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劉超副主任醫(yī)師 西安市兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 在我們的專科門診中，不少家長(zhǎng)在得知孩子性早熟后，很焦慮和手足無措，經(jīng)常聽到家長(zhǎng)這樣詢問我們：“醫(yī)生，是不是孩子就長(zhǎng)不高了啊。”這種情況下，家長(zhǎng)們首先要了解什么是性早熟？一、什么是性早熟？一般來說，性早熟是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征（男童出現(xiàn)睪丸和陰莖增大，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育；女童出現(xiàn)乳房發(fā)育，或者10周歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮）。二、性早熟對(duì)孩子的危害有哪些？首先：性早熟會(huì)導(dǎo)致骨骼成熟加速，骨骺提前愈合，從而影響患兒的成年終身高；（《中華兒科雜志》根據(jù)對(duì)10萬例不同年齡組的男女青少年跟蹤研究證明：孩子早發(fā)育一年，身高平均少長(zhǎng)7cm）其次：性早熟可能會(huì)導(dǎo)致青少年心理行為問題；再次：性早熟會(huì)引起女孩早初潮，而這時(shí)候同齡女孩還沒有發(fā)育好，會(huì)給性早熟患兒青春期護(hù)理帶來很大的挑戰(zhàn)；最后一點(diǎn)：也是最重要的一點(diǎn)，性早熟有時(shí)候是腫瘤的征兆，尤其是男性性早熟患兒。家長(zhǎng)朋友需要警惕的是孩子“躥個(gè)子”早，生長(zhǎng)減速來的也早，骨骺也閉合得早。如果等到十六七歲就來診，骨齡片顯示骨骺線已閉合，作為醫(yī)生，我們也很無奈。三、如何治療性早熟患兒？首先要盡快明確導(dǎo)致性早熟的性質(zhì)及原因，并針對(duì)病因治療。如果是真性性早熟，那么促性腺激素釋放激素(GnRHa)類似物為治療首選，這是20世紀(jì)80年代以來廣泛應(yīng)用于性早熟治療，目前認(rèn)為比較有效的藥物，但由于患兒情況特殊，必須到正式的?？崎T診明確病因和診斷，并在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用。目前臨床上主要的制劑有亮丙瑞林和曲普瑞林。國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75mg，此后劑量為80-100ug／(kg·4周)，或采用通常劑量3.75mg，每4周注射1次。可根據(jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。開始治療后2周，部分女性患兒可出現(xiàn)陰道流血。治療中應(yīng)觀察垂體-性腺軸受抑制指標(biāo)。同時(shí)至少每3個(gè)月測(cè)量1次身高，半年復(fù)查1次骨齡。治療效果表現(xiàn)為延遲骨齡的成熟，以利于增加成年終身高。性早熟病因復(fù)雜。如果是腫瘤導(dǎo)致性早熟的患兒應(yīng)及早手術(shù)切除或進(jìn)行相關(guān)治療。由于家長(zhǎng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)往往不夠，常常為此憂心忡忡，因此要盡量解除患兒和家長(zhǎng)的思想負(fù)擔(dān)，詳細(xì)解釋性早熟發(fā)生的原因和早期治療的必要性，注意保護(hù)兒童，避免受到身心傷害。四、為什么要用抑制藥治療性早熟患兒？1、抑制/延緩性發(fā)育，阻止女童月經(jīng)來潮，第二性征逐漸消退，性激素恢復(fù)至青春期前水平；2、抑制骨骼的成熟速度，改善成年最終身高?；3、避免患兒出現(xiàn)心理行為問題?。-End-注意：當(dāng)孩子疑似性早熟時(shí)，第一時(shí)間到兒童內(nèi)分泌門診就診，把找原因、診斷、治療的任務(wù)交給我。不要一聽到“性早熟”就慌了神，各種懷疑、相互埋怨，原因沒找到，家庭和諧也受到了影響。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.中華兒科雜志.2015,53,(6):412-418.2022年04月29日
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周莎莎副主任醫(yī)師 上海市兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科 什么是女性性早熟？女性性早熟是指8周歲之前出現(xiàn)第二性征。性早熟分為幾類？性早熟按發(fā)病機(jī)制可分為中樞性性早熟（又稱為真性性早熟、完全性性早熟）、外周性性早熟（又稱為假性性早熟）及部分性性早熟（又稱為不完全性性早熟）3類。部分性性早熟又包括單純性乳房早發(fā)育、單純性陰毛早發(fā)育和單純性早初潮，在這三者之間，又屬單純性乳房早發(fā)育最常見。單純性乳房早發(fā)育的臨床表現(xiàn)及預(yù)后是什么？單純性乳房早發(fā)育臨床上只表現(xiàn)為乳房發(fā)育，而不伴有其他第二性征。乳房發(fā)育表現(xiàn)為乳房腺體增大，但是乳頭、乳暈不增大，無色素沉著，也不出現(xiàn)身高生長(zhǎng)加速。輔助檢查中，性激素、盆腔B超檢查結(jié)果符合青春期前水平，也就是與年齡相符合。X線骨齡片提示骨齡沒有超前。病程多呈自限性，大多于數(shù)月內(nèi)自行消退，或持續(xù)存在，也可以服用一些中成藥幫助控制乳腺的發(fā)育。單純性乳房早發(fā)育有少數(shù)病人可發(fā)展為真性性早熟，所以對(duì)于數(shù)月后仍未消退的，需要定期醫(yī)院復(fù)診了解發(fā)育進(jìn)展情況，以早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)檎嫘孕栽缡斓幕颊?。真性性早熟的臨床表現(xiàn)及治療？真性性早熟的患者臨床上除有乳房發(fā)育外，還可伴有陰毛、腋毛、月經(jīng)來潮等第二性征出現(xiàn)，而且大多伴有身高增長(zhǎng)加速。血液性激素和/或GnRH激發(fā)試驗(yàn)提示促性腺激素升高至青春期水平。B超影像檢查提示存在性腺發(fā)育依據(jù)，通常還伴有骨齡發(fā)育提前。其中一些真性性早熟的患者需要給予GnRHa治療以抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。2022年04月02日1584
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王曉艷主任醫(yī)師 齊齊哈爾市第一醫(yī)院 乳腺科 女孩的乳房在10歲左右開始發(fā)育，一般把女孩的乳腺發(fā)育分為五個(gè)期。1-9歲為第一期，基本不發(fā)育，10-11歲為第二期，出現(xiàn)乳腺的胚芽的生長(zhǎng)，乳腺乳頭的后方出現(xiàn)小的硬結(jié)。12-13歲為第三期，乳腺的腺管和脂肪開始生長(zhǎng)，出現(xiàn)半球樣的乳房。14-15歲為第四期，乳房開始增大，乳頭、乳暈開始突出。16-18歲是第五期，乳頭、乳暈的小球和乳房融合，基本和成年女性的乳腺差不多。如果女孩在八歲之前出現(xiàn)乳房發(fā)育，常常叫做性早熟。2022年03月20日1234
