSH水平升高，T4和總T3動(dòng)態(tài)波動(dòng)。但是病態(tài)情況以及很多早產(chǎn)兒TSH升高會(huì)延遲。在某些情況下，比如家中分娩、危重早產(chǎn)兒或低體重兒，可在出生后7天內(nèi)采取足跟血斑。新生兒甲減的診斷先天性甲減的臨床表現(xiàn)有嗜睡、拒乳、喂養(yǎng)困難，同時(shí)伴有四肢發(fā)涼、生理性黃疸時(shí)間延長、肌張力低下、巨舌癥、臍疝、皮膚干燥、面部粗糙、浮腫等體征，這些患者骨骼發(fā)育延遲，出現(xiàn)前囟門大，矢狀縫寬。這些患者還需要評估先天性心臟病、聽力受損以及可能提示綜合征的畸形特征。足月新生兒出生72小時(shí)后到7天之內(nèi)，足跟采血，滴于專用濾紙片上，如果干血濾紙片TSH值20mU/L即篩查陽性。如果毛細(xì)血管TSH濃度＜40mU/L全血，臨床醫(yī)生可能會(huì)等待靜脈甲狀腺功能試驗(yàn)（TFT）的結(jié)果，如果在新生兒篩查中毛細(xì)血管血液TSH濃度40mU/L，建議靜脈血樣本獲得之后就開始治療。確診依賴于靜脈血TSH測定，治療的閾值見下表。LT4替代治療新生兒、青少年LT4替代治療推薦劑量如下。給藥的注意事項(xiàng)：應(yīng)該在每天的同一時(shí)刻用勺給藥，L-T4片劑壓碎后，放在小勺中，用幾毫升水或者母乳給藥（避免放在奶瓶里）。避免與豆制品混合，大豆、鐵、鈣等會(huì)減少對L-T4的吸收，避免一同服用。寶寶服用優(yōu)甲樂的具體方法如下：建議您提前準(zhǔn)備1個(gè)5ml的注射器。每次服用藥物時(shí)把50ug1片的優(yōu)甲樂直接壓碎呈粉狀，用5ml注射器加入5ml溫水或涼開水，把藥物混勻，這樣混勻后相當(dāng)于1mL含有10ug優(yōu)甲樂，每0.1mL含有1ug優(yōu)甲樂。然后按照醫(yī)生的建議，您服用多少ug就抽取對應(yīng)的ml數(shù)，如果醫(yī)生建議我們喝30ug優(yōu)甲樂，您就抽取3ml；假如需要服用28ug，您就抽取2.8ml混好的藥液。按照這種方法，調(diào)藥可以非常精準(zhǔn)，避免藥物劑量過大或過小，而且很難分均勻。治療目標(biāo)：爭取把TSH維持在正常值下限（0.5-2U/L），F(xiàn)T4在正常值的中上限。隨訪頻率：首次隨訪應(yīng)該在開始治療后1-2周；TSH值正常前：每2周進(jìn)行1次檢測，直到TSH正常；1歲前：每1-3個(gè)月檢測一次，直到1歲前；1-3歲前：每2-4個(gè)月1次；3歲后：每3-12個(gè)月進(jìn)行1次評估，直到發(fā)育完全。注意事項(xiàng)：盡量使用品牌L-T4藥片，特別在嬰兒期和嚴(yán)重甲減的情況下，應(yīng)向家長提供L-T4用藥的書面說明，不應(yīng)告知學(xué)校老師孩子患有CH，不要因?yàn)榕紶?次的FT4升高而減小LT4的劑量，應(yīng)該以TSH為目標(biāo)，F(xiàn)T4應(yīng)該在特定年齡正常值一半以上。青少年亞臨床甲減的診斷青少年亞臨床甲減（SCH）從嚴(yán)格意義上說是TSH濃度在5-10mU/L之間，不嚴(yán)格的定義則不設(shè)TSH上限。較年幼兒童的SCH可能是特發(fā)性或與多種圍產(chǎn)期和遺傳原因相關(guān)，而慢性甲狀腺炎是年齡較大兒童和青少年中甲減的常見原因。嬰兒和兒童時(shí)期的甲狀腺還特別容易受電離輻射的影響。青少年亞臨床甲減的預(yù)后和危害關(guān)于青少年亞臨床甲減的危害，從以下幾個(gè)方面進(jìn)行闡述：SCH對神經(jīng)心理發(fā)育的影響：普遍認(rèn)為最佳甲狀腺激素水平對3歲以內(nèi)的大腦發(fā)育至關(guān)重要，但缺乏高質(zhì)量的研究來評估具體的影響。不過有幾項(xiàng)研究評估了SCH與較大兒童神經(jīng)心理發(fā)育之間的關(guān)系，結(jié)論并不一致。兒童SCH治療對身高的影響：大多數(shù)研究是非隨機(jī)的，樣本量很小，有研究得出左甲狀腺素治療1年后生長速度有所改善，有的研究則發(fā)現(xiàn)治療與BMI和身高無顯著差異。