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顧威主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 1、什么是性早熟？性早熟是一種青春發(fā)育異常，表現(xiàn)為青春期特征如生長(zhǎng)突增、生殖器官及性征的發(fā)育成熟等的提前出現(xiàn)。一般認(rèn)為，女孩8歲以前、男孩9誰以前出現(xiàn)性征，或女孩在10歲以前出現(xiàn)月經(jīng)，即可診斷為性早熟。近年來發(fā)病率顯著增高，已成為最常見的小兒內(nèi)分泌疾病之一，女孩發(fā)病率比男孩高4~5倍。2、性早熟對(duì)患兒有何不良影響？①青春期提前、性征提前出現(xiàn)，女孩過早出項(xiàng)乳房發(fā)育，甚至月經(jīng)來潮，但生活上還不會(huì)自理，而且智力和性心理尚不成熟，容易引起社會(huì)問題，并給家長(zhǎng)造成精神上和生活上的負(fù)擔(dān)；②由于骨骼生長(zhǎng)加速，骨骺提前閉合，雖然暫時(shí)較其他同齡兒童高，但成年后往往身材比正常人矮小。典型的真性性早熟患兒，約有半數(shù)最終身高往往不足150cm，對(duì)將來的升學(xué)、就業(yè)甚至擇偶都會(huì)帶來不利影響。3、性早熟有哪些類型性早熟可分為真性、假性和部分性性早熟三種。真性性早熟又稱中樞性性早熟，是由于體內(nèi)控制青春發(fā)育的調(diào)節(jié)系統(tǒng)提前發(fā)動(dòng)，提前出現(xiàn)青春發(fā)育的過程，生殖能力也提前出現(xiàn)。這類病人絕大多數(shù)是由于大腦的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能異常所致的，沒有發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的稱為特發(fā)性性早熟，約占女孩真性性早熟的85%，男孩真性性早熟的40%。有少數(shù)真性性早熟是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性病變引起的，常見為腫瘤、炎癥、外傷等。假性性早熟又稱周圍性性早熟，是由于性腺腫瘤、腎上腺增生或腫瘤產(chǎn)生大量性激素所致，也有的是因?yàn)閿z入較多的含有性激素的藥物或食品所致。如誤服避孕藥，或長(zhǎng)期服用含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動(dòng)物初乳等補(bǔ)品，由于其中含有較多的性激素或類性激素結(jié)構(gòu)的成分，甚至促性腺因子，可引起性早熟的表現(xiàn)，但不具有生殖能力，這種類型的稱為假性性早熟。部分性性早熟主要指僅出現(xiàn)乳房提早發(fā)育，不伴有其它性征發(fā)育及生長(zhǎng)加速。3、性早熟患兒應(yīng)從哪些方面檢查⑴首先對(duì)提早出現(xiàn)發(fā)育的兒童，詢問病史，了解是否服過保健品或服用含性激素的藥物（誤服避孕藥）和接觸含性激素的物品（含雌激素的化妝品），是否患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。X炎、外傷等），以及父母的發(fā)育年齡。⑵檢查身體,測(cè)量身高、體重，體態(tài)的發(fā)育情況；測(cè)量乳房、睪丸的大小，根據(jù)第二性征和外生殖器的發(fā)育情況及程度，做出病情嚴(yán)重程度的判斷，選擇實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目，通過特殊檢查，鑒別性早熟的類型。⑶骨齡片，拍攝手及腕骨的X線片以確定骨骼發(fā)育的年齡稱為骨齡。真性性早熟的患兒，由于骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育異常加速，骨齡往往較實(shí)際年齡超前；根據(jù)X線上骨骺的縫隙大小，可判斷患兒的生長(zhǎng)潛力和預(yù)測(cè)未來的身高。⑷子宮卵巢B超，①測(cè)定子宮卵巢的體積形態(tài)及發(fā)育狀況，卵泡的大小、個(gè)數(shù)，可判定患兒發(fā)育的程度；②也可在治療后，通過觀察子宮卵巢大小，判斷用藥療效，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整；③還可準(zhǔn)確判斷有無卵巢囊腫或?qū)嶓w腫瘤等占位病灶。⑸內(nèi)分泌功能的測(cè)定，血性激素及促性腺激素測(cè)定，必要時(shí)還需做促性腺激素釋放激素興奮試驗(yàn)的診斷性檢查。⑹頭顱垂體磁共振或CT，排除器質(zhì)性疾病所致的真性性早熟2011年05月10日
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邱行斌主任醫(yī)師 福建省婦幼保健院 兒童保健科 1 個(gè)子長(zhǎng)不高。由于性激素既能促進(jìn)骨骼增長(zhǎng)、使生長(zhǎng)加快；又能促進(jìn)骨骺閉合，使長(zhǎng)高提前終止。所以性早熟兒童的生長(zhǎng)周期會(huì)明顯縮短，沒有足夠時(shí)間發(fā)育，最終使其成年后的身高比一般人矮。 2 腫瘤征兆。一少部分性早熟兒童的病因可能是因顱內(nèi)腫瘤壓迫所致，如果得不到及時(shí)處理，將會(huì)危及患者生命。 3 性行為提前。性早熟兒童的心理發(fā)育與身體發(fā)育極不匹配，加上患者生理年齡小、社會(huì)閱歷淺、自控能力差，發(fā)生早戀、早孕、早婚的風(fēng)險(xiǎn)增大。 4 性格壓抑。性早熟的孩子可能因?yàn)樽约涸隗w形、外表上與周圍小伙伴不同，過早地背起沉重的思想包袱，產(chǎn)生自卑、恐懼和不安情緒，心理負(fù)擔(dān)加重，學(xué)習(xí)興趣和學(xué)習(xí)成績(jī)下降，認(rèn)知能力落后于同年級(jí)的學(xué)生。對(duì)日后的心理健康產(chǎn)生長(zhǎng)久的不良影響。 總之，性早熟將對(duì)自身、家庭和社會(huì)造成不可估量的危害。2011年05月08日3394
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于立君主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 兒內(nèi)科 進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來，兒童性早熟已逐漸成為兒科內(nèi)分泌臨床工作所經(jīng)常遇到的課題，同時(shí)也是影響兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育的一個(gè)重要問題。近年來對(duì)青春期啟動(dòng)機(jī)制的研究及兒童性早熟的診斷治療也有了一定的進(jìn)展。 一、正常青春期發(fā)育 青春發(fā)育期是從兒童過渡到性成熟的一個(gè)重要時(shí)期，最終獲得生殖能力，是兒童發(fā)育的最后階段，也是身高增長(zhǎng)的第二個(gè)高峰期。以性器官和第二性征的迅速發(fā)育及體格發(fā)育的加速為其主要特征，并伴有心理和行為諸方面的相應(yīng)變化。 正常男孩10~13歲進(jìn)入青春期，青春期的最早征兆是睪丸的增大，之后是雄性激素的增多，出現(xiàn)第二性癥和生長(zhǎng)加速；男孩整個(gè)青春期時(shí)間平均為4.9年，身高增長(zhǎng)共約25~30CM，其中，青春期中期約1.5年，此期為快速生長(zhǎng)期，年生長(zhǎng)速率可超過10CM，之后生長(zhǎng)速率銳減，直至完全停止生長(zhǎng)。男孩下頜出現(xiàn)胡須時(shí)，一般再無長(zhǎng)高余地。正常女孩一般在9~11歲進(jìn)入青春期，青春期的最早征兆是卵巢的增大（不做B超難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，因而常常以乳房出現(xiàn)發(fā)育為標(biāo)志），之后是雌性激素的增加，出現(xiàn)第二性征和生長(zhǎng)加速。女孩整個(gè)青春期時(shí)間平均約為4.7年，身高增長(zhǎng)共約20~25CM，其中青春期中期約1年余，此期也為快速生長(zhǎng)期，年生長(zhǎng)速率接近10CM。初潮出現(xiàn)后，生長(zhǎng)速率銳減，繼續(xù)生長(zhǎng)共約4~8CM。女孩初潮兩年以上，一般再無長(zhǎng)高可能。部分正常女孩沒有明顯的快速生長(zhǎng)期（由于快速生長(zhǎng)期常常也是骨齡快速增長(zhǎng)期，因而，沒有快速生長(zhǎng)期也不一定是壞事。如果有快速生長(zhǎng)期，1年長(zhǎng)高10CM，而骨齡增長(zhǎng)兩歲，并不比1年長(zhǎng)高6CM，骨齡只長(zhǎng)1歲更好）。 正常青春期發(fā)動(dòng)是個(gè)極其復(fù)雜的過程，是多種激素和許多神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用的結(jié)果。目前認(rèn)為青春期發(fā)動(dòng)過程是受中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制的一系列神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)控因子的網(wǎng)絡(luò)性交互作用的結(jié)果。但關(guān)于青春期發(fā)育啟動(dòng)的原因與機(jī)制至今仍尚未完全明了。1. 性腺穩(wěn)定器學(xué)說 該學(xué)說認(rèn)為，下丘腦－垂體－性腺軸（HPGA）之間的負(fù)反饋聯(lián)系在新生兒和嬰兒早期已經(jīng)建立，但其抑制功能尚不成熟。此時(shí)，促性腺激素（Gn）呈高分泌狀態(tài)可似青春期水平，故稱為“小青春期”（minipuberty）；1歲后，負(fù)反饋的閾值改變，敏感性升高，其負(fù)反饋?zhàn)饔弥饾u加強(qiáng)。3歲后～青春前期呈高敏感狀態(tài)，GnRH分泌受抑制，Gn處于低水平。至青春發(fā)動(dòng)前夕，負(fù)反饋的閾值升高，敏感性下降，下丘腦分泌GnRH及垂體分泌Gn開始增加。進(jìn)入青春期后，GnRH的釋放頻率和幅度明顯增加，LH和FSH脈沖性分泌增加促使性腺發(fā)育。2. 中樞神經(jīng)控制學(xué)說 青春期的啟動(dòng)可能與下丘腦GnRH釋放抑制機(jī)制的減弱有關(guān)。GnRH釋放的抑制性和興奮性因子之間的平衡是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的。青春前期抑制性氨基酸如γ－氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元呈張力性分泌，抑制GnRH釋放；至青春發(fā)動(dòng)時(shí)，其張力下降，減少了對(duì)GnRH釋放的抑制作用。同時(shí)分泌興奮性因子的神經(jīng)元張力升高，興奮性介質(zhì)如谷氨酸等刺激GnRH神經(jīng)元，使兩者的平衡點(diǎn)向興奮性方向轉(zhuǎn)移，有利于GnRH的釋放，使下丘腦GnRH周期性分泌增強(qiáng)，導(dǎo)致青春期發(fā)育。3. 青春期的啟動(dòng)與GnRH分泌方式的形成有關(guān) 目前認(rèn)為，只有當(dāng)下丘腦開始脈沖性分泌GnRH時(shí)，青春期才開始發(fā)動(dòng)。 GnRH的分泌節(jié)律由下丘腦弓狀核的“GnRH脈沖發(fā)生器”調(diào)節(jié)。這種脈沖式刺激是維持垂體分泌LH和FSH功能的必要條件。GnRH的這種脈沖式分泌開始只在夜間出現(xiàn)，導(dǎo)致夜間入睡后LH和FSH的脈沖分泌高峰。夜間Gn脈沖性分泌增加是青春早期的特征，此時(shí)女孩先以FSH升高為主，繼之LH升高。隨著青春發(fā)育的進(jìn)展，GnRH呈24小時(shí)脈沖式分泌，LH和FSH的晝夜釋放脈沖頻率及峰值均增加，兩者的比值逐漸過渡到LH/FSH≥1，此為青春期中樞調(diào)控完全發(fā)動(dòng)的重要標(biāo)志。