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 性早熟是指女孩子在8歲以前男孩子在9歲以前開始出現(xiàn)性發(fā)育征象。性早熟的危害主要有兩點(diǎn):1、影響成年身高:性激素水平增高引起孩子長(zhǎng)骨未端軟骨板過早愈合，導(dǎo)致這些孩子達(dá)不到遺傳身高。研究報(bào)道未經(jīng)治療的中樞性性早熟的女性平均身高為151-155cm2、增加心理負(fù)擔(dān):孩子可能還沒有心理準(zhǔn)備去面對(duì)過早的性發(fā)育,其至月經(jīng)來潮，一些孩子會(huì)因此而自卑、不愿與人交往導(dǎo)致性格孤僻其至?xí)鸾K生的性心理或者行為異常。2022年03月10日423
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徐芳副主任醫(yī)師 杭州市第一人民醫(yī)院 兒科 — 為什么孩子的骨齡會(huì)比年齡大 — 除了遺傳因素影響外，肥胖和營(yíng)養(yǎng)過剩、經(jīng)常進(jìn)食高蛋白飲食、服用營(yíng)養(yǎng)品、經(jīng)常熬夜、服用促進(jìn)性發(fā)育的藥物、環(huán)境污染（類雌激素樣物質(zhì)）等均會(huì)加快骨齡的成熟，當(dāng)然，中樞性性早熟（真性性早熟）和很多外周性性早熟更會(huì)導(dǎo)致骨齡的快速進(jìn)展，使骨骺早閉，影響成年終身高。 — 兒童骨齡增大的對(duì)策 — 發(fā)現(xiàn)孩子的骨齡超過實(shí)際年齡，是否需要治療，需要分三步： 第一步：查找骨齡提前的原因； 第二步：判斷骨齡與現(xiàn)在身高的關(guān)系； 第三步：決定采取什么樣的對(duì)策。 徐芳醫(yī)生的建議： 如果骨齡超前，但與現(xiàn)在的身高匹配，排除了其他疾病因素，則暫時(shí)不需要藥物治療，但飲食要控制防止肥胖，骨齡需要每3到6個(gè)月復(fù)查隨訪。測(cè)一次骨齡正常不代表以后身高絕對(duì)沒問題的，情況可能會(huì)變化。 如果骨齡比身高年齡超前明顯，生長(zhǎng)潛力受損，預(yù)測(cè)成年終身高不理想，則需要在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下及時(shí)采用藥物治療。月經(jīng)初潮后1年再來找醫(yī)生往往已經(jīng)沒辦法治療了。 如果家長(zhǎng)擔(dān)心一個(gè)醫(yī)師判斷不準(zhǔn)確，可以多去咨詢幾家醫(yī)院，千萬別錯(cuò)失孩子的治療時(shí)機(jī)。2022年03月04日1208
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梁學(xué)軍主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝中心 女童青春期發(fā)育：先出現(xiàn)乳房發(fā)育，身高增長(zhǎng)加速，陰毛發(fā)育，一般在乳房發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男童青春期發(fā)育：先出現(xiàn)睪丸和陰莖增大，身高增長(zhǎng)加速，陰毛、腋毛發(fā)育，胡須生長(zhǎng)，一般在睪丸增大2年后出現(xiàn)變聲和遺精。性早熟是男童在9歲前，女童在8歲前，出現(xiàn)第二性征的發(fā)育，女童10歲前出現(xiàn)月經(jīng)來潮。性早熟分為三類：1.促性腺激素釋放激素依賴性性早熟（中樞性性早熟）2.非促性腺激素釋放激素依賴性性早熟（外周性性早熟）3.部分性性早熟（單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，單純陰毛早現(xiàn)，單純?cè)陆?jīng)早現(xiàn)）中樞性性早熟：是由于下丘腦-垂體-性腺軸提前激活，即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素，激活垂體分泌促性腺激素使性器官和第二性征發(fā)育。其臨床特點(diǎn)是第二性征提前出現(xiàn)，有性腺發(fā)育依據(jù)，身高增長(zhǎng)突增，促性腺激素升高至青春期水平，骨齡提前。外周性性早熟：是由于各種原因引起體內(nèi)性甾體激素水平升高，造成第二性征過早發(fā)育，下丘腦-垂體-性腺軸未啟動(dòng)，故無性腺發(fā)育。其臨床特點(diǎn)是第二性征提前出現(xiàn)，性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展，性腺大小在青春前期水平，促性腺激素在青春前期水平。部分性性早熟是指部分提前啟動(dòng)青春發(fā)育的特殊形式，骨齡、性激素水平正常，B超提示子宮大小處于青春期前水平，常見單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，單純陰毛早現(xiàn)，單純?cè)陆?jīng)早現(xiàn)。性早熟的診斷：孩子有第二性征早現(xiàn)，首先需要鑒別性早熟的病因，對(duì)性早熟患兒結(jié)合年齡、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析，明確性早熟是中樞性性早熟還是外周性性早熟，亦或是部分性性早熟，然后根據(jù)病因進(jìn)行個(gè)體化治療。2022年02月14日871
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譚傳梅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-湖南 線上診療科 從上學(xué)開始就從來沒有離開過第一排座位的小朋友，印象最深的一定是常年沉浸在講臺(tái)前的粉筆灰以及老師觸目可及犀利的眼神中。這些孩子不管是在學(xué)校還是在家里都是被重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象，為什么別人家的孩子上學(xué)不久后就開始躥個(gè)，而自己家的卻一直在原地踏步？很多家長(zhǎng)的第一反應(yīng)是覺得自家的孩子是晚長(zhǎng)，過幾年就會(huì)追上同齡小孩。真相真的如此嗎？我們來看看什么是晚長(zhǎng)吧！晚長(zhǎng)又稱為‘體制性青春期發(fā)育延遲’，是指女性在13歲以后仍未出現(xiàn)乳房發(fā)育，男性14歲以后仍無睪丸體積增大跡象和（或）無其他第二性征發(fā)育的表現(xiàn)，多見于男孩，和遺傳有密切的關(guān)系。很多孩子是因?yàn)橐恍┘膊?dǎo)致孩子一直很矮，但家長(zhǎng)誤以為是晚長(zhǎng)，等到確實(shí)沒有長(zhǎng)上來的跡象再去就醫(yī)時(shí)，發(fā)現(xiàn)孩子骨骺已經(jīng)接近閉合，錯(cuò)失了干預(yù)的機(jī)會(huì)。家長(zhǎng)們注意！孩子是否晚長(zhǎng)需?？漆t(yī)生系統(tǒng)評(píng)估來決定孩子的身高是繼續(xù)觀察還是進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。與晚長(zhǎng)孩子相對(duì)的是性早熟，隨著生活水平的提升，性早熟的孩子越來越多。