SCH對體重的影響：有一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的大型研究表明，肥胖兒童中SCH的患病率明顯高于非肥胖兒童，其他研究未能證實(shí)SCH與肥胖之間的關(guān)聯(lián)。肥胖兒童由于生活方式改變導(dǎo)致體重減輕后，TSH水平趨于下降，但是左旋甲狀腺素治療甲減后卻僅能引起B(yǎng)MI的微小變化，因此認(rèn)為TSH輕度升高是肥胖的后果而不是原因。SCH對血脂血壓的影響：SCH患兒血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著升高。一項(xiàng)超過12000名兒童和青少年的大型隊(duì)列研究顯示，血清TSH水平升高與收縮壓和舒張壓顯著相關(guān)，增加兒童患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加青少年患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。總之，亞臨床甲減的轉(zhuǎn)歸尚不確定，缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)。但是，在3歲之前的亞臨床甲減，或者甲狀腺功能減退癥狀明顯或者TSH持續(xù)大于10mU/L需要治療。鑒于L-T4替代治療簡便易行及治療對血脂血壓等代謝異常的明確改善作用，臨床醫(yī)生也常常選擇治療，但是需謹(jǐn)防治療過度。2021年04月05日3573
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲狀腺功能減退癥（簡稱「甲減」）是一種臨床常見的內(nèi)分泌疾病, 多見于成年人（尤其是中年女性）。在甲減患者當(dāng)中，還有一個(gè)特殊的群體需要格外關(guān)注，那就是新生兒患者。與成人甲減相比，甲減對新生兒的危害更大，甚至可以說是有過之而無不及。這是因?yàn)樾律鷥旱母鱾€(gè)器官系統(tǒng)發(fā)育尚處于發(fā)育階段，甲狀腺激素缺乏（甲減）會(huì)嚴(yán)重影響孩子的體格和智力發(fā)育，若不能及早發(fā)現(xiàn)和治療，會(huì)對孩子的一生帶來無法彌補(bǔ)的傷害。因此，一定要引起高度重視。概述先天性甲狀腺功能減退（簡稱「先天性甲減」，CH）是指出生后新生兒發(fā)生的甲減，發(fā)病率約為 1/4000，男女之比為 1: 2。甲狀腺激素是促進(jìn)骨骼生長及神經(jīng)發(fā)育的重要激素。胎兒及嬰幼兒期甲狀腺激素缺乏（甲減），可導(dǎo)致兒童體格發(fā)育遲緩及智力低下，孩子又矬又傻（又稱「呆小癥」）。先天性甲減是導(dǎo)致兒童智力低下最常見的原因之一。盡管先天性甲減后果十分嚴(yán)重，但同時(shí)又是可防可治的，只要能夠早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，孩子的智力水平及體格發(fā)育可以基本不受影響。病因先天性甲減的病因包括先天性甲狀腺發(fā)育不良（75%）、甲狀腺激素合成障礙（10%）、下丘腦-垂體性 TSH 缺乏（5%）、一過性甲減（10%）等等。其中，「一過性甲減」大多是由于抗甲狀腺藥物的影響，高碘和母體甲狀腺刺激阻斷性抗體（TSBAb）通過胎盤，抑制胎兒的甲狀腺功能，這種情況一般不需要終身替代治療。分類1. 依據(jù)病變部位不同，先天性甲減分為「原發(fā)性」和「繼發(fā)性（也叫「中樞性」）。所謂「原發(fā)性甲減」，即甲狀腺本身的疾病所致，其特點(diǎn)為血促甲狀腺激素（TSH）升高和甲狀腺激素（TH）降低。甲狀腺先天性發(fā)育異常是導(dǎo)致原發(fā)性甲減最常見原因。「繼發(fā)性甲減」又稱「中樞性甲減」，病變部位在下丘腦和垂體，其特點(diǎn)為甲狀腺激素（TH）降低，TSH 正常或者下降，臨床較為少見。2. 依據(jù)病情轉(zhuǎn)歸不同，先天性甲減分為「永久性」和「暫時(shí)性」。所謂「永久性甲減」，指甲狀腺激素缺乏持續(xù)存在，患兒需要終生替代治療，病因大部分是由于甲狀腺先天發(fā)育不良導(dǎo)致，其次還有甲狀腺激素合成酶的缺乏。「暫時(shí)性甲減」指患兒出生時(shí)存在甲狀腺激素分泌不足，但之后可以逐漸恢復(fù)。