同時(shí)性腺對(duì)Gn 的敏感性也增加，呈現(xiàn)性激素水平升高。4. 瘦素(leptin)是生殖系統(tǒng)的代謝信號(hào) 早在70年代Frisch等發(fā)現(xiàn)，青春期發(fā)動(dòng)及月經(jīng)初潮的關(guān)鍵因素之一，是達(dá)到一個(gè)臨界體重和脂肪儲(chǔ)備達(dá)到一定閾值。近年來對(duì)瘦素（Leptin）的研究，證實(shí)其不僅具有調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝的作用，還是神經(jīng)內(nèi)分泌生殖系統(tǒng)的代謝信號(hào)，與青春發(fā)育有關(guān)。作為青春發(fā)育的“允許因子”而非激發(fā)因子，與其它參與營養(yǎng)代謝調(diào)控的肽類，如神經(jīng)肽Y、血管緊張素、谷丙肽等，經(jīng)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)控作用與生殖軸的調(diào)控產(chǎn)生密切聯(lián)系，而成為青春發(fā)動(dòng)的中樞信號(hào)。 大量研究表明：無論男孩和女孩，在進(jìn)入青春發(fā)育期之前，瘦素水平的增高先于FSH、LH及性激素。青春期的發(fā)動(dòng)均需要瘦素的參與，但兩者有明顯的不同。男孩在G2期時(shí)，瘦素水平上升并達(dá)高峰，至G5期降至低谷。瘦素與FSH、LH、T呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，隨睪酮上升瘦素水平下降，這主要是因?yàn)椴G酮上升直接抑制脂肪組織瘦素的產(chǎn)生。說明瘦素在激發(fā)男孩初始發(fā)育后不再是其青春期發(fā)育全過程的一個(gè)必要因素。而女孩則從B1期到B5期，瘦素水平逐漸上升，隨雌激素水平的升高，瘦素始終維持在較高水平，至B5期達(dá)高峰。瘦素與FSH、LH、E2呈正相關(guān)關(guān)系。說明瘦素不僅有助于女孩完成青春期發(fā)育，而且對(duì)今后維持正常生殖功能有一定作用。5. 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (IGF-1)是青春期發(fā)動(dòng)的重要信號(hào) 實(shí)驗(yàn)證明，給培養(yǎng)基中離體鼠的下丘腦細(xì)胞加入IGF-1后，GnRH的分泌增加。因此提出IGF-1可能是青春發(fā)動(dòng)的代謝信號(hào)。對(duì)1－18歲兒童、青少年IGF-1的測(cè)定顯示：隨年齡增長(zhǎng)，IGF-1逐漸增加，女孩在13歲、男孩在15歲達(dá)高峰，與其青春發(fā)育高峰年齡相符合。近年來細(xì)胞生物學(xué)研究證明，卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞是IGF-1產(chǎn)生及IGF-1受體及其作用的場(chǎng)所。IGF-1與促性腺激素協(xié)同在卵巢細(xì)胞的增殖，分化及性激素合成中起重要作用。 早在1955年，有學(xué)者證明青春期乳房的最初發(fā)育是由GH引起的。乳腺含有GH和IGF-1的受體 , GH能增加乳腺IGF-1mRNA的表達(dá)，單獨(dú)的IGF-1對(duì)鼠乳房發(fā)育有輕微作用，加入E2后則作用顯著。但E2對(duì)乳房發(fā)育作用是在IGF-1產(chǎn)生之后。可見GH、IGF-1對(duì)青春期乳房發(fā)育起主要作用，但乳房的完全發(fā)育需要兩者與E2的共同作用。6. 腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn) 在＂圍青春期＂期間，即有腎上腺皮質(zhì)雄性激素，去氫表雄酮（DHEA）和硫酸去氫表雄酮（DHEA-S）的明顯升高，隨后雄烯二酮逐漸上升。因此推測(cè)，腎上腺皮質(zhì)的發(fā)動(dòng)可能是HPGA軸成熟的先導(dǎo)。曾認(rèn)為是垂體促皮質(zhì)激素細(xì)胞產(chǎn)生的阿片黑皮質(zhì)素原（POMC）和垂體分泌的腎上腺皮質(zhì)雄激素刺激素（CASH）刺激腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶成熟或改變其酶的活性（17α羥化酶、17-20裂解酶活性增高）而使腎上腺雄激素合成增加。但目前認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)功能發(fā)動(dòng)與HPGA軸的發(fā)育成熟無關(guān)。二、有關(guān)性早熟的定義 青春期發(fā)育啟動(dòng)的年齡、發(fā)育速度、成熟年齡及發(fā)育程度不僅有個(gè)體間的差異，而且有明顯的種族、性別間的差異。即是在同種族、同性別、生活環(huán)境極為相似的個(gè)體間也存在差異。影響青春期發(fā)育的因素很多，如遺傳、營養(yǎng)、情緒、環(huán)境和社會(huì)因素以及疾病等因素。 根據(jù)歐美一些國家的統(tǒng)計(jì)資料，近百年以來，青春期發(fā)育年齡大約每10年提前3-4個(gè)月。國內(nèi)資料也表明女孩初潮年齡提前，如北京1963年平均初潮年齡為14.5歲；1984年為12.4歲；最新資料2004年為12.1歲。上海1978年為14.1歲；1989年則為12.5歲。1993年香港的調(diào)查資料顯示：有10%的女孩在7歲時(shí)已有乳房發(fā)育，認(rèn)為7-8歲發(fā)育不應(yīng)叫過早；50%的女孩初潮在12.5歲，比30年前的研究報(bào)告提早了6個(gè)月。因此性早熟的定義應(yīng)根據(jù)不同的年代和地區(qū)進(jìn)行調(diào)整，才是適當(dāng)?shù)摹?有學(xué)者提出：性早熟是指任何第二性征出現(xiàn)的年齡低于該地區(qū)正常青少年出現(xiàn)該體征的平均年齡－2.5SD（標(biāo)準(zhǔn)差）。目前教科書上一般規(guī)定女孩在8歲以前，出現(xiàn)第二性征，在10歲以前月經(jīng)初潮；男孩在9-10歲以前出現(xiàn)第二性征，并伴有體格的過速發(fā)育，稱為性早熟。三、性早熟的分類1．GnRH依賴性性早熟：又稱為中樞性性早熟或真性性早熟。 是HPGA真正的啟動(dòng)，不僅有第二性征的提前出現(xiàn)，同時(shí)有性功能的提前發(fā)育成熟，均為同性性早熟。其發(fā)育程序與正常青春期發(fā)育相同，其成熟過程呈進(jìn)行性直至最終發(fā)育為具有生育能力的個(gè)體。2．非GnRH依賴性性早熟：又稱為外周性性早熟或假性性早熟。 僅有某些第二性征的出現(xiàn)，無性腺和性功能的發(fā)育成熟，即無性腺軸的啟動(dòng)?？梢允峭孕栽缡欤部墒钱愋孕栽缡?。3．不完全性中樞性性早熟：又稱正常變異型青春發(fā)育或部分性性早熟。是指某種第二性征單獨(dú)提前出現(xiàn)，是由于HPGA的部分發(fā)動(dòng)，一般為自限性。 包括：?jiǎn)渭冃匀榉吭绨l(fā)育；單純性陰毛早發(fā)育；單純初潮早現(xiàn)等。4. 青春期以育提前：女孩8歲之前出現(xiàn)性發(fā)育才算是性早熟。但女孩我們以乳房發(fā)育為最初發(fā)育跡象，與男孩以睪丸增大為發(fā)育跡象相比，不是很科學(xué)。理想一點(diǎn)來說女孩也應(yīng)該以卵巢發(fā)育為最初跡象更合理，因?yàn)槁殉舶l(fā)育后性激素才會(huì)增加，之后才會(huì)有乳房發(fā)育，但卵巢在腹腔內(nèi)，不做B超無法事先知道。且乳房發(fā)育距初潮時(shí)間不同人相差很大，有相差4~5年者，有不足一年者，因此不能絕對(duì)化。不論男孩、女孩，只在在青春期前出現(xiàn)發(fā)育跡象，如果預(yù)測(cè)成年身高較低，可下青春期發(fā)育提前的診斷，可以進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。 本文重點(diǎn)討論特發(fā)性中樞性性早熟及不完全性中樞性性早熟。四、特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP） 是小兒真性性早熟的常見原因，約占女孩性早熟的80-90%，男孩性早熟的40-50%。女孩明顯多于男孩，女孩多為偶發(fā)性，男孩則一般具有家族性傾向，可能為性聯(lián)鎖遺傳。(一) 臨床特點(diǎn)：ICPP是一種生長(zhǎng)發(fā)育的異常表現(xiàn)，其性發(fā)育過程呈進(jìn)行性，是遵循正常的性發(fā)育規(guī)律進(jìn)行的，但整個(gè)性成熟過程的時(shí)間提前。除第二性征提前出現(xiàn)外，同時(shí)伴有身高和體重增長(zhǎng)加速，骨骼成熟過快和骨骺提前融合，而影響最終身高。 根據(jù)ICPP患兒從乳房發(fā)育到月經(jīng)初潮進(jìn)展的速度不同可分為三種情況，即快速進(jìn)展型、緩慢進(jìn)展型及生長(zhǎng)遲緩型?？焖龠M(jìn)展型患者多在乳房發(fā)育后1.5年左右，甚至更短的時(shí)間內(nèi)即月經(jīng)初潮，隨病程進(jìn)展，骨骼成熟加速、提前融合，明顯影響其最終身高；緩慢進(jìn)展型患者的發(fā)育速度較慢，骨骼生長(zhǎng)加速、成熟提前的趨勢(shì)較緩和，對(duì)其最終身高的不良影響相對(duì)較輕；生長(zhǎng)遲緩型患者的性發(fā)育提前，但其骨骼的線性增長(zhǎng)相對(duì)滯后，可能在骨骼生長(zhǎng)環(huán)節(jié)中存在障礙，此種患兒最終身高明顯矮小，甚至不足150cm。 雖然本癥患兒沒有神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，但有作者報(bào)告本癥兒童可有廣泛的腦電圖異常。另外有作者報(bào)告，生前診斷為ICPP，死后尸解發(fā)現(xiàn)下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤。因此做ICPP診斷時(shí)應(yīng)慎重，應(yīng)盡可能尋找病因，除外器質(zhì)性病變，并應(yīng)定期追蹤觀察。(二) 兒童性早熟對(duì)孩子身心發(fā)育的不利影響：①由于發(fā)育成熟過早，使骨骼生長(zhǎng)時(shí)期縮短，骨骺會(huì)過早閉合，而影響其最終身高。②患兒雖然性發(fā)育開始成熟，但其實(shí)際年齡，心理成熟程度卻與此不相一致，很容易造成孩子的心理障礙，但幾乎不會(huì)有自發(fā)的性行為早現(xiàn)。③有報(bào)道，成年后乳腺等雌激素敏感的靶器官的腫瘤發(fā)生率增加，可能與個(gè)體對(duì)雌激素的高敏感性有關(guān)。(三) ICPP發(fā)病機(jī)制 其發(fā)生機(jī)制不完全明確，認(rèn)為青春發(fā)育的提早發(fā)動(dòng)，是受多因子、多層次對(duì)下丘腦＂GnRH脈沖發(fā)生器＂的網(wǎng)絡(luò)性激發(fā)過程的影響，抑制－興奮性因子間的平衡失調(diào)，共同啟動(dòng)了性發(fā)育生物鐘的時(shí)間表。 近幾年對(duì)ICPP女孩的研究發(fā)現(xiàn)，ICPP女孩血瘦素水平隨青春各期的變化，與正常青春期女孩相似。提示瘦素在性早熟青春期發(fā)動(dòng)中同樣起促進(jìn)作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)ICPP女孩血IGF-1的改變與青春發(fā)育的進(jìn)程相平行。ICPP患者在性腺軸功能發(fā)動(dòng)的同時(shí)GH-IGF-1軸的功能也被發(fā)動(dòng)，血胰島素水平也顯著升高，BMI增加，存在胰島素抵抗現(xiàn)象。(四) ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討1. 