孩子是否性早熟？如何判斷性早熟？對(duì)照上圖，性早熟是指女孩在8歲前（10歲前月經(jīng)初潮）、男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征，女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩表現(xiàn)為睪丸增大。性早熟可能導(dǎo)致成年身高受損以及相關(guān)心理問題的出現(xiàn)。正常孩子的比例還是遠(yuǎn)高于晚長(zhǎng)和性早熟，從正常孩子的生長(zhǎng)發(fā)育規(guī)律來看，嬰幼兒期是兒童生長(zhǎng)發(fā)育的第一個(gè)高峰，出生后第一年身高增加可達(dá)25cm，第二年10cm左右。兩歲以后生長(zhǎng)速度逐漸下降，并過渡到兒童期的生長(zhǎng)模式。兒童期是一個(gè)穩(wěn)定的生長(zhǎng)速度，每年可增長(zhǎng)5-7cm。青春期女孩9-11歲開始，男孩11-13歲開始，青春期是兒童生長(zhǎng)發(fā)育的第二個(gè)高峰，也是最后的沖刺。青春期身高增長(zhǎng)最快男孩可達(dá)9-11cm/年，女孩7-8cm/年。很多家長(zhǎng)錯(cuò)誤的以為女孩子月經(jīng)初潮、男孩子變聲才進(jìn)入青春期，其實(shí)這些標(biāo)志出現(xiàn)往往意味著孩子已處于青春期末，骨骺已經(jīng)接近閉合，身高增長(zhǎng)的潛力已經(jīng)有限?？戳诉@么多，你了解自家孩子生長(zhǎng)發(fā)育情況了嗎？如果還是一臉懵逼，那么就自查下孩子是否有以下特點(diǎn)：孩子常年坐在教室前幾排？褲子幾年都不用換？女孩8歲前乳房發(fā)育了或者10歲前來了月經(jīng)？對(duì)照下圖，看看孩子身高是否屬于矮小吧！如果您家孩子有以上4個(gè)特征中的一個(gè)，就趕緊找生長(zhǎng)發(fā)育?？漆t(yī)生咨詢吧！為幫助更多孩子健康成長(zhǎng)，湖南婦女兒童醫(yī)院兒童保健科寒假助力長(zhǎng)高義診福利來啦！福利來啦！活動(dòng)時(shí)間：2022年1月15日--2月15日活動(dòng)地點(diǎn)：湖南婦女兒童醫(yī)院兒童保健科福利一：免費(fèi)評(píng)估生長(zhǎng)發(fā)育等級(jí)義診期間均可到兒童保健科免費(fèi)測(cè)量身高體重，且免費(fèi)出具生長(zhǎng)發(fā)育等級(jí)評(píng)估報(bào)告（限3歲以上兒童）參與方式：門診一樓兒童保健科護(hù)士站報(bào)名福利二：免費(fèi)拍攝、評(píng)估骨齡經(jīng)評(píng)估屬于矮小的孩子可免費(fèi)拍攝、評(píng)估骨齡，價(jià)值130.8元，診后三個(gè)工作日內(nèi)返現(xiàn)，限前40名參與方式：掛號(hào)就診后由醫(yī)生評(píng)定福利三：矮小援助項(xiàng)目凡就診且符合條件的兒童，可申請(qǐng)中國紅十字會(huì)成長(zhǎng)天使基金半年的生長(zhǎng)激素藥品資助。參與方式：掛號(hào)就診后由醫(yī)生評(píng)定福利四：免費(fèi)領(lǐng)取生長(zhǎng)發(fā)育禮包轉(zhuǎn)發(fā)該文章至朋友圈并集贊8個(gè)，即可至兒童保健科護(hù)士站免費(fèi)領(lǐng)取生長(zhǎng)發(fā)育禮包1份（限300份）參與方式：門診一樓兒童保健科護(hù)士站領(lǐng)取活動(dòng)對(duì)象：3-14歲有身材矮小、性早熟、生長(zhǎng)發(fā)育落后問題，有身高促進(jìn)需求的兒童注意事項(xiàng)：活動(dòng)名額有限，先報(bào)先得2022年02月08日379
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吳琳主治醫(yī)師 三二〇一醫(yī)院 兒科 近年來孩子的青春期發(fā)育提前成為了困擾家長(zhǎng)及影響孩子身高發(fā)育的重要原因，第二性征發(fā)育提前一年的孩子成年終身高損失至少7cm。有報(bào)道顯示近年來孩子性早熟發(fā)病例明顯提升，我國性早熟的發(fā)病率已達(dá)到1%，大中城市發(fā)病例高于農(nóng)村，并有逐年增加的趨勢(shì)，而且出現(xiàn)青春期特征孩子的年齡也越來越小。導(dǎo)致性早熟增多的原因很多，主要有以下幾個(gè)方面： 1、生長(zhǎng)發(fā)育的加速趨勢(shì)。隨著生活水平的提高，家庭生活條件及飲食營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的改善，疾病減少等因素，孩子的生長(zhǎng)發(fā)育加速，兒童及青少年普遍比上一代人身材高大，性發(fā)育及形成熟有提前趨勢(shì)。 2、攝入含有性激素的食物或誤服避孕藥物。 3、環(huán)境污染。由于洗滌劑、農(nóng)藥及塑料業(yè)制造廠向環(huán)境排放有害物質(zhì)及其分解物質(zhì)，自然界產(chǎn)生了一系列的環(huán)境類激素污染物。 4、社會(huì)心理因素。 5、肥胖和腫瘤。 什么是兒童性早熟，正常兒童的青春發(fā)育是怎么樣的呢？ 中樞性性早熟：指女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征，并具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)動(dòng)和性成熟的程序性過程的一種兒科內(nèi)分泌疾病。此類患者由于性發(fā)育過早，骨骼成熟較快，骨骺提早閉合，青春期持續(xù)時(shí)間短，多導(dǎo)致成年終身高低于普通人群。 中樞性性早熟病因： ????1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變：先天性（蛛網(wǎng)膜囊腫、腦積水、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、鞍上囊腫等）；后天性獲得病變（中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后，下丘腦、垂體腫瘤，顱腦外傷、手術(shù)、化療、或放療后；暫時(shí)可逆性病變?nèi)缯嘉恍圆∽兓蚱渌蛞痫B內(nèi)壓升高性病損，或腦水腫緩解后發(fā)生性早熟）； ??????2、外周性性早熟轉(zhuǎn)變而來（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢囊腫等）； ??????3、基因突變； ? 如何早期識(shí)別性早熟，避免孩子身高損失呢，首先我們來看看正常兒童第二性征發(fā)育的順序。 ????女孩：首先是乳房發(fā)育（可以先一側(cè)乳房發(fā)育，數(shù)月后另一側(cè)才開始發(fā)育），6個(gè)月后出現(xiàn)身高增長(zhǎng)加速，其后才出現(xiàn)陰毛發(fā)育，腋毛逐漸出現(xiàn)，最后是月經(jīng)來潮。如果從乳房發(fā)育到孩子月經(jīng)來潮少于兩年，就要考慮快速進(jìn)展型的發(fā)育進(jìn)程，部分孩子需藥物干預(yù)。 ??????男孩：先是睪丸增大，繼而陰莖增大，身高增長(zhǎng)加速，陰毛發(fā)育，出現(xiàn)腋毛，聲音低沉、出現(xiàn)胡須，當(dāng)出現(xiàn)遺精則說明第二性征發(fā)育完成。