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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 病因的尋找，首先是基于性早熟的分類，不同的分類常常意味著不同的病因。性早熟的病因繁多，但是最常見的還是特發(fā)性中樞性性早熟，即只是發(fā)育提前而已。臨床上，女性中樞性性早熟多見，且80%~90%為特發(fā)性CPP，即不明原因的性早熟。對(duì)于女孩來說，6歲前中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。而男性CPP剛好相反，發(fā)病率低，臨床少見，25%~90%為器質(zhì)性病變。男性性早熟約2/3神經(jīng)系統(tǒng)異常，其中50%為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。換句話說，女性性早熟常常為特發(fā)性，而男性不輕易性早熟，一旦性早熟常常意味著存在器質(zhì)性原因。因此，建議所有男性性早熟患兒均需要行頭顱MRI檢查，而年齡小于6歲的CPP女孩，同樣也需要頭顱MRI檢查。2022年05月28日
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吳起主任醫(yī)師 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 兒科 性早熟兒童可出現(xiàn)身高和體重過快的增長和骨骼成熟加速，出現(xiàn)骨骺融合較早，影響成年后身高，且性發(fā)育提前，容易造成一系列社會(huì)心理行為問題，也給家長造成精神和生活上的負(fù)擔(dān)。什么是性早熟？女孩在8周歲之前出現(xiàn)乳房發(fā)育，或者不到10周歲出現(xiàn)月經(jīng)初潮；男孩在9周歲之前出現(xiàn)睪丸增大并伴有體格發(fā)育加速等癥狀。性早熟的危害不容易忽視性早熟對(duì)兒童有非常不利的影響，其中最重要的一條就是可能導(dǎo)致生長潛能受損，導(dǎo)致成年身高不高。性發(fā)育愈早，骨骺閉合愈早，對(duì)成年后終身高的影響越大。其次，性早熟兒童雖然性發(fā)育開始啟動(dòng)，但其實(shí)際年齡、心理成熟程度卻與此極不匹配，很容易造成孩子的心理障礙；性早熟兒童容易產(chǎn)生與年齡不相符的性沖動(dòng)，容易導(dǎo)致其性行為提前，從而引發(fā)早戀、早孕、發(fā)生過早性行為等一系列社會(huì)問題。另外，過早成熟的生殖系統(tǒng)也可能和成年以后的不孕不育和生殖系統(tǒng)腫瘤有一定相關(guān)性。性早熟分為三種情況：一是真性性早熟。真性性早熟是由于體內(nèi)管理青春發(fā)育的調(diào)節(jié)系統(tǒng)下丘腦—垂體—性腺軸功能不適當(dāng)?shù)剡^早啟動(dòng)，使青春期發(fā)育提前出現(xiàn)。性腺發(fā)育成熟和第二性征出現(xiàn)均比較早。發(fā)生真性性早熟的女孩多于男孩。二是假性性早熟。假性性早熟是指睪丸或卵巢本身并未發(fā)育，但部分第二性征卻提前出現(xiàn)。它的原因比較明確，如下丘腦、松果體、卵巢、腎上腺皮質(zhì)、絨毛膜上皮等部位發(fā)生腫瘤或病毒性腦膜炎后遺癥導(dǎo)致性激素大量分泌。此外，由于外源性激素如誤服避孕藥、服用含激素的補(bǔ)品以及使用含激素的化妝品而導(dǎo)致兒童假性性早熟。三是不完全性性早熟。不完全性性早熟是指只有個(gè)別性征的發(fā)育，如有的女孩單純?nèi)榉吭龃?，稱為乳房過早發(fā)育癥；有的孩子單純陰毛過早出現(xiàn)等等。除了這些孤立的現(xiàn)象之外，沒有全身性的內(nèi)分泌改變，這種情況一般不需要特殊處理。一旦發(fā)現(xiàn)孩子有性早熟表現(xiàn)，作為家長應(yīng)注意以下兩點(diǎn)：第一要及時(shí)帶孩子到正規(guī)大醫(yī)院的專科門診就診，查出病因，對(duì)癥治療。第二要密切注意性早熟患兒的身心變化。兒童性早熟為什么偏愛女孩？臨床發(fā)現(xiàn)兒童性早熟的患兒多數(shù)是女孩子，男孩比較少，這主要是由女孩的生理特點(diǎn)決定的。這是因?yàn)榕⒌南虑鹉X—垂體—性腺軸發(fā)育，更容易受外界刺激影響，提前啟動(dòng)。女孩患性早熟后比男孩患性早熟更容易被發(fā)現(xiàn)。比如夏天給女孩子洗澡，爸媽更容易發(fā)現(xiàn)女孩乳房有異樣，女孩也會(huì)說乳房痛。男孩性早熟最初只是體現(xiàn)在睪丸變大，有時(shí)候不是很容易被發(fā)現(xiàn)。所以女孩性早熟被發(fā)現(xiàn)的比例更高。在目前的生活中，環(huán)境中的內(nèi)分泌干擾物對(duì)女孩的雌激素影響更大。五大因素誘發(fā)兒童性早熟1、高脂高蛋白飲食高脂高蛋白飲食會(huì)導(dǎo)致性早熟的發(fā)生。許多人認(rèn)為少年兒童處于發(fā)育過程，身體需要大量的蛋白和脂肪，尤其是蛋白質(zhì)，是“營養(yǎng)物質(zhì)”，攝入得越多越好，其最終結(jié)果是過剩的熱量轉(zhuǎn)化成了過多的脂肪導(dǎo)致超重或肥胖，從而引發(fā)性早熟。2、超重或輕度肥胖超度或肥胖容易導(dǎo)致性早熟。性早熟可能是體重增加的結(jié)果。另一方面，由于雌激素水平升高導(dǎo)致性早熟兒童早期進(jìn)食過多，會(huì)進(jìn)一步引起體重增加。研究顯示，女孩3到6歲體重超重，6或7歲可能性腺就會(huì)啟動(dòng)；男孩3到6歲體重超重或肥胖，性發(fā)育也可能會(huì)提前。然而，極重度肥胖則對(duì)性腺發(fā)育產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致性腺發(fā)育落后。3、不良信息的反復(fù)刺激隨著媒體發(fā)展，像報(bào)紙、電視、網(wǎng)絡(luò)等跟性發(fā)育有關(guān)的內(nèi)容增多后，孩子耳聞目染，也會(huì)刺激下丘腦垂體神經(jīng)的反射，導(dǎo)致下丘腦垂體性腺軸的提前啟動(dòng)，引發(fā)性早熟。