女孩在8歲以前，男孩在9-10歲以前出現(xiàn)第二性征(按Tanner標(biāo)準(zhǔn)判定)。2. 骨齡超過實(shí)際年齡1歲以上。3. 生長(zhǎng)速度增快＞6～7cm/年。4. 垂體促性腺激素及性激素水平升高，達(dá)青春期水平；GnRH激發(fā)試驗(yàn)支持中樞性性早熟診斷（GnRH激發(fā)試驗(yàn)：靜注GnRH100μg /M2，最大量100μg，根據(jù)LH／FSH比值≥0.7～1，LH基礎(chǔ)值或峰值，女性＞15IU/L，男性＞25IU/L（RIA），有診斷意義）。5. 子宮、卵巢超聲波檢查符合性早熟表現(xiàn)（觀察卵巢容積>1ml，卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)目和大小，一般以任一側(cè)卵巢內(nèi)直徑≥4mm的卵泡數(shù)達(dá)到4個(gè)以上時(shí)，即可認(rèn)為其HPGA功能已經(jīng)發(fā)動(dòng)）。6. 排除中樞器質(zhì)性病變及其它內(nèi)分泌疾患者。五、不完全性中樞性性早熟(一)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育 乳房發(fā)育并不能完全代表是真正的青春期發(fā)育。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育（PT）是指女孩8歲以前出現(xiàn)的孤立性乳房發(fā)育。1. 臨床特點(diǎn)：①發(fā)病年齡小，以6個(gè)月－2歲女孩多見。②乳房多在B2期或B3期，呈對(duì)稱性或僅單側(cè)發(fā)育，不伴乳頭和乳暈的發(fā)育，無乳暈色素增深。③無生長(zhǎng)過速及骨齡超前現(xiàn)象，外陰仍保持幼稚型，無陰、腋毛生長(zhǎng)。④可有家族史。2. 發(fā)病機(jī)理：①與“小青春期” 的生理特征有關(guān)。②HPGA功能暫時(shí)部分性被激活，若做GnRH激發(fā)試驗(yàn)，表現(xiàn)為以FSH占優(yōu)勢(shì)反應(yīng)，刺激卵巢暫時(shí)性分泌少量雌激素。③血清性激素結(jié)合球蛋白增高，導(dǎo)致具有生物活性的、非結(jié)合的、游離狀態(tài)的睪酮減少。還有作者認(rèn)為，可能與DHEA分泌增多有關(guān)，其通過胞分泌方式在不成熟的乳房組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素增多，從而改變了乳房組織中雌激素／雄激素的比例，促使乳房發(fā)育。④環(huán)境雌激素的影響，如肉類中E類物質(zhì)；植物雌激素，如異黃酮、豆雌醇等。3. 預(yù)后：目前認(rèn)為本癥不完全是一種對(duì)青春期沒有影響的自限性疾病。雖然大部分患者不再進(jìn)一步發(fā)展或可自行緩解。但有部分PT患者可在無任何先兆征象的情況下轉(zhuǎn)化為CPP。有作者曾隨訪100例單純?nèi)榉吭绨l(fā)育患兒，其中14例發(fā)展為CPP。 因此，對(duì)診斷為PT的患兒需每3個(gè)月定期隨訪，若伴有生長(zhǎng)速度加快及骨齡增速；GnRH激發(fā)試驗(yàn)從以FSH峰值升高為主，轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)H／FSH≥0.7以上時(shí)，警惕患兒轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟。 因此推斷，乳房早發(fā)育和中樞性性早熟是隨著下丘腦GnRH神經(jīng)元持續(xù)激活，而呈現(xiàn)出的不同表現(xiàn)。主要是由于LH及FSH對(duì)GnRH神經(jīng)元的反應(yīng)不一致，只有高頻GnRH脈沖才能興奮促進(jìn)LH的分泌。中樞性性早熟的臨床過程可能就是由FSH分泌占優(yōu)勢(shì)過渡到以LH分泌占優(yōu)勢(shì)的過程。（二）單純陰毛早現(xiàn) 本癥是指女孩在8歲前，男孩在9歲前呈現(xiàn)陰毛，多見于女孩。除陰毛發(fā)育Ⅱ期外，還可伴有輕微的痤瘡，油性皮膚或有腋毛出現(xiàn)，無其他第二性征。陰毛早熟，發(fā)育提前是腎上腺皮質(zhì)機(jī)能早現(xiàn)的結(jié)果，與P450C17的功能失調(diào)有關(guān)，腎上腺合成雄激素增多，血DHEA、DHEA-S及尿17酮升高。腎上腺皮質(zhì)成熟獨(dú)立于HPGA的成熟，睪酮和LH基礎(chǔ)水平處于青春期前狀態(tài)，并且不伴有對(duì)GnRH刺激的成熟反應(yīng)，無LH脈沖分泌出現(xiàn)。 陰毛早現(xiàn)亦常為不典型遲發(fā)型CAH的唯一臨床表現(xiàn)，但多伴有骨齡明顯提前。需注意，陰毛早現(xiàn)的女孩青春期后發(fā)生多囊卵巢綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加。（三）單純?cè)陆?jīng)早現(xiàn) 機(jī)理不明，1-9歲女孩月經(jīng)來潮，可持續(xù)1-6年自行停止，無其他性早熟表現(xiàn)。在正常的年齡開始青春期發(fā)育。應(yīng)排除其他引起陰道出血的原因，如誤服避孕藥、卵巢囊腫、女孩生殖道腫瘤、炎癥、損傷及陰道異物等。六、特發(fā)性中樞性性早熟的治療 治療目的：①早期抑制第二性征的發(fā)育，防止初潮早現(xiàn)。②抑制骨成熟及身長(zhǎng)的過快增長(zhǎng)，防止骨骺早期愈合，改善最終身高。③恢復(fù)其實(shí)際生活年齡應(yīng)有的心理行為，最大限度地縮小與同齡兒童的差距。目前常用藥物治療如下：1.促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)：是治療ICPP的首選藥物。(1) 機(jī)理：天然的GnRH是一個(gè)10肽激素，GnRHa是將其第6位氨基酸，即L－甘氨酸殘基換成D-氨基酸殘基，并且大多還將第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成為九肽化合物。由于改變了天然GnRH的肽鍵序列，使其與受體的親合力增加，并增強(qiáng)了對(duì)酶降解的抵抗力，從而活性增高，半衰期延長(zhǎng)，使垂體GnRH受體發(fā)生降調(diào)節(jié)，進(jìn)而使垂體分泌Gn的細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性GnRH失敏，使LH和FSH水平在最初的升高之后轉(zhuǎn)為持久地降低，從而抑制了性腺分泌性激素的功能而達(dá)到治療的目的。(2) 應(yīng)用指征：參見中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組“中樞性(真性)性早熟診治指南”（《中華兒科雜志》2007,45(6)426-427）(3) 劑量：一般60-90μg / kg，每28天一次，皮下或肌肉注射。（首劑量常常稍高，并盡可能加強(qiáng)一次。GnRHa治療劑量是個(gè)難點(diǎn)，需要個(gè)體化。即每個(gè)人，不同時(shí)期用量可能都不一樣。尤其是治療的前半年到一年需要時(shí)常復(fù)查。治療后第1個(gè)月、3個(gè)月都要復(fù)查身高增長(zhǎng)情況、性發(fā)育控制情況、性激素水平等，每半年復(fù)查骨齡，以便適時(shí)調(diào)整劑量。劑量過大，生長(zhǎng)過于緩慢，對(duì)提高成年身高幫助不大，劑量過小，青春期難以控制，達(dá)不到治療目的）(4) 療效：①治療2個(gè)月后第二性征開始明顯改善，月經(jīng)停止。乳房TannerⅢ期以下者基本回縮，Ⅳ期以上乳腺明顯變軟，邊緣不清，但不能全部退縮。②治療2個(gè)月LH、FSH開始下降，至3～6個(gè)月時(shí)LH、FSH、E2降至青春期前水平。③3-6個(gè)月腹部B超示成熟卵泡變小，恢復(fù)至青春期前水平。④治療12個(gè)月生長(zhǎng)速度降低，骨齡無明顯增加，BA/CA比值下降。當(dāng)骨齡＞12－13歲時(shí)可發(fā)生脫逸現(xiàn)象，療效較差。⑤停藥后3個(gè)月LH、FSH、E2開始上升；1年內(nèi)乳房恢復(fù)發(fā)育達(dá)71%；3年內(nèi)乳房全部恢復(fù)發(fā)育。停藥1年內(nèi)月經(jīng)初潮達(dá)44%；3年內(nèi)達(dá)93.5%。(5) 副作用：由于體內(nèi)雌激素水平明顯下降，可使增厚的子宮內(nèi)膜發(fā)生突破性出血。陰道出血的量及持續(xù)時(shí)間取決于子宮內(nèi)膜增厚的程度，一般出血量不多，短期內(nèi)可停止。治療過程中可出現(xiàn)少許陰道分泌物；第1次注射后感覺注射部位有脹滿感，2-3天后消失。很少過敏反應(yīng)及腹痛、注射部位皮膚紅腫、硬結(jié)等現(xiàn)象。近年國外有長(zhǎng)期應(yīng)用后患兒發(fā)生多囊卵巢綜合征的報(bào)道。對(duì)成年后遠(yuǎn)期生殖功能等的影響尚缺乏大量循證醫(yī)學(xué)報(bào)告。(6) 聯(lián)合應(yīng)用r-hGH治療：觀察發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療ICPP時(shí)，大約有20％～30％患兒最終身高的改善仍不理想。一般認(rèn)為當(dāng)GV＜4cm/年時(shí)，會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)與成熟同時(shí)遲緩的相持狀態(tài)，達(dá)不到改善成年身高的目的。加用rhGH的適應(yīng)征：① 基礎(chǔ)身高較低的ICPP患兒 (<10～25百分位)；② GV<4cm/y；③BA女13歲，男14歲；④ PAH女< 150-155 cm ，男<160-165cm ；⑤ 對(duì)FAH期望值較高，有經(jīng)濟(jì)條件者。rhGH需應(yīng)用藥理劑量0.15-0.2IU/kg.d。一作者報(bào)告：12例ICPP女孩常規(guī)應(yīng)用GnRHa 2年后，GV為3.0±0.9cm/年；PAH －1.7±0.6SDS；HtSDSba -1.6±0.5 。聯(lián)合應(yīng)用GH，其劑量：0.6IU/kg.W。1年后，10例ICPP女孩，GV為6.0±1.3cm/年；PAH －1.0±0.6SDS；HtSDSba -1.0±0.6。2例GV未獲改善。2.達(dá)那唑（Danazol）：(1) 機(jī)理：達(dá)那唑系睪酮衍生物，由17α乙炔睪酮衍化而來，為一種弱雄激素，間有蛋白同化作用和抗孕激素作用。能抑制垂體促性腺激素的合成和釋放，并直接抑制性甾體激素合成，可用于女孩性早熟的治療。能使身高增長(zhǎng)速度加快，呈現(xiàn)身高齡對(duì)骨齡的快速追趕。(2) 劑量：10mg/kg.d，睡前頓服，最大量400mg/d。服藥10-14天減量至6-8mg/kg.d。同時(shí)服用安體舒通1mg/kg.d，以減輕達(dá)那唑的雄激素副作用。(3) 副作用：可有體重增加、水腫、多毛、頭痛等副作用。肝腎功能不全，癲癇患者慎用?？紤]其雄激素潛在的遠(yuǎn)期影響，療程以6－12個(gè)月為宜。3.安宮黃體酮（MPA，甲羥孕酮，Provera）：10-30mg/d. 但本藥既不能充分抑制促性腺激素的分泌，也不能阻止骨骼的快速成熟，因而也不能改善最終身高。長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝功能有損害，目前已漸棄用。短療程（1～2個(gè)月）可用于家長(zhǎng)過于擔(dān)憂的PT患者，乳房退縮后即停用。4.環(huán)丙孕酮（Cyproterone Acetate）：(1) 機(jī)理：是一種17-羥孕酮類衍生物，能抑制垂體促性腺激素的分泌，與靶細(xì)胞雄激素受體結(jié)合，因而具有很強(qiáng)的抗雄激素作用，使睪酮水平降低，可抑制特發(fā)性性早熟。如在骨齡11歲以前開始治療，有抑制骨骼成熟加速的作用。(2) 劑量：70-100mg/M2.d，分2次口服。(3) 副作用：長(zhǎng)期應(yīng)用有發(fā)生繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭的可能，與抑制ACTH的分泌，血漿皮質(zhì)醇水平降低有關(guān)，在應(yīng)激情況下需注意補(bǔ)充皮質(zhì)激素。目前已不推薦用于ICPP的治療。5.近年來在研究提示，應(yīng)用芳香化酶抑制劑，如來曲唑等可有效抑制男孩性早熟（女孩不適用，可致男性化），但目前還處于科研階段，缺乏兒童、青少年長(zhǎng)期安全性觀察數(shù)據(jù)。尚不適合臨床使用。2011年04月07日4910