一般在睪丸發(fā)育兩年才變聲和遺精，如果少于兩年，就要考慮快速進(jìn)展型的發(fā)育進(jìn)程，部分孩子需藥物干預(yù)。男孩第二性征發(fā)育相對(duì)隱匿，不容易被發(fā)現(xiàn)，這是許多家庭錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)的常見原因，很多家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)變聲和喉結(jié)才意識(shí)到孩子開始青春發(fā)育了，其實(shí)此時(shí)發(fā)育已接近尾聲，建議孩子父親可以定期給男孩子洗澡觀察孩子睪丸是否有變大、顏色變深等變化?；蜻M(jìn)行骨齡檢查，更清楚、準(zhǔn)確的了解孩子的發(fā)育年齡，杜絕性早熟的發(fā)生。 什么是骨齡檢查？ ????通過左手拍片檢查，參照TW計(jì)分法，為14塊掌指骨發(fā)育等級(jí)賦分，從而較準(zhǔn)確的反映兒童的成年身高；及早了解兒童的生長(zhǎng)發(fā)育潛力，以及性成熟的趨勢(shì)；協(xié)助診斷部分內(nèi)分泌疾病。骨齡是預(yù)測(cè)成年身高的重要依據(jù)。 ? 排除疾病因素，且不需要特殊治療的兒童如何通過科學(xué)方法預(yù)防性早熟及促進(jìn)身高發(fā)育呢？ 1.?營(yíng)養(yǎng)均衡：保持肉蛋奶的合理攝入；在兒科醫(yī)生指導(dǎo)下服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑（如維生素D、鈣劑、鋅、鐵等）。 2.?合理飲食：避免過量攝如肉類食物，不吃生長(zhǎng)周期短的動(dòng)物肉質(zhì)；避免食用禽類脖子及內(nèi)臟。避免食用油炸食品；不吃反季蔬菜水果；避免服用促進(jìn)性早熟的補(bǔ)品（牛初乳、蜂王漿、蛋白粉、花粉制劑、蠶蛹、雞胚、胎盤等）；不盲目補(bǔ)充鋅制劑。 3.?合理運(yùn)動(dòng)：多做摸高及跳躍類運(yùn)動(dòng)。 4.?科學(xué)睡眠，心情愉悅等。 5.?其他：避免孩子接觸避孕藥，不使用成人化妝品；避免視覺刺激：不要當(dāng)孩子面談婚論嫁，禁止孩子觀看與性有關(guān)的書籍或影視資料；避免長(zhǎng)時(shí)間的光線照射：夜燈、臺(tái)燈；避免使用劣質(zhì)塑料杯、奶瓶，不飲用暴曬后的瓶裝飲料等。2022年01月14日695
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劉平定主任醫(yī)師 渭南市婦幼保健院 兒科 中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015) 中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1/5 000～1/10 000，女孩約為男孩的5～10倍[1]。其對(duì)機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會(huì)行為異常。目前國內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢(shì)，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]。2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》[3]。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭(zhēng)議的問題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識(shí)，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對(duì)CPP的診療。 【CPP的診斷】 一、臨床診斷 根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時(shí)間、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，首先確定患兒是否為CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前啟動(dòng)分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)[2,3]：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個(gè)直徑＞4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。 在臨床診斷過程中還應(yīng)注意以下問題： 1．性早熟的年齡界定： 性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢(shì)，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異[4]。美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議將性早熟的年齡界定為白種女孩＜7歲，非裔女孩＜6歲，但存在爭(zhēng)議[5]。性發(fā)育開始的時(shí)間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6]。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。 2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程： 性發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動(dòng)所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序?yàn)椋喝榉堪l(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長(zhǎng)，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時(shí)即標(biāo)志青春期開始)，繼而陰莖增長(zhǎng)增粗，陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個(gè)體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年，女孩每個(gè)Tanner分期的進(jìn)展歷時(shí)約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時(shí)比女孩稍長(zhǎng)。 在性早熟的診斷過程中，對(duì)于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時(shí)，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對(duì)進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。 