常見于母親甲亢服用了過量的抗甲狀腺藥物（ATD）、早產(chǎn)兒、低體重兒、母親或新生兒缺碘或碘過量等情況。臨床表現(xiàn)「先天性甲減」患兒出生時(shí)往往癥狀不明顯而且缺乏特異性，一般很難看出異常。但通過詳細(xì)詢問病史及仔細(xì)觀察也會(huì)發(fā)現(xiàn)一些可疑線索，例如吸吮力差、吃奶困難，哭聲低且少，嗜睡懶動(dòng)，低體溫，對外界反應(yīng)遲鈍，黃疸消退延遲，其它還有面部浮腫、唇厚舌大以及鼻梁扁平等體征。有人將「先天性甲減」的典型表現(xiàn)歸納為：三少（即少吃、少動(dòng)、少哭）、三超（過期產(chǎn)、巨大兒、新生兒黃疸期延長）。篩查與診斷由于「先天性甲減」寶寶在出生時(shí)多無明顯異常，單從癥狀上很難發(fā)現(xiàn)，因此，對新生兒常規(guī)進(jìn)行「先天性甲減」篩查就顯得非常必要。臨床上一般通過采集新生兒足跟血測定 TSH（試紙法）作為新生兒甲減的初篩，采血時(shí)間定于出生 72 小時(shí)～7 天之內(nèi)，以出生后 3～5 天為佳，早產(chǎn)兒可以延長至出生后 7 天采集標(biāo)本。之所以不在出生后立即檢查，是因?yàn)檎Ｌ撼錾?，為了適應(yīng)與宮內(nèi)相比較低的外界環(huán)境溫度，導(dǎo)致新生兒 TSH 一過性急劇升高，這種生理性的 TSH 升高一般在 72 小時(shí)后恢復(fù)。如果采血時(shí)間過早，很可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果，而篩查時(shí)間過晚，則會(huì)導(dǎo)致診斷及治療延誤。篩查陽性標(biāo)準(zhǔn)：TSH＞10～20 mlU/L（注：不同實(shí)驗(yàn)室和試劑盒其數(shù)值有所不同），也就是說，TSH＞10～20 mlU/L，被視為「可疑新生兒甲減」。凡是篩查結(jié)果陽性的新生兒，都要采集靜脈血檢測血清 TSH 和 FT4。當(dāng)出現(xiàn) TSH 增高，F(xiàn)T4 降低時(shí)，可以診斷為「原發(fā)性甲減」；當(dāng)出現(xiàn) FT4 正常，TSH 增高時(shí)，可以診斷為「高 TSH 血癥」；當(dāng) TSH 和 FT4 都低于正常時(shí)，則可能為「中樞性甲減」。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：原發(fā)性甲減：TSH＞9 mlU/L；FT4＜0.6ng/dl高 TSH 血癥：TSH＞9 mlU/L；FT4 正常（0.9～2.3 ng/dl）中樞性甲減：TSH＜9 mlU/L 或正常；FT4＜0.6ng/dl甲減診斷確定以后，還需進(jìn)一步查找病因?！冈l(fā)性甲減」需要做甲狀腺 B 超、甲狀腺核素掃描、血清甲狀腺球蛋白和甲狀腺刺激阻斷抗體（TSBAb）測定。「中樞性甲減」需要做腦垂體 MRI 檢查、其它垂體激素的測定等等。治療1. 治療宜早「先天性甲減」一經(jīng)確診，應(yīng)迅速啟動(dòng)甲狀腺激素（L-T4）替代治療，越早越好。替代治療必須在出生后 4～6 周之內(nèi)開始，延遲治療將會(huì)明顯影響患兒的神經(jīng)智力發(fā)育。治療目標(biāo)是使血清 FT4 在 2 周內(nèi)達(dá)到并維持在正常值的上 1/3 范圍，血清 TSH 則需要 4 周才能恢復(fù)正常。這是由于重建下丘腦-垂體-甲狀腺軸的平衡需要一段時(shí)間，因此，TSH 恢復(fù)正常往往需要滯后數(shù)周。2. 藥量宜足甲狀腺激素的用量需根據(jù)不同年齡段和體重來決定，L-T4 的起始劑量為 10～15 μg/kg/d，具體可參照下表：年齡L-T4 劑量（ug/kg/天）0～3 月10～153～12 月6～101～3 歲4～63～10 歲3～510～16 歲2～43. 正確服用在給嬰幼兒服用優(yōu)甲樂（L-T4）時(shí)，應(yīng)當(dāng)把片劑壓碎，以一小勺奶或水喂服，不能用奶瓶等大容器，避免藥物劑量出現(xiàn)偏差。