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于立君主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 兒內(nèi)科 1、特發(fā)性（真性、中樞性）性早熟兒童，最主要的危害就是由于生長(zhǎng)期過短，可能造成成年身高較矮。由于青春期過早起動(dòng)，體格增長(zhǎng)過早加速，骨骺融合提前，生長(zhǎng)期縮短，生長(zhǎng)早期停止。致使最終的成人身高低于按正常青春期發(fā)育的同齡兒童身高。以女孩為例：正常女孩整個(gè)青春期生長(zhǎng)幅度大約20~25CM，正常女孩在10左右，身高達(dá)到或接近140CM時(shí)開始發(fā)育，成年身高可能達(dá)到或接近160~165CM ，如果真性性早熟兒童，身高在130CM左右時(shí)就開始發(fā)育，則成年身高很可能只有150~155CM。2、性早熟兒童雖性征發(fā)育提前，但心理、智力發(fā)育水平仍為實(shí)際年齡水平，過早的性征出現(xiàn)和生殖器官發(fā)育會(huì)導(dǎo)致未成熟孩子心理障礙，女孩初潮過早，也給生活帶來諸多不便，嚴(yán)重者甚至影響讀書學(xué)習(xí)。3、過早的性成熟，而自我保護(hù)能力不足，也可能更容易受傷害。4、有些性早熟是由于體內(nèi)出現(xiàn)腫瘤，這些腫瘤能分泌類似性激素的物質(zhì)，有時(shí)候在腫瘤還較小時(shí)，它分泌的性激素的量已經(jīng)很大，足以引起性發(fā)育，所以有性早熟的患兒一定要及時(shí)看醫(yī)生，及早進(jìn)行診治。 5、目前有報(bào)道，性早熟兒童，成年后乳腺等雌激素敏感的靶器官的腫瘤發(fā)生率增加，可能與個(gè)體對(duì)雌激素的高敏感性有關(guān)。2011年04月05日3539
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葛振華主任醫(yī)師 南通市第四人民醫(yī)院 兒科 性早熟診療指南(試行) 一、定義 性早熟(precocious puberty)是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)分為中樞性(促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟和外周性(非促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)發(fā)動(dòng)、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)，激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過程。 二、病因 (一)中樞性性早熟。 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。 2.由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。 3.未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic CPP, ICPP)。 4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機(jī)制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動(dòng)，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱為“小青春期”。 女孩以ICPP為多，占CPP的80%-90%以上；而男孩則相反，80%以上是器質(zhì)性的。 (二)外周性性早熟。 1.按第二性征特征分類：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時(shí)稱為同性性早熟，與原性別相反時(shí)稱為異性性早熟。 2.常見病因分類 2.1女孩 (1)同性性早熟(女孩的第二性征)：見于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素(HCG)的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。 (2)異性性早熟(男性的第二性征)：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。 2.2男孩 (1)同性性早熟(男性第二性征)：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(較常見)、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。 (2)異性性早熟(女性第二性征)：見于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。 三、臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù) (一)中樞性性早熟。 1.第二性征提前出現(xiàn)(符合定義的年齡)，并按照正常發(fā)育程序進(jìn)展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。 2.有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4 ml。 3.發(fā)育過程中呈現(xiàn)身高增長(zhǎng)突增。 4.促性腺激素升高至青春期水平。 5.可有骨齡提前，但無診斷特異性。 不完全性中樞性性早熟中最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無著色，呈非進(jìn)行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。 (二)外周性性早熟。 1.第二性征提前出現(xiàn)(符合定義的年齡)。 2.性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展。 3.性腺大小在青春前期水平。 4.促性腺激素在青春前期水平。 四、診斷流程和輔助檢查 (一)確定中樞性或外周性性早熟，除按臨床特征初步判斷外，需作以下輔助檢查： 1.基礎(chǔ)性激素測(cè)定。基礎(chǔ)促黃體生成激素(LH)有篩查意義，如LH＜0.1 IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動(dòng)，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動(dòng)。憑基礎(chǔ)值不能確診時(shí)需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)應(yīng)當(dāng)納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細(xì)胞瘤的重要線索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。 2.促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)。 (1)方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大劑量100μg)皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測(cè)定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。 (2)判斷：如用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，激發(fā)峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判斷真性發(fā)育界點(diǎn)，同時(shí)LH/FSH比值＞0.6時(shí)可診斷為中樞性性早熟。目前認(rèn)為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。 如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結(jié)合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪，必要時(shí)重復(fù)檢查。 3.子宮卵巢B超。單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，可認(rèn)為卵巢已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)；子宮長(zhǎng)度＞3.4-4cm可認(rèn)為已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)，可見子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)。 4.骨齡。是預(yù)測(cè)成年身高的重要依據(jù)，但對(duì)鑒別中樞和外周性無特異性。 (二)病因?qū)W診斷。 1.中樞性性早熟病因診斷：確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查(重點(diǎn)檢查鞍區(qū))，尤其是以下情況： (1)確診為CPP的所有男孩。 (2)6歲以下發(fā)病的女孩。 (3)性成熟過程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。 2.外周性性早熟病因診斷：按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進(jìn)行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學(xué)檢查。如有明確的外源性性甾體激素?cái)z入史者可酌情免除復(fù)雜的檢查。 五、治療 (一)中樞性性早熟。 治療目標(biāo)為抑制過早或過快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長(zhǎng)因性早熟所致的相關(guān)的社會(huì)或心理問題(如早初潮)；改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標(biāo)。但并非所有的ICPP都需要治療。 GnRH類似物(GnRHa)是當(dāng)前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。 1.以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征： (1)骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。 (2)預(yù)測(cè)成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。 (3)或以骨齡判斷的身高SDS＜-2SD(按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷)。 (4)發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長(zhǎng)/年齡增長(zhǎng)＞1。 