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傅立軍主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 心內(nèi)科 【病例報(bào)道】蔓蔓出生于江蘇鹽城的一個(gè)普通農(nóng)民家庭，她是這個(gè)家庭的第三個(gè)孩子。非常不幸的是，她前面的一個(gè)哥哥和一個(gè)姐姐都在1歲內(nèi)不明原因夭折了，所以在她出生后，全家人都非常珍惜，把所有的希望和關(guān)愛都傾注到了她的身上。蔓蔓出生后各方面基本正常，父母把她當(dāng)成了掌上明珠。但在2008年4月，蔓蔓3歲時(shí)因“呼吸道感染”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟雜音，心超提示二尖瓣返流和左心室增大。此后開始出現(xiàn)乏力、跑步易跌倒等肌無力的表現(xiàn)。多次復(fù)查心超提示二尖瓣返流逐漸加重，左心室腔進(jìn)行性增大，左心室收縮功能進(jìn)行性減退。這給整個(gè)家庭帶來了沉重的打擊。因?yàn)樵诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院診治效果不好，蔓蔓父母四處籌集經(jīng)費(fèi)后來到滬上一家有名的三甲醫(yī)院進(jìn)行診治。在這家醫(yī)院診斷為二尖瓣病變，于2009年12月進(jìn)行了二尖瓣整形術(shù)，術(shù)后給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等治療。但術(shù)后蔓蔓的肌力減退等表現(xiàn)沒有得到改善，心臟還出現(xiàn)進(jìn)行增大和心功能下降，并出現(xiàn)反復(fù)腹痛。2010年8月，蔓蔓父母帶著最后一線希望把孩子帶到了上海兒童醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科診治，這時(shí)孩子的病情已經(jīng)非常嚴(yán)重，二尖瓣重度反流，雖然年僅5歲但心臟比成人心臟還大，心功能非常低下（圖A），肝臟淤血、腫大，因?yàn)楦雇匆共荒苊?，已?jīng)不能下床活動(dòng)的她，只能依靠靜脈應(yīng)用強(qiáng)心和利尿藥來維持孱弱的生命。這是一個(gè)疑難而危重的病例。在診斷方面，這個(gè)孩子到底是原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病還是瓣膜性心臟病，或者是其他原因引起的繼發(fā)性心臟病?在治療方面，藥物治療效果不好，是否需要進(jìn)行二尖瓣換瓣手術(shù)還是進(jìn)行心臟移植手術(shù)？心內(nèi)科專家們對(duì)蔓蔓的病情非常重視，專門在科內(nèi)進(jìn)行了病例討論，考慮到患兒除了心臟方面的表現(xiàn)外還有肌無力的表現(xiàn)，并且前面兩個(gè)同胞均早期夭折，先天性代謝缺陷不能排除。為盡快明確病因，入院后立即給予了血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相質(zhì)譜等檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)蔓蔓血液中游離肉堿及其他酰基肉堿顯著下降，提示原發(fā)性肉堿缺乏癥可能。隨即對(duì)她進(jìn)行了基因檢測(cè)，提示SLC22 A5基因突變導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCTN2功能缺陷（圖B）。這時(shí)，真相大白了！蔓蔓所得的不是原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病，也不是瓣膜性心肌病，而是罕見的原發(fā)性肉堿缺乏癥所致的心肌病。在明確診斷為原發(fā)性肉堿缺乏癥后，心內(nèi)科對(duì)蔓蔓采用左旋肉堿進(jìn)行治療，結(jié)果奇跡發(fā)生了。治療2周之后，蔓蔓的心臟明顯縮小，二尖瓣反流明顯減輕，心功能顯著改善；治療1個(gè)月后，心臟功能完全恢復(fù)正常，小胳膊和小腿有勁了。6個(gè)月后復(fù)查心臟大小和功能完全恢復(fù)正常（圖C），肌力也恢復(fù)正常，蔓蔓和其他正常孩子一樣能跑、能跳了。蔓蔓的父母說這個(gè)孩子是不幸中的萬(wàn)幸，兒童醫(yī)學(xué)中心專家們的精心診治讓這個(gè)孩子重獲新生，他們?nèi)抑匦氯计鹆松畹南Ｍ?。此后，心?nèi)科又陸續(xù)診斷了近10例類似病例，通過左旋肉堿治療后均獲得良好效果。