服藥時(shí)應(yīng)避免與豆奶、水果、鈣片、鐵劑、纖維素等同時(shí)服用，以免影響對優(yōu)甲樂（L-T4）的吸收和利用。4. 勿擅自停藥「先天性甲減」患兒服用優(yōu)甲樂（L-T4）屬于替代治療，不得擅自停藥。如果經(jīng) B 超證實(shí)存在甲狀腺發(fā)育不良或缺如，屬于「永久性甲減」，則患兒需要終身替代治療。其他情況一般也要維持治療到 3 歲，3 歲以后的甲狀腺激素缺乏對于智力發(fā)育的影響較小，可以試著停藥觀察 4～6 周，然后復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)甲功復(fù)查結(jié)果，決定是否需要繼續(xù)服藥。2020年07月02日6979
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 問題1：新生兒先天性甲減的病因和篩查河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科任衛(wèi)東先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism, CH，簡稱先天性甲減）的患病率約為1/3000~4000。CH的病因包括甲狀腺發(fā)育不全（占75%）、甲狀腺激素合成障礙（占10%）、中樞性甲減（占5%）、新生兒一過性甲減（占10%）。國內(nèi)自1981年開始進(jìn)行新生兒先天性甲減的篩查，目前全國篩查覆蓋率已經(jīng)超過60%，發(fā)病率約為1/2050[131]。國際上通常采用的篩查指標(biāo)是足跟血TSH（濾紙干血斑標(biāo)本）。足月新生兒采血時(shí)間為產(chǎn)后48小時(shí)~4天。如果在出生1~48小時(shí)采取標(biāo)本，可能會(huì)受到新生兒出生后TSH脈沖式分泌的影響，產(chǎn)生假陽性結(jié)果。中國衛(wèi)生部新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范（2010年版）規(guī)定：足月新生兒出生72小時(shí)~7天之內(nèi)采取標(biāo)本。早產(chǎn)兒可以延緩至出生后7天采取標(biāo)本。TSH濃度的陽性切點(diǎn)值根據(jù)實(shí)驗(yàn)室和試劑盒而定，一般>10-20mU/L為篩查陽性。問題2：新生兒先天性甲減的診斷如果足跟血TSH篩查陽性，需要立即召回患兒進(jìn)行血清甲狀腺功能指標(biāo)檢查。（采用靜脈血標(biāo)本）原發(fā)性甲減、原發(fā)性亞臨床甲減、TBG缺乏和中樞性甲減血清學(xué)診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)見表3。此標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)出生2周左右的新生兒參考值制定，臨床醫(yī)生判斷時(shí)應(yīng)充分考慮到各年齡正常值范圍和不同實(shí)驗(yàn)室測定試劑及其方法的影響。已經(jīng)證實(shí)的CH病例統(tǒng)計(jì)，90%CH患者的TSH>90mU/L，至少>30mU/L；75%CH患者的TT4需要做甲狀腺B超、甲狀腺99锝（或者123碘掃描）、血清Tg和甲狀腺刺激阻斷性抗體（TSBAb）測定；中樞性甲減需要做TSH基因分析、TRH受體基因分析、其它垂體激素測定、視神經(jīng)和下丘腦-垂體的MRI檢查等。推薦10-1：新生兒先天甲減篩查應(yīng)當(dāng)在出生后72小時(shí)~7天進(jìn)行，如果在出生后2天~4天內(nèi)進(jìn)行最好。足跟血TSH（DBS標(biāo)本） 切點(diǎn)值是10~20mU/L。（推薦級(jí)別A）推薦10-2：篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各地實(shí)驗(yàn)室根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室的參考值確定。