2.不需治療的指征： (1)性成熟進(jìn)程緩慢(骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展)而對(duì)成年身高影響不顯者。 (2)骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度亦快，預(yù)測(cè)成年身高不受損者。因?yàn)榍啻喊l(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，故對(duì)每個(gè)個(gè)體的以上指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀察。對(duì)于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評(píng)估，調(diào)整治療方案。 3.GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強(qiáng)化1次。但需強(qiáng)調(diào)的是，維持劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定(包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展)，男孩劑量可偏大。對(duì)按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時(shí)間或增量。不同的GnRHa緩釋劑都有效，產(chǎn)品選擇決定于醫(yī)生用藥習(xí)慣和患者接受程度(如更接受肌肉或皮下注射)或當(dāng)?shù)禺a(chǎn)品供應(yīng)情況。 4.治療監(jiān)測(cè)和停藥決定：治療過程中每3-6個(gè)月測(cè)量身高以及性征發(fā)育狀況(陰毛進(jìn)展不代表性腺受抑狀況)；首劑3-6個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對(duì)女孩需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇(E2)和子宮、卵巢B超；男孩需復(fù)查基礎(chǔ)血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復(fù)查骨齡1次，結(jié)合身高增長(zhǎng)，預(yù)測(cè)成年身高改善情況。對(duì)療效不佳者需仔細(xì)評(píng)估原因，調(diào)整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，但如繼后注射仍有出血時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評(píng)估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個(gè)體化。 一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時(shí)停藥，可望達(dá)最大成年身高，開始治療較早者(<6歲)成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對(duì)的單個(gè)最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個(gè)體差異。 單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強(qiáng)調(diào)定期隨訪，小部分患兒可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。 5.GnRHa治療中部分患者生長(zhǎng)減速明顯，小樣本資料顯示聯(lián)合應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)可改善生長(zhǎng)速率或成年身高，但目前仍缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究資料，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用，尤其女孩骨齡＞12歲，男孩骨齡＞14歲者。 有中樞器質(zhì)性病變的CPP患者應(yīng)當(dāng)按照病變性質(zhì)行相應(yīng)病因治療。錯(cuò)構(gòu)瘤是發(fā)育異常，如無顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術(shù)，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。 (二)外周性性早熟。 按不同病因分別處理，如各類腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。2011年03月14日2208
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趙鋆主任醫(yī)師 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院西院 兒科 一、什么是性早熟？答：一般認(rèn)為女孩在8歲、男孩在9歲以前出現(xiàn)性發(fā)育征象臨床可判斷為性早熟 。女孩以乳房發(fā)育，男孩以睪丸發(fā)育增大為最早特征。家長(zhǎng)在給孩子洗澡或洗衣服的時(shí)候得密切關(guān)注孩子有無第二性征提前發(fā)育和分泌物。二、什么原因會(huì)引起性早熟呢？答：除了疾病以外，主要是“激素”的原因，有些是攝入的，有些存在于壞境當(dāng)中。隨著生活水平的提高，許多的性早熟都是被“吃”出來的。①催熟的食品：現(xiàn)在許多不良商家為了在最短的時(shí)間創(chuàng)造出最大的商業(yè)價(jià)值，在動(dòng)植物的飼養(yǎng)或種植過程中，使用了大量的促熟劑，比如被催熟的家禽和反季節(jié)蔬菜水果，食用這些食品就成為促早熟的高危行為。②油炸類食品：烤肉、炸薯?xiàng)l等過高的熱量會(huì)在兒童體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘤嗟闹?，引發(fā)內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致性早熟。③豆制品：豆制品內(nèi)含有大量大豆異黃酮，是種植物激素，多食也會(huì)引起孩子性早熟。④補(bǔ)品：有些家長(zhǎng)愛子心切，不惜花大價(jià)錢購買蟲草，人參蜂王漿等保健品，初衷是為了孩子，結(jié)果卻害了孩子，造成了性早熟。⑤化妝品：乳母在乳房上涂抹含有激素的豐乳膏，幼兒吮吸母乳時(shí)連同激素一起食入，即可能誘發(fā)性早熟；年輕的母親常給給孩子涂抹成人用的洗面乳、珍珠霜、增白蜜等含有激素的化妝品，激素透過皮膚吸入體內(nèi)，易使孩子出現(xiàn)性早熟。⑥有些家長(zhǎng)口服避孕藥保管不善，被孩子拿來當(dāng)作糖果吃，也會(huì)導(dǎo)致性早熟。⑦睡眠：睡得太晚或開燈睡覺，則會(huì)減少松果體褪黑激素的分泌，減弱對(duì)性腺發(fā)育的抑制，導(dǎo)致性早熟。⑧社會(huì)心理因素：現(xiàn)在很多電影電視中的成人化鏡頭,如戀愛、擁抱、觸摸、接吻等，容易引起孩子的模仿，少兒節(jié)目中摻雜了越來越多的成人語言，甚至個(gè)別兒童類動(dòng)畫片中人物的衣著也非常的暴露，兒童不自主地耳濡目染受到潛移默化的影響，這些環(huán)境刺激都會(huì)促使兒童性早熟。⑨環(huán)境因素：現(xiàn)代工業(yè)及農(nóng)業(yè)，大量使用洗滌劑和農(nóng)藥嚴(yán)重污染了自然環(huán)境，造成土壤、水、植物中類激素污染物質(zhì)長(zhǎng)期殘留和蓄積，并被兒童直接或間接攝入，即可與生殖器官激素受體結(jié)合，引起生殖發(fā)育異常。⑩遺傳：父母發(fā)育較早的，孩子往往發(fā)育也比同齡兒童早些。三、要是懷疑小孩性早熟了怎么辦呢？答：要上正規(guī)醫(yī)院就診。首先查明是不是性早熟？是哪一類性早熟？發(fā)育的程度到了哪一級(jí)？評(píng)估病情程度，并且因人制宜地制定治療方案。四、性早熟常規(guī)都要做些什么檢查？①骨齡：拍攝非優(yōu)勢(shì)手正位X線片(包括腕骨及橈尺骨下端)，由放射科專人按GP圖譜法或TW2方法測(cè)算骨齡。骨齡超過生理年齡1歲以上可視為提前。②子宮卵巢超聲檢查：患兒適度充盈膀胱，應(yīng)用二維超聲測(cè)量子宮長(zhǎng)徑、前后徑、橫徑；卵巢長(zhǎng)徑、前后徑、橫徑；測(cè)量卵泡最大直徑及個(gè)數(shù)，并用公式計(jì)算子宮容積和卵巢容積。③磁共振：目前對(duì)性早熟男孩、以及6歲以下性早熟女孩均應(yīng)進(jìn)行頭顱蝶鞍區(qū)及有關(guān)中樞神經(jīng)的磁共振檢查，判斷是否有顱內(nèi)器質(zhì)性病變及占位性病變。④性腺軸激素：卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)和睪酮(T)，男孩應(yīng)加測(cè)絨毛膜促性腺素(HCG)，以視有無分泌HCG的腫瘤。五、如何治療性早熟？性早熟的治療應(yīng)該根據(jù)疾病程度選用不同的治療方法，因人制宜，量體裁衣。早期病人和緩慢進(jìn)展型的病人首選中醫(yī)中藥的治療，先進(jìn)行辨證分型，不同證型選用不同的治法和方藥；重癥的、急進(jìn)型的性早熟應(yīng)該予西藥治療。六、性早熟治療有什么注意事項(xiàng)？首先得積極配合治療，按時(shí)吃藥或注射藥物，不能冒然停藥。很多小朋友的家長(zhǎng)在用藥一個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)孩子的第二性征得到了有效控制，就立馬停藥，哪知數(shù)周后發(fā)現(xiàn)孩子的第二性征又出現(xiàn)了，只能再來醫(yī)院就診。反反復(fù)復(fù)用藥停藥會(huì)加大治療難度，效果也不如初期明顯。其次在飲食上，反季節(jié)水果、雞肉、蜂皇漿等都不宜食用。孩子也不宜太胖，控制體重也很重要。本文系趙鋆醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2011年03月07日8129