兒童的認(rèn)知水平還沒有達(dá)到成人的能力，如果過早地接觸這些刺激，會(huì)促使大腦中樞腺激素分泌失衡。因此父母對(duì)寶寶在這方面要嚴(yán)格把關(guān)，不要給寶寶在畫刊影視中看到性愛的動(dòng)作。即使夫妻間的親昵行為也不要過多地在孩子面前出現(xiàn)。4、開燈睡覺???開燈睡覺會(huì)改變孩子的生物鐘，打擾孩子的生長發(fā)育，導(dǎo)致性早熟。這是由于有一種叫“生物鐘蛋白”的物質(zhì)和孩子的生長發(fā)育息息相關(guān)，生物鐘蛋白的習(xí)慣是晝夜分明，而晚上開燈睡覺，會(huì)嚴(yán)重干擾生物鐘蛋白和人體褪黑激素，讓孩子的激素分泌紊亂，從而導(dǎo)致性早熟。5、環(huán)境污染現(xiàn)在社會(huì)的工業(yè)污染增多，食物包括水源中會(huì)有很多內(nèi)分泌干擾物。內(nèi)分泌干擾物多為有機(jī)污染物，及重金屬物質(zhì)。我們使用的農(nóng)藥大約70%-80%屬于內(nèi)分泌干擾物；我們所使用的塑料，其中大部分的穩(wěn)定劑和增塑劑也屬于內(nèi)分泌干擾物；日常人們所食用的肉類、飲料、罐頭等食品中也都含有內(nèi)分泌干擾物。一些有機(jī)化合物如烷基酚（AP）、烷基酚聚氧乙烯醚（APE）、雙酚A、鄰苯二甲酸酯（PAE）、多氯聯(lián)苯類（PCB）、農(nóng)藥（如有機(jī)氯農(nóng)藥）等都是內(nèi)分泌干擾物，這些都是兒童性早熟的一個(gè)重要誘因。性早熟的治療如果家長發(fā)現(xiàn)孩子提早出現(xiàn)乳房發(fā)育、來月經(jīng)，盡早到正規(guī)大醫(yī)院的?？崎T診就診。由醫(yī)生來判斷是否是中樞性性早熟。家長除積極配合醫(yī)生治療外，還應(yīng)給予孩子各方面的關(guān)心和愛護(hù)，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)男越逃?，使孩子了解自己疾病的真?shí)情況，消除精神壓力。性早熟治療要先排除一些疾病，比如卵巢囊腫、腦垂體腫瘤等。很多孩子是部分性性早熟，這個(gè)階段一般只需要控制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，同時(shí)也可以服用一些讓乳房小下去的藥物，會(huì)好起來。部分性性早熟只有一些人以后可能轉(zhuǎn)化成真性性早熟，有真性性早熟跡象的孩子需要做激發(fā)試驗(yàn)。一旦性激素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到中樞啟動(dòng)指標(biāo)，結(jié)合孩子的骨齡，性腺檢查的結(jié)果，那么就是真性性早熟，要遵醫(yī)囑進(jìn)行治療。預(yù)防性早熟?早防早治是關(guān)鍵禁止食用蜂蜜、燕窩、人參等任何補(bǔ)品，少吃豆?jié){、膨化油炸食品、飲料。孩子機(jī)體代謝很旺盛，只要平時(shí)正常飲食，完全可以提供他們生長發(fā)育所需的營養(yǎng)，不建議家長因各種原因給孩子補(bǔ)充蛋白粉、牛初乳等等，黃鱔、甲魚等高蛋白高脂肪的食物也建議少吃。平衡飲食，葷菜換著吃，少吃點(diǎn)，不要經(jīng)常給孩子吃同一樣?xùn)|西，減少洋快餐、碳酸飲料等。電子產(chǎn)品要少用。不要讓孩子過多接觸電腦、電視、手機(jī)等。一來，現(xiàn)在許多節(jié)目中男女接吻、撫摸等鏡頭多，被孩子看到，會(huì)刺激孩子的腦垂體，分泌很多激素。二來，電子產(chǎn)品的輻射和亮光，也會(huì)刺激腦垂體，從而開啟性早熟的開關(guān)。少接觸塑料制品。一些不合格的塑料制品中含有環(huán)境雌激素，如雙酚A，這些環(huán)境雌激素也會(huì)導(dǎo)致孩子性早熟的發(fā)生。家長還應(yīng)避免讓孩子喝夏季存放在汽車?yán)锏牡V泉水，這是由于夏季高溫下的塑料水瓶會(huì)釋放塑化劑，塑化劑或雙酚A會(huì)導(dǎo)致兒童性早熟。多運(yùn)動(dòng)。性早熟很多是因營養(yǎng)過剩、肥胖引起，所以體育鍛煉也很重要。脂肪組織是內(nèi)分泌器官之一，會(huì)分泌雌激素。通過運(yùn)動(dòng)，燃燒脂肪，也可以降低孩子的激素水平。建議孩子每天鍛煉至少半小時(shí)，如跳繩、跑步、游泳、籃球等等，跳繩可以參考每天1500個(gè)，分2—3次完成。2022年05月05日421
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岳宜寰副主任醫(yī)師 廈門市兒童醫(yī)院 中醫(yī)科 大家好，我是來自于廈門市兒童醫(yī)院的岳醫(yī)生，今天我給大家?guī)硇栽缡斓脑蝻嬍称Ｊ澄镏械拇萍に鼗钚晕镔|(zhì)也是性早熟的危險(xiǎn)因素之一。第一，蜂蜜、蜂王漿、花粉、動(dòng)物出爐等食品中均存在較多的雌激素，經(jīng)常食用容易誘發(fā)性早熟，第二，膨化食品等含防腐劑、色素的食品等也可導(dǎo)致性早熟，第三，經(jīng)常食用催長肉類，如雌激素飼料喂養(yǎng)的雞等可導(dǎo)致性早熟。因此，日常生活中家長要注意讓孩子科學(xué)飲食，防止性早熟的發(fā)生。希望這樣的科普對(duì)大家有所幫助。2022年03月01日352