性發(fā)育順序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。 性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警惕以下情況[7,8]：(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7～8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長(zhǎng)亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短(＜6個(gè)月)。生長(zhǎng)速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對(duì)慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)。對(duì)于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。 3．生長(zhǎng)加速： 在性發(fā)育的過程中可出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，一般女孩9～10歲，男孩11～12歲出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，但具有個(gè)體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例分別為40%、30%、20%，而男孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例則分別為8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺開始發(fā)育前出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出現(xiàn)生長(zhǎng)加速[9]。若缺乏患兒生長(zhǎng)速率的資料，則需監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)情況3～6個(gè)月，以進(jìn)一步評(píng)估是否出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，以及評(píng)估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育[7]。 4．性腺發(fā)育評(píng)估： 女孩盆腔B超：子宮長(zhǎng)度3.4～4.0 cm，卵巢容積1～3 ml(卵巢容積=長(zhǎng)×寬×厚×0.5233)，并可見多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段[7,10]。 男孩睪丸：睪丸容積≥4 ml(睪丸容積=長(zhǎng)×寬×厚×0.71)或睪丸長(zhǎng)徑＞2.5 cm，提示青春期發(fā)育[7]。 5．正確評(píng)估HPGA功能是否啟動(dòng)： (1)黃體生成素(luteinising hormone, LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測(cè)方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評(píng)估的過程中應(yīng)注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5 μg/(kg·次)，最大劑量100 μg。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)[11]。②檢測(cè)方法：應(yīng)用不同的方法檢測(cè)時(shí)，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺軸啟動(dòng)。因此，不同的檢測(cè)方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評(píng)判[12,13]。有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室宜建立自己的診斷界值。③正確評(píng)估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考慮青春期啟動(dòng)，但應(yīng)注意同時(shí)要滿足LH峰值≥5.0 U/L。單純以LH峰值/FSH峰值＞0.6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值/FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值/FSH峰值比值較高)[10,14]。④在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對(duì)性早熟診斷無明顯臨床意義[10]。⑤另外，在判斷結(jié)果時(shí)，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對(duì)于部分病程較短的患兒，在乳房開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長(zhǎng)加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時(shí)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可為假陰性。對(duì)此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)時(shí)，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤[7]。 二、病因診斷 根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行CPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測(cè)，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。 CPP的分類及病因 1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常： CPP以女孩多見，其中80%～90%為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但25%～90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對(duì)年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查[15,16]。6～8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭(zhēng)議，但對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查[7,10]。 2．排除其他繼發(fā)性疾?。?