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張桂菊副主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科 家長(zhǎng)們好，我們繼續(xù)我們的話題。上一節(jié)我們講的小兒肥胖問題，其中有提到肥胖還會(huì)引發(fā)兒童尤其是女童提前進(jìn)入青春期的問題，那么今天我們就來探討這個(gè)現(xiàn)代社會(huì)越來越常見的疾病吧。我們常見到性早熟表現(xiàn)為女孩8周歲以前出現(xiàn)乳房下有硬塊、腫痛、乳暈或乳房增大、隆起等癥狀，10 周歲以前出現(xiàn)月經(jīng)；男孩9 周歲以前出現(xiàn)陰莖、睪丸增大，身材迅速增高。另外，發(fā)育太早、太過、不發(fā)育等都是內(nèi)分泌的事兒，都應(yīng)該引起社會(huì)和公眾的極大關(guān)注。性早熟有真假。大體來說，其中由下丘腦--垂體--性腺軸過早起動(dòng)、功能亢進(jìn)而導(dǎo)致生殖能力提前出現(xiàn)者稱為真性性早熟，與此軸系活動(dòng)無關(guān)為假性性早熟。真性性早熟是由于下丘腦—垂體—性腺軸提前發(fā)動(dòng)所致，其發(fā)生機(jī)理與正常情況相同，內(nèi)分泌的變化和內(nèi)外生殖器的發(fā)育都和正常成熟相似，伴有身高體重加速增長(zhǎng)，骨骼閉合提前，生長(zhǎng)早期停止。假性性早熟是內(nèi)源性因素導(dǎo)致的體內(nèi)激素分泌過多或外源性性激素?cái)z入過多而導(dǎo)致的性器官過早發(fā)育和第二性征過早出現(xiàn)，患兒僅出現(xiàn)某些第二性征而性腺發(fā)育不成熟，無排卵也無精子生成，不具備生育能力。假性性早熟的性特征表現(xiàn)可以是同性或異性，如男孩乳房發(fā)育，女孩長(zhǎng)胡須等。另外，臨床上還有一類性早熟叫部分性早熟，以單純?nèi)榉吭绨l(fā)育或單純性陰毛早發(fā)育為主要臨床表現(xiàn)。單純的乳房早發(fā)育，是兩歲以下的嬰兒中比較常見的一種現(xiàn)象，大多數(shù)孩子2歲后會(huì)自愈，一般不會(huì)引起真性性早熟，請(qǐng)家長(zhǎng)們不必?fù)?dān)心。性早熟常見的原因首先是攝入含有性激素的食物或者誤服避孕藥，我們可以看到關(guān)于食用蜂王漿、蠶蛹、牛初乳等保健品誘發(fā)青春期提前的猜測(cè)，但目前缺乏嚴(yán)格科學(xué)的驗(yàn)證。第二個(gè)原因是環(huán)境污染，國內(nèi)外已有大量的學(xué)者報(bào)道，由于洗滌劑、農(nóng)藥及塑料業(yè)制造廠向環(huán)境排放有害物質(zhì)及其分解物質(zhì)，自然界產(chǎn)生了一系列的環(huán)境類激素污染物。此外，有機(jī)氯農(nóng)藥目前已很少使用，但過去大量釋放于農(nóng)田，至今在土壤、水及植物中的含量仍然較高，這些污染物在自然界中降解到一定程度后，均被發(fā)現(xiàn)具有雌激素樣的活性。這也許是性早熟大多是女孩子的重要原因。光照過度是誘發(fā)兒童性早熟的重要原因之一，因?yàn)楣饩€會(huì)影響大腦中的內(nèi)分泌器官松果體的正常工作。兒童若受過多的光線照射，會(huì)減少松果體褪黑激素的分泌，引起睡眠紊亂后就可能導(dǎo)致卵泡刺激素提前分泌，從而導(dǎo)致性早熟。兒童性早熟發(fā)生率正逐年增多，但真正因疾病導(dǎo)致性早熟的很少，90%的孩子發(fā)生性早熟是受外部因素影響，其中過度的燈光刺激應(yīng)引起重視，尤其是孩子夜間睡覺時(shí)，如果沒有特殊情況，最好不要開燈，且盡可能保證充足的睡眠。另外，還要避免長(zhǎng)時(shí)間電腦顯示屏的光照刺激，避免由此引發(fā)性早熟。以前很長(zhǎng)一段時(shí)間，性早熟患者大多數(shù)都是器質(zhì)性病變，或者誤服、接觸某些藥物造成的。但是近年來，過半數(shù)的性早熟患者發(fā)病原因都與過度補(bǔ)充營養(yǎng)有關(guān)，我們經(jīng)常強(qiáng)調(diào)，孩子的飲食要均衡，雞鴨魚肉等不是吃得越多越好，如果需要進(jìn)補(bǔ)，也應(yīng)在營養(yǎng)師和醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用。性早熟對(duì)孩子的身心健康有很多危害和影響。1 . 如果性早熟不被早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療， 女孩在初潮后，男孩在第一次遺精后1 ~3 年后，骨骼基本愈合， 再難長(zhǎng)高，導(dǎo)致孩子日后的身高很受影響。2 . 容易使孩子發(fā)生生殖系統(tǒng)疾病：早熟的女孩若月經(jīng)來潮， 但是由于整個(gè)身體仍然處于學(xué)齡期兒童的水平，缺乏處理月經(jīng)和對(duì)待第二性征的科學(xué)知識(shí)， 會(huì)導(dǎo)致有的女孩因不講衛(wèi)生而染上外陰炎或陰道炎， 嚴(yán)重者還會(huì)患子宮內(nèi)膜炎、附件炎或盆腔炎。3 . 性早熟影響孩子的心理健康，也就是性格壓抑。由于性早熟的孩子身心發(fā)育不平衡， 過早地背起沉重的思想包袱，容易導(dǎo)致他們產(chǎn)生焦慮、自卑等心理異常；性早熟的孩子還會(huì)產(chǎn)生性意識(shí)， 幼稚的孩子缺乏理智和控制力，容易發(fā)生性沖動(dòng)， 引起手淫、早戀、早孕和性犯罪等。4 . 性早熟的兒童成年后缺乏社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)力。他們的學(xué)業(yè)成就感、受教育程度、受人尊重的程度、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、對(duì)婚姻的滿意程度和生育能力等明顯低于正常人。所以面對(duì)性早熟問題，應(yīng)該做到“防患于未然”和“已病治病，規(guī)范治療”。說到這里，我們應(yīng)該想到的不只是性早熟的危害，更應(yīng)該知道，如果性早熟及早發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)性早熟可以治好，所以說，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療非常重要。及時(shí)有效的治療不僅可以阻止第二性征的進(jìn)一步發(fā)展以及逆轉(zhuǎn)已存在的第二性征， 使患兒獲得正常的心理狀態(tài)及期望達(dá)到的成人期身高，還可通過性早熟的診治，發(fā)現(xiàn)和治療引起性早熟的原發(fā)病。好了，說了這些了，我想各位家長(zhǎng)對(duì)于兒童性早熟也有一個(gè)大概的了解了。同時(shí)，不得不感嘆一句，為了寶貝的健康成長(zhǎng)，尤其是女孩子，家長(zhǎng)真的是任重而道遠(yuǎn)啊。2011年02月14日3946
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李存利副主任醫(yī)師 上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院 婦產(chǎn)科 一、定義性早熟（precocious puberty）是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）發(fā)動(dòng)、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過程。二、病因（一）中樞性性早熟。1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。2.由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。3.未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機(jī)制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動(dòng)，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱為“小青春期”。女孩以ICPP為多，占CPP的80%-90%以上；而男孩則相反，80%以上是器質(zhì)性的。（二）外周性性早熟。1.按第二性征特征分類：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時(shí)稱為同性性早熟，與原性別相反時(shí)稱為異性性早熟。2.常見病因分類2.1女孩（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：見于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。（2）異性性早熟（男性的第二性征）：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。2.2男孩（1）同性性早熟（男性第二性征）：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（較常見）、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。（2）異性性早熟（女性第二性征）：見于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。三、臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)（一）中樞性性早熟。1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡），并按照正常發(fā)育程序進(jìn)展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。2.有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4 ml。3.發(fā)育過程中呈現(xiàn)身高增長(zhǎng)突增。4.促性腺激素升高至青春期水平。5.可有骨齡提前，但無診斷特異性。不完全性中樞性性早熟中最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無著色，呈非進(jìn)行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。（二）外周性性早熟。1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡）。2.性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展。3.性腺大小在青春前期水平。4.促性腺激素在青春前期水平。四、診斷流程和輔助檢查（一）確定中樞性或外周性性早熟，除按臨床特征初步判斷外，需作以下輔助檢查：1.基礎(chǔ)性激素測(cè)定?；A(chǔ)促黃體生成激素（LH）有篩查意義，如LH＜0.1 IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動(dòng)，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動(dòng)。憑基礎(chǔ)值不能確診時(shí)需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）應(yīng)當(dāng)納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細(xì)胞瘤的重要線索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。2.促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)。（1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大劑量100μg）皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測(cè)定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。（2）判斷：如用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，激發(fā)峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判斷真性發(fā)育界點(diǎn)，同時(shí)LH/FSH比值＞0.6時(shí)可診斷為中樞性性早熟。目前認(rèn)為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結(jié)合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪，必要時(shí)重復(fù)檢查。3.子宮卵巢B超。單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，可認(rèn)為卵巢已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)；子宮長(zhǎng)度＞3.4-4cm可認(rèn)為已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)，可見子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)。4.骨齡。