最近Lafranchi在JCEM提出血清TSH>9mU/L，F(xiàn)T4甲減的治療先天性甲減一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始選用左甲狀腺素（L-T4）治療，在1~2周之內(nèi)使患兒血清T4恢復(fù)到正常水平，2~4周血清TSH恢復(fù)至正常水平。文獻(xiàn)報(bào)告CH開始治療的年齡與患兒的智力發(fā)育顯著相關(guān)，出生2個(gè)月之內(nèi)開始治療者智商與普通兒童無顯著差別；3個(gè)月開始治療者智商89；3-6個(gè)月開始治療者智商71；6個(gè)月以后開始治療者智商54 [132]。CH治療的目標(biāo)是①血清FT4：在參考值的50%的上限范圍；②血清TT4：1-2歲10-16g/dL,>2歲在參考值的50%的上限范圍；③血清TSH：的處理首次病情檢查詳細(xì)的病史和體格檢查轉(zhuǎn)診至兒科內(nèi)分泌專家復(fù)查血清TSH和血清FT4甲狀腺超聲檢查和/或甲狀腺掃描藥物治療：L-T4: 10~15g/kg/天，每天一次，清晨空腹頓服監(jiān)測病情：復(fù)查FT4、TSH首次治療2~4周后開始6個(gè)月齡內(nèi)嬰兒：每1~2個(gè)月復(fù)查一次6個(gè)月~3周齡兒童：每3~4個(gè)月復(fù)查一次3歲~生長發(fā)育停止：每6~12個(gè)月復(fù)查一次治療目標(biāo)：使TSH正?；?，維持FT4和T4在參考值的上1/2范圍。評估甲減是否是永久性如果初始甲狀腺掃描提示甲狀腺異位或缺如，則診斷為永久性甲減。如果初始TSH甲減。2020年04月29日3734
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魯文東副主任醫(yī)師 滕州市中心人民醫(yī)院 兒科 先天性甲低是因甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病，如果出生后未及時(shí)治療，先天性甲低將導(dǎo)致生長遲緩和智力低下。 病因和分類臨床表現(xiàn)一、新生兒期多數(shù)先天性甲低患兒出生時(shí)無特異性臨床癥狀或癥狀輕微，但仔細(xì)詢問病史及體格檢查常可發(fā)現(xiàn)可疑線索，例如母親懷孕時(shí)常感到胎動(dòng)少、過期產(chǎn)、巨大兒，生后可出現(xiàn)黃疸較重或者黃疸消退延遲、嗜睡、少哭、哭聲低下、納呆、吸吮力差、皮膚花紋（外周血液循環(huán)差）、面部臃腫、前后囟較大、便秘、腹脹、臍疝、心率緩慢、心音低鈍等。如果中樞性甲低合并其他垂體促激素缺乏，可表現(xiàn)為低血糖、小陰莖、隱睪以及面中線發(fā)育異常，如唇裂、腭裂、視神經(jīng)發(fā)育不良等。 二、嬰幼兒及兒童期臨床主要表現(xiàn)為智力落后及體格發(fā)育落后?；純撼Ｓ袊?yán)重的身材矮小，可有特殊面容（眼距寬、塌鼻梁、唇厚舌大、面色蒼黃）、皮膚粗糙、黏液性水腫、反應(yīng)遲鈍、臍疝、腹脹、便秘以及心功能及消化功能低下、貧血等表現(xiàn)。 診斷一、新生兒篩查衛(wèi)生部規(guī)定新生兒先天性甲低篩查方法為足月新生兒出生72 h后，7 d之內(nèi)，并充分哺乳，足跟采血，滴于專用濾紙片上測定干血濾紙片TSH值。該方法只能檢出原發(fā)性甲低和高TSH血癥，無法檢出中樞性甲低、TSH延遲升高的患兒等。 低或極低出生體重兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查假陰性，可在生后2～4周或體重超過2500 g時(shí)重新采血復(fù)查測定TSH、FT4。 二、確診性檢查測定血清FT4和TSH，F(xiàn)T4濃度不受甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）水平影響。若血TSH增高、FT4降低者，診斷為先天性甲狀腺功能減低癥。若血TSH增高、FT4正常，可診斷為高TSH血癥。若TSH止常或降低，F(xiàn)T4降低，診斷為繼發(fā)性或者中樞性甲低。 治 療無論是原發(fā)性或者繼發(fā)性先天性甲低，一旦確定診斷應(yīng)該立即治療。