在CPP的診斷過程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長(zhǎng)加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長(zhǎng)期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點(diǎn)。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性[18]?；純?～3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對(duì)GnRH刺激無反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥 本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時(shí)，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時(shí)也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時(shí)升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用[19,20]?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長(zhǎng)加速及骨齡增長(zhǎng)加快。嚴(yán)重而長(zhǎng)期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 三、鑒別診斷 CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。 單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長(zhǎng)加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過程，但有約15%左右的患兒會(huì)發(fā)展成CPP[21,22]。故對(duì)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長(zhǎng)速率、骨齡進(jìn)展等。 【CPP的治療】 一、病因治療 對(duì)繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對(duì)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對(duì)繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療。 二、GnRHa治療 特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。目前國內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。 1．治療范圍： CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。 GnRHa治療指征[10,23]：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長(zhǎng)加快程度)；(2)預(yù)測(cè)成人身高受損者：預(yù)測(cè)成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(–2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題。 慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長(zhǎng)速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時(shí)評(píng)估治療的必要性。 在預(yù)期成年身高評(píng)估時(shí)應(yīng)注意，目前國內(nèi)外普遍采用Bayley-Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測(cè)，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測(cè)身高[10]。 2．GnRHa的藥物種類： GnRHa是將天然GnRH分子中第6個(gè)氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長(zhǎng)效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15～200倍[23]。制劑有3.75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的長(zhǎng)效緩釋劑(每3個(gè)月注射1次)等。國內(nèi)以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。 GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過性釋放增多("點(diǎn)火效應(yīng)")，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。 3．GnRHa治療方案： 關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75 mg，此后劑量為80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常劑量3.75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同[2,3]。文獻(xiàn)報(bào)道曲普瑞林的給藥劑量為60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30～180 μg/(kg·4周)，甚至可達(dá)350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。應(yīng)采用國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個(gè)體化治療方案?？砂凑债?dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)選用制劑。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個(gè)別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過標(biāo)準(zhǔn)劑量[7,10,23]，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評(píng)估診斷及病情。 4．