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吳琳主治醫(yī)師 三二〇一醫(yī)院 兒科 近年來孩子的青春期發(fā)育提前成為了困擾家長及影響孩子身高發(fā)育的重要原因，第二性征發(fā)育提前一年的孩子成年終身高損失至少7cm。有報(bào)道顯示近年來孩子性早熟發(fā)病例明顯提升，我國性早熟的發(fā)病率已達(dá)到1%，大中城市發(fā)病例高于農(nóng)村，并有逐年增加的趨勢(shì)，而且出現(xiàn)青春期特征孩子的年齡也越來越小。導(dǎo)致性早熟增多的原因很多，主要有以下幾個(gè)方面： 1、生長發(fā)育的加速趨勢(shì)。隨著生活水平的提高，家庭生活條件及飲食營養(yǎng)物質(zhì)的改善，疾病減少等因素，孩子的生長發(fā)育加速，兒童及青少年普遍比上一代人身材高大，性發(fā)育及形成熟有提前趨勢(shì)。 2、攝入含有性激素的食物或誤服避孕藥物。 3、環(huán)境污染。由于洗滌劑、農(nóng)藥及塑料業(yè)制造廠向環(huán)境排放有害物質(zhì)及其分解物質(zhì)，自然界產(chǎn)生了一系列的環(huán)境類激素污染物。 4、社會(huì)心理因素。 5、肥胖和腫瘤。 什么是兒童性早熟，正常兒童的青春發(fā)育是怎么樣的呢？ 中樞性性早熟：指女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征，并具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)動(dòng)和性成熟的程序性過程的一種兒科內(nèi)分泌疾病。此類患者由于性發(fā)育過早，骨骼成熟較快，骨骺提早閉合，青春期持續(xù)時(shí)間短，多導(dǎo)致成年終身高低于普通人群。 中樞性性早熟病因： ????1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變：先天性（蛛網(wǎng)膜囊腫、腦積水、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、鞍上囊腫等）；后天性獲得病變（中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后，下丘腦、垂體腫瘤，顱腦外傷、手術(shù)、化療、或放療后；暫時(shí)可逆性病變?nèi)缯嘉恍圆∽兓蚱渌蛞痫B內(nèi)壓升高性病損，或腦水腫緩解后發(fā)生性早熟）； ??????2、外周性性早熟轉(zhuǎn)變而來（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢囊腫等）； ??????3、基因突變； ? 如何早期識(shí)別性早熟，避免孩子身高損失呢，首先我們來看看正常兒童第二性征發(fā)育的順序。 ????女孩：首先是乳房發(fā)育（可以先一側(cè)乳房發(fā)育，數(shù)月后另一側(cè)才開始發(fā)育），6個(gè)月后出現(xiàn)身高增長加速，其后才出現(xiàn)陰毛發(fā)育，腋毛逐漸出現(xiàn)，最后是月經(jīng)來潮。如果從乳房發(fā)育到孩子月經(jīng)來潮少于兩年，就要考慮快速進(jìn)展型的發(fā)育進(jìn)程，部分孩子需藥物干預(yù)。 ??????男孩：先是睪丸增大，繼而陰莖增大，身高增長加速，陰毛發(fā)育，出現(xiàn)腋毛，聲音低沉、出現(xiàn)胡須，當(dāng)出現(xiàn)遺精則說明第二性征發(fā)育完成。一般在睪丸發(fā)育兩年才變聲和遺精，如果少于兩年，就要考慮快速進(jìn)展型的發(fā)育進(jìn)程，部分孩子需藥物干預(yù)。男孩第二性征發(fā)育相對(duì)隱匿，不容易被發(fā)現(xiàn)，這是許多家庭錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)的常見原因，很多家長發(fā)現(xiàn)孩子出現(xiàn)變聲和喉結(jié)才意識(shí)到孩子開始青春發(fā)育了，其實(shí)此時(shí)發(fā)育已接近尾聲，建議孩子父親可以定期給男孩子洗澡觀察孩子睪丸是否有變大、顏色變深等變化。或進(jìn)行骨齡檢查，更清楚、準(zhǔn)確的了解孩子的發(fā)育年齡，杜絕性早熟的發(fā)生。 什么是骨齡檢查？ ????通過左手拍片檢查，參照TW計(jì)分法，為14塊掌指骨發(fā)育等級(jí)賦分，從而較準(zhǔn)確的反映兒童的成年身高；及早了解兒童的生長發(fā)育潛力，以及性成熟的趨勢(shì)；協(xié)助診斷部分內(nèi)分泌疾病。骨齡是預(yù)測(cè)成年身高的重要依據(jù)。 ? 排除疾病因素，且不需要特殊治療的兒童如何通過科學(xué)方法預(yù)防性早熟及促進(jìn)身高發(fā)育呢？ 1.?營養(yǎng)均衡：保持肉蛋奶的合理攝入；在兒科醫(yī)生指導(dǎo)下服用營養(yǎng)補(bǔ)充劑（如維生素D、鈣劑、鋅、鐵等）。 2.?合理飲食：避免過量攝如肉類食物，不吃生長周期短的動(dòng)物肉質(zhì)；避免食用禽類脖子及內(nèi)臟。避免食用油炸食品；不吃反季蔬菜水果；避免服用促進(jìn)性早熟的補(bǔ)品（牛初乳、蜂王漿、蛋白粉、花粉制劑、蠶蛹、雞胚、胎盤等）；不盲目補(bǔ)充鋅制劑。 3.?合理運(yùn)動(dòng)：多做摸高及跳躍類運(yùn)動(dòng)。 4.?科學(xué)睡眠，心情愉悅等。 5.?其他：避免孩子接觸避孕藥，不使用成人化妝品；避免視覺刺激：不要當(dāng)孩子面談婚論嫁，禁止孩子觀看與性有關(guān)的書籍或影視資料；避免長時(shí)間的光線照射：夜燈、臺(tái)燈；避免使用劣質(zhì)塑料杯、奶瓶，不飲用暴曬后的瓶裝飲料等。2022年01月14日694
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劉平定主任醫(yī)師 渭南市婦幼保健院 兒科 中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015) 中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1/5 000～1/10 000，女孩約為男孩的5～10倍[1]。其對(duì)機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會(huì)行為異常。目前國內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢(shì)，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]。2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》[3]。