是預(yù)測(cè)成年身高的重要依據(jù)，但對(duì)鑒別中樞和外周性無特異性。（二）病因?qū)W診斷。1.中樞性性早熟病因診斷：確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查（重點(diǎn)檢查鞍區(qū)），尤其是以下情況：（1）確診為CPP的所有男孩。（2）6歲以下發(fā)病的女孩。（3）性成熟過程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。2.外周性性早熟病因診斷：按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進(jìn)行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學(xué)檢查。如有明確的外源性性甾體激素?cái)z入史者可酌情免除復(fù)雜的檢查。五、治療（一）中樞性性早熟。治療目標(biāo)為抑制過早或過快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長(zhǎng)因性早熟所致的相關(guān)的社會(huì)或心理問題（如早初潮）；改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標(biāo)。但并非所有的ICPP都需要治療。GnRH類似物（GnRHa）是當(dāng)前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。1.以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：（1）骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。（2）預(yù)測(cè)成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。（3）或以骨齡判斷的身高SDS＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）。（4）發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長(zhǎng)/年齡增長(zhǎng)＞1。2.不需治療的指征：（1）性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）而對(duì)成年身高影響不顯者。（2）骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度亦快，預(yù)測(cè)成年身高不受損者。因?yàn)榍啻喊l(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，故對(duì)每個(gè)個(gè)體的以上指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀察。對(duì)于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評(píng)估，調(diào)整治療方案。3.GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強(qiáng)化1次。但需強(qiáng)調(diào)的是，維持劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定（包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展），男孩劑量可偏大。對(duì)按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時(shí)間或增量。不同的GnRHa緩釋劑都有效，產(chǎn)品選擇決定于醫(yī)生用藥習(xí)慣和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或當(dāng)?shù)禺a(chǎn)品供應(yīng)情況。4.治療監(jiān)測(cè)和停藥決定：治療過程中每3-6個(gè)月測(cè)量身高以及性征發(fā)育狀況（陰毛進(jìn)展不代表性腺受抑狀況）；首劑3-6個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對(duì)女孩需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇（E2）和子宮、卵巢B超；男孩需復(fù)查基礎(chǔ)血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復(fù)查骨齡1次，結(jié)合身高增長(zhǎng)，預(yù)測(cè)成年身高改善情況。對(duì)療效不佳者需仔細(xì)評(píng)估原因，調(diào)整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，但如繼后注射仍有出血時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評(píng)估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個(gè)體化。一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時(shí)停藥，可望達(dá)最大成年身高，開始治療較早者（<6歲）成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對(duì)的單個(gè)最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個(gè)體差異。單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強(qiáng)調(diào)定期隨訪，小部分患兒可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。5.GnRHa治療中部分患者生長(zhǎng)減速明顯，小樣本資料顯示聯(lián)合應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）可改善生長(zhǎng)速率或成年身高，但目前仍缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究資料，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用，尤其女孩骨齡＞12歲，男孩骨齡＞14歲者。有中樞器質(zhì)性病變的CPP患者應(yīng)當(dāng)按照病變性質(zhì)行相應(yīng)病因治療。錯(cuò)構(gòu)瘤是發(fā)育異常，如無顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術(shù)，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。（二）外周性性早熟。 按不同病因分別處理，如各類腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。2011年01月29日1578
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陳壽康主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科 患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 2005年10月15日生，現(xiàn)在114cm高，22kg重，10月份發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房有1腫塊，在醫(yī)院檢查，右側(cè)乳腺見1X1.5cm腺管回聲，左側(cè)無，提示右乳房發(fā)育跡象。2010.10.11 性激素E2 30pmol，幼稚子宮，卵巢看不見，無明顯液性暗區(qū)，MRI正常，激發(fā)試驗(yàn) 隨訪觀察，未給予任何處理 為什么乳房腫塊消失了，但雌激素水平不降反而升高了，現(xiàn)在這樣到底是單純性乳房早發(fā)育還是真性性早熟，需要進(jìn)行治療嗎？武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心內(nèi)分泌科陳壽康： 乳房發(fā)育的規(guī)律：有60%是一側(cè)先發(fā)育；一般有50%先發(fā)育3-6月，再消退3-6月，在次發(fā)育?？紤]單純性乳房早發(fā)育的可能性大，建議觀察3-6月，再檢查。暫時(shí)不治療。武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心內(nèi)分泌科陳壽康：再次發(fā)育，在字錯(cuò)了?；颊撸悍浅８兄x陳教授，準(zhǔn)備3個(gè)月后復(fù)查骨齡，希望到時(shí)候還能得到您的幫助。武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心內(nèi)分泌科陳壽康：客氣！(-o-)但愿能幫助到你！謝謝您的鼓勵(lì)??！2011年01月15日4042
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陳壽康主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科 中華人民共和國衛(wèi)生部www.moh.gov.cn 2010-12-1712:58:13 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕195號(hào)各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局：為科學(xué)、規(guī)范地做好性早熟診療工作，促進(jìn)兒童健康成長(zhǎng)，我部制定了《性早熟診療指南（試行）》?，F(xiàn)印發(fā)給你們，供醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床診療工作中參考使用。二〇一〇年十二月七日性早熟診療指南（試行）一、定義性早熟（precocious puberty）是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）發(fā)動(dòng)、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過程。二、病因（一）中樞性性早熟。1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。2.由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。3.未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機(jī)制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動(dòng)，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱為“小青春期”。女孩以ICPP為多，占CPP的80%-90%以上；而男孩則相反，80%以上是器質(zhì)性的。（二）外周性性早熟。1.按第二性征特征分類：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時(shí)稱為同性性早熟，與原性別相反時(shí)稱為異性性早熟。2.常見病因分類2.1女孩（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：見于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。（2）異性性早熟（男性的第二性征）：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。