治療監(jiān)測(cè)： GnRHa治療過程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測(cè)1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測(cè)任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評(píng)估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測(cè)方法目前尚未形成共識(shí)[10,11,12]。 診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率、骨齡等變化并進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可考慮GnRHa治療。 治療有效的指標(biāo)：生長(zhǎng)速率正?；蛳陆担蝗橄俳M織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)[10,12,23]。 治療過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治療過程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時(shí)應(yīng)重新評(píng)估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾病[6]；(2)生長(zhǎng)速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。 GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報(bào)道不一[24,25,26,27]。國外研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多[25]。但也有長(zhǎng)期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關(guān)性[26]。 在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)減速。生長(zhǎng)減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長(zhǎng)調(diào)控層面，包括生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1(GH/IGF1)軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長(zhǎng)板局部的改變；GnRHa對(duì)生長(zhǎng)因子受體(growth factor receptor)通路的影響等[28,29,30]。因尚缺乏大樣本長(zhǎng)期對(duì)照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療。對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測(cè)。 5．GnRHa停藥時(shí)機(jī)[10,23]： 取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12～13歲(女孩12歲，男孩13歲)。 停藥可酌情考慮患兒及其家長(zhǎng)的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長(zhǎng)速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益也并不可靠。 GnRHa的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。 6．安全性監(jiān)測(cè)： GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10%～15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過敏反應(yīng)非常罕見[23]。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3～7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長(zhǎng)、囊泡形成有關(guān)[6]。長(zhǎng)期治療安全性良好。 (1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報(bào)道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2～61個(gè)月(平均12～16個(gè)月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報(bào)道[10,31,32,33]。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對(duì)照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對(duì)照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者[32]。 (2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長(zhǎng)期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。 與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。 (3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道不一[32,33,34,35]。 有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率[34]。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)[6]。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等[32]。對(duì)性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時(shí)，其子宮、卵巢通常增大；在開始治療3個(gè)月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見增加[35]。 在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5%～10%，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0～12%[34,36]。研究認(rèn)為腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險(xiǎn)因子，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因子與CPP同時(shí)存在時(shí)，是否最終會(huì)增加PCOS的風(fēng)險(xiǎn)并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患兒在診斷時(shí)其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)[7,10,23]。 (5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時(shí)即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯[37]。治療過程中，部分患兒脂代謝的異?？赡芨用黠@，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。 (6)社會(huì)心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險(xiǎn)或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對(duì)社會(huì)心理行為的影響并不確定[10,23]。 7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用 以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa[7,10]。 (1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。 (2)單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對(duì)正常年齡開始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。 (3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測(cè)身高嚴(yán)重受損時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。 三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists) GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有"點(diǎn)火效應(yīng)"，且停藥后對(duì)性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開發(fā)研究中[7]。 總之，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時(shí)應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個(gè)體化治療方案，并在治療過程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長(zhǎng)情況及安全性監(jiān)測(cè)，確保用藥的有效性與安全性。 (梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆) 參加本共識(shí)制定的專家 參加本共識(shí)制定的專家(按姓氏拼音排序)：陳臨琪(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；陳瑞敏(福州兒童醫(yī)院)；陳少科(廣西婦幼保健院)；成勝權(quán)(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；程昕然(成都市婦女兒童中心醫(yī)院)；董國慶(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院)；董治亞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；杜紅偉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)；杜敏聯(lián)(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；傅君芬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院)；鞏純秀(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)；顧學(xué)范(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；何璽玉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院307醫(yī)院)；黃永蘭(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)；李桂梅(山東省立醫(yī)院)；李輝(首都兒科研究所)；李嬪(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；李堂(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；梁黎(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；梁立陽(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)；梁雁(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；劉戈力(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；羅飛宏(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)；羅小平(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；馬華梅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；邱正慶(北京協(xié)和醫(yī)院)；王偉(鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；衛(wèi)海燕(鄭州市兒童醫(yī)院)；辛穎(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)；熊暉(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊凡(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊玉(江西省兒童醫(yī)院)；葉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；于寶生(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；張璧濤(香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院)；張星星(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；張知新(北京中日友好醫(yī)院)；朱岷(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)2022年01月13日447
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