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭議的問題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識(shí)，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對(duì)CPP的診療。 【CPP的診斷】 一、臨床診斷 根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時(shí)間、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，首先確定患兒是否為CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前啟動(dòng)分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)[2,3]：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個(gè)直徑＞4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。 在臨床診斷過程中還應(yīng)注意以下問題： 1．性早熟的年齡界定： 性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢(shì)，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異[4]。美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議將性早熟的年齡界定為白種女孩＜7歲，非裔女孩＜6歲，但存在爭議[5]。性發(fā)育開始的時(shí)間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6]。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。 2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程： 性發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動(dòng)所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序?yàn)椋喝榉堪l(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時(shí)即標(biāo)志青春期開始)，繼而陰莖增長增粗，陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個(gè)體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年，女孩每個(gè)Tanner分期的進(jìn)展歷時(shí)約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時(shí)比女孩稍長。 在性早熟的診斷過程中，對(duì)于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時(shí)，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對(duì)進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。 性發(fā)育順序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。 性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警惕以下情況[7,8]：(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7～8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短(＜6個(gè)月)。生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對(duì)慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)。對(duì)于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。 3．生長加速： 在性發(fā)育的過程中可出現(xiàn)生長加速，一般女孩9～10歲，男孩11～12歲出現(xiàn)生長加速，但具有個(gè)體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長加速的比例分別為40%、30%、20%，而男孩出現(xiàn)生長加速的比例則分別為8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺開始發(fā)育前出現(xiàn)生長加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出現(xiàn)生長加速[9]。若缺乏患兒生長速率的資料，則需監(jiān)測(cè)生長情況3～6個(gè)月，以進(jìn)一步評(píng)估是否出現(xiàn)生長加速，以及評(píng)估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育[7]。 4．性腺發(fā)育評(píng)估： 女孩盆腔B超：子宮長度3.4～4.0 cm，卵巢容積1～3 ml(卵巢容積=長×寬×厚×0.5233)，并可見多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段[7,10]。 男孩睪丸：睪丸容積≥4 ml(睪丸容積=長×寬×厚×0.71)或睪丸長徑＞2.5 cm，提示青春期發(fā)育[7]。 