2.2男孩（1）同性性早熟（男性第二性征）：見于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（較常見）、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。（2）異性性早熟（女性第二性征）：見于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。三、臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)（一）中樞性性早熟。1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡），并按照正常發(fā)育程序進(jìn)展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。2.有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4 ml。3.發(fā)育過程中呈現(xiàn)身高增長(zhǎng)突增。4.促性腺激素升高至青春期水平。5.可有骨齡提前，但無診斷特異性。不完全性中樞性性早熟中最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無著色，呈非進(jìn)行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。（二）外周性性早熟。1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡）。2.性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展。3.性腺大小在青春前期水平。4.促性腺激素在青春前期水平。四、診斷流程和輔助檢查（一）確定中樞性或外周性性早熟，除按臨床特征初步判斷外，需作以下輔助檢查：1.基礎(chǔ)性激素測(cè)定?；A(chǔ)促黃體生成激素（LH）有篩查意義，如LH＜0.1 IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動(dòng)，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動(dòng)。憑基礎(chǔ)值不能確診時(shí)需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）應(yīng)當(dāng)納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細(xì)胞瘤的重要線索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。2.促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)。（1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大劑量100μg）皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測(cè)定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。（2）判斷：如用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，激發(fā)峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判斷真性發(fā)育界點(diǎn)，同時(shí)LH/FSH比值＞0.6時(shí)可診斷為中樞性性早熟。目前認(rèn)為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結(jié)合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪，必要時(shí)重復(fù)檢查。3.子宮卵巢B超。單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，可認(rèn)為卵巢已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)；子宮長(zhǎng)度＞3.4-4cm可認(rèn)為已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)，可見子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)。4.骨齡。是預(yù)測(cè)成年身高的重要依據(jù)，但對(duì)鑒別中樞和外周性無特異性。（二）病因?qū)W診斷。1.中樞性性早熟病因診斷：確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查（重點(diǎn)檢查鞍區(qū)），尤其是以下情況：（1）確診為CPP的所有男孩。（2）6歲以下發(fā)病的女孩。（3）性成熟過程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。2.外周性性早熟病因診斷：按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進(jìn)行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學(xué)檢查。如有明確的外源性性甾體激素?cái)z入史者可酌情免除復(fù)雜的檢查。五、治療（一）中樞性性早熟。治療目標(biāo)為抑制過早或過快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長(zhǎng)因性早熟所致的相關(guān)的社會(huì)或心理問題（如早初潮）；改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標(biāo)。但并非所有的ICPP都需要治療。GnRH類似物（GnRHa）是當(dāng)前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。1.以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：（1）骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。（2）預(yù)測(cè)成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。（3）或以骨齡判斷的身高SDS＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）。（4）發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長(zhǎng)/年齡增長(zhǎng)＞1。2.不需治療的指征：（1）性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）而對(duì)成年身高影響不顯者。（2）骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度亦快，預(yù)測(cè)成年身高不受損者。因?yàn)榍啻喊l(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，故對(duì)每個(gè)個(gè)體的以上指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀察。對(duì)于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評(píng)估，調(diào)整治療方案。3.GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強(qiáng)化1次。但需強(qiáng)調(diào)的是，維持劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定（包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展），男孩劑量可偏大。對(duì)按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時(shí)間或增量。不同的GnRHa緩釋劑都有效，產(chǎn)品選擇決定于醫(yī)生用藥習(xí)慣和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或當(dāng)?shù)禺a(chǎn)品供應(yīng)情況。4.治療監(jiān)測(cè)和停藥決定：治療過程中每3-6個(gè)月測(cè)量身高以及性征發(fā)育狀況（陰毛進(jìn)展不代表性腺受抑狀況）；首劑3-6個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對(duì)女孩需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇（E2）和子宮、卵巢B超；男孩需復(fù)查基礎(chǔ)血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復(fù)查骨齡1次，結(jié)合身高增長(zhǎng)，預(yù)測(cè)成年身高改善情況。對(duì)療效不佳者需仔細(xì)評(píng)估原因，調(diào)整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，但如繼后注射仍有出血時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評(píng)估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個(gè)體化。一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時(shí)停藥，可望達(dá)最大成年身高，開始治療較早者（<6歲）成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對(duì)的單個(gè)最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個(gè)體差異。單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強(qiáng)調(diào)定期隨訪，小部分患兒可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。5.GnRHa治療中部分患者生長(zhǎng)減速明顯，小樣本資料顯示聯(lián)合應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）可改善生長(zhǎng)速率或成年身高，但目前仍缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究資料，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用，尤其女孩骨齡＞12歲，男孩骨齡＞14歲者。有中樞器質(zhì)性病變的CPP患者應(yīng)當(dāng)按照病變性質(zhì)行相應(yīng)病因治療。錯(cuò)構(gòu)瘤是發(fā)育異常，如無顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術(shù)，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。（二）外周性性早熟。 按不同病因分別處理，如各類腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。2010年12月19日17277
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