在2012年第十七屆全國(guó)小兒心血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議和2013年第九屆中日韓小兒心臟論壇上就原發(fā)性肉堿缺乏所致心肌病的診治進(jìn)行了大會(huì)交流，引起了國(guó)內(nèi)外同行的高度關(guān)注。此后國(guó)內(nèi)其他醫(yī)院也相繼對(duì)該病進(jìn)行了篩查、診斷和治療，在國(guó)內(nèi)得到了推廣應(yīng)用?！九R床新知】原發(fā)性肉堿缺乏癥（primary carnitine deficiency，PCD）是一種常染色體隱形遺傳的脂肪酸氧化代謝性疾病。在不同國(guó)家或地區(qū)，新生兒的患病率為1/40000~1/120000，人群中雜合子的發(fā)生率0.5%~1%。在正常情況下細(xì)胞內(nèi)的肉堿濃度是細(xì)胞外的20~50倍，因此肉堿從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)是一個(gè)跨膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，轉(zhuǎn)運(yùn)載體主要是位于細(xì)胞膜上的鈉離子依賴性高親和力載體蛋白OCTN2，在心肌、骨骼肌、腎小管、小腸等組織中高表達(dá)。編碼該載體蛋白的SLC22A5基因位于染色體5q31，含10個(gè)外顯子，約26kb大小。該基因突變可導(dǎo)致OCTN2功能障礙，使得肉堿向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)減少，肉堿在腎小管中重吸收減少并從尿液中大量排泄，最終血漿、細(xì)胞內(nèi)肉堿水平極度降低。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)肉堿缺乏時(shí)，長(zhǎng)鏈脂肪酸難以進(jìn)入線粒體內(nèi)進(jìn)行β氧化，造成線粒體能量生成不足，同時(shí)也無法提供足夠的酮體供腦部使用，從而導(dǎo)致心肌、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。在臨床上可表現(xiàn)為進(jìn)行性心肌病、肌無力、低酮低糖性腦病、肝臟增大等。在PCD眾多臨床表現(xiàn)中，以進(jìn)行性心肌?。〝U(kuò)張型多于肥厚型）和心功能不全最為常見，使用正性肌力藥物及利尿劑對(duì)改善心功能效果不佳，如不及時(shí)明確診斷及補(bǔ)充肉堿，心力衰竭會(huì)逐漸惡化甚至死亡。左旋肉堿替代治療對(duì)PCD效果肯定，可顯著改善心功能狀態(tài)甚至完全逆轉(zhuǎn)心肌病變，對(duì)肌無力也有良好效果。一般來講，在服用左旋肉堿數(shù)周之內(nèi)，充血性心力衰竭及肌病即可得到明顯的改善；服用數(shù)月后心臟大小和功能可以基本恢復(fù)正常。對(duì)于PCD的患者，需終身服用左旋肉堿，停用左旋肉堿會(huì)導(dǎo)致癥狀、體征重新出現(xiàn)，甚至猝死?！九R床提示】心肌病是以心肌病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的一組異質(zhì)性疾病，是引起兒童心功能不全和心原性猝死的常見原因之一。兒童心肌病的病因繁多，臨床表現(xiàn)各異，不同病因的患者預(yù)后差異很大。據(jù)初步估計(jì)，先天性代謝缺陷在全部?jī)和募〔≈械谋壤s為5%，在已經(jīng)明確病因的兒童心肌病中的比例約為15%。近年來先天性代謝缺陷在兒童心肌病的診治中受到了高度重視，因?yàn)檫@類患者在明確病因后針對(duì)其病因進(jìn)行治療可以明顯改善心功能狀態(tài)，甚至完全逆轉(zhuǎn)心肌病變，PCD所致心肌病就是一種通過病因診斷和治療后可獲得良好效果的代謝性心肌病。近年來開展的串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）技術(shù)，一次實(shí)驗(yàn)可測(cè)定外周血中游離肉堿和30余種?；鈮A的水平，可輔助10余種脂肪酸氧化代謝病的篩查和診斷，有助于代謝性心肌病的病因?qū)W診斷，尤其是PCD所致心肌病的篩查和診斷。在兒童心肌病的診斷中，應(yīng)考慮到所有可能引起心功能障礙的原因，其中包括遺傳性及獲得性的能量代謝障礙。盡管PCD是引起兒童心肌病的少見病因之一，但是采用左旋肉堿治療可獲得良好的效果，因此在兒童心肌病患者中常規(guī)進(jìn)行PCD篩查是很有必要的。2016年05月06日
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