對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示干血濾紙片TSH值超過40 mU／L，同時(shí)B超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲低臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果立即開始左旋甲狀腺素鈉（L-T4治療）。不滿足上述條件的篩查陽性新生兒應(yīng)等待靜脈血檢查結(jié)果后再?zèng)Q定是否給予治療。 治療首選L-T4（優(yōu)甲樂） ，新生兒期先天性甲低初始治療劑量10～15μg/（kg?d），每日1次口服，盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常，F(xiàn)T4最好在治療2周內(nèi)，TSH在治療后4周內(nèi)達(dá)到正常。對于伴有嚴(yán)重先天性心臟病患兒，初始治療劑量應(yīng)減少。治療后2周抽血復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量。 在隨后的隨訪中，甲狀腺激素維持劑量需個(gè)體化。血FT4應(yīng)維持在平均值至正常上限范圍之內(nèi)，TSH應(yīng)維持在正常范圍內(nèi)。L-T4治療劑量應(yīng)隨靜脈血FT4、TSH值調(diào)整，嬰兒期一般在5～l0μg/（kg/d），1～5歲5～6μg/（kg/d），5～12歲4～5μg/（kg/d）。藥物過量患兒可有顱縫早閉和甲狀腺功能亢進(jìn)臨床表現(xiàn)，如煩躁、多汗等，需及時(shí)減量，4周后再次復(fù)查。 對小嬰兒，L-T4片劑應(yīng)壓碎后在勺內(nèi)加入少許水或奶服用，不宜置于奶瓶內(nèi)喂藥，避免與豆奶、鐵劑、鈣劑、消膽胺、纖維素和硫糖鋁等可能減少甲狀腺素吸收的食物或藥物同時(shí)服用。 對于TSH大于10 mU／L，而FT4正常的高TSH血癥，復(fù)查后TSH仍然增高者應(yīng)予治療，L-T4起始治療劑量可酌情減量，4周后根據(jù)TSH水平調(diào)整。 對于TSH始終維持在6～10 mU／L的嬰兒的處理方案目前仍存在爭議，在出生頭幾個(gè)月內(nèi)TSH可有生理性升高。對這種情況的嬰兒，需密切隨訪甲狀腺功能。 對于FT4和TSH測定結(jié)果正常，而總T4降低者，一般不需治療。多見于TBG缺乏、早產(chǎn)兒或者新生兒有感染時(shí)。 對于幼兒及年長兒下丘腦-垂體性甲低，L-T4治療需從小劑量開始。如伴有腎上腺糖皮質(zhì)功能不足者，需同時(shí)給予生理需要量皮質(zhì)素治療，防止突發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。如發(fā)現(xiàn)有其他內(nèi)分泌激素缺乏，應(yīng)給予相應(yīng)替代治療。 隨訪隨訪需定期復(fù)查患兒血FT4、TSH濃度，以調(diào)整L-T4治療劑量。治療后2周首次進(jìn)行復(fù)查。如有異常，調(diào)整L-T4劑量后1個(gè)月復(fù)查。1歲內(nèi)每2～3個(gè)月復(fù)查1次，1歲以上3～4個(gè)月復(fù)查1次，3歲以上6個(gè)月復(fù)查1次，劑量改變后應(yīng)在1個(gè)月后復(fù)查，并同時(shí)進(jìn)行體格發(fā)育評估，在1歲、3歲、6歲時(shí)進(jìn)行智力發(fā)育評估。 部分高TSH血癥患兒在隨訪過程中可發(fā)現(xiàn)血FT4增高，需逐步減少服用的L-T4劑量，直至停藥觀察。 先天性甲低伴甲狀腺發(fā)育異常者需要終生治療，其他患兒可在正規(guī)治療2～3年后嘗試停藥1個(gè)月，復(fù)查甲狀腺功能、甲狀腺B超或者甲狀腺放射性核素顯像。治療劑量較大的患兒如要停藥檢查，可先減半量，1個(gè)月后復(fù)查。如TSH增高或伴有FT4降低者，應(yīng)給予甲狀腺素終生治療。如甲狀腺功能正常者為暫時(shí)性甲狀腺功能減低癥，繼續(xù)停藥并定期隨訪1年以上，注意部分患兒TSH會(huì)重新升高。2020年03月20日2787
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