5．正確評(píng)估HPGA功能是否啟動(dòng)： (1)黃體生成素(luteinising hormone, LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測(cè)方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評(píng)估的過程中應(yīng)注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5 μg/(kg·次)，最大劑量100 μg。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)[11]。②檢測(cè)方法：應(yīng)用不同的方法檢測(cè)時(shí)，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺軸啟動(dòng)。因此，不同的檢測(cè)方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評(píng)判[12,13]。有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室宜建立自己的診斷界值。③正確評(píng)估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考慮青春期啟動(dòng)，但應(yīng)注意同時(shí)要滿足LH峰值≥5.0 U/L。單純以LH峰值/FSH峰值＞0.6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值/FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值/FSH峰值比值較高)[10,14]。④在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對(duì)性早熟診斷無明顯臨床意義[10]。⑤另外，在判斷結(jié)果時(shí)，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對(duì)于部分病程較短的患兒，在乳房開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時(shí)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可為假陰性。對(duì)此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)時(shí)，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤[7]。 二、病因診斷 根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行CPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測(cè)，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。 CPP的分類及病因 1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常： CPP以女孩多見，其中80%～90%為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但25%～90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對(duì)年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查[15,16]。6～8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭議，但對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查[7,10]。 2．排除其他繼發(fā)性疾病： 在CPP的診斷過程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點(diǎn)。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性[18]?；純?～3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對(duì)GnRH刺激無反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥 本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時(shí)，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時(shí)也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時(shí)升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用[19,20]?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快。嚴(yán)重而長期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 三、鑒別診斷 CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。 單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過程，但有約15%左右的患兒會(huì)發(fā)展成CPP[21,22]。故對(duì)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長速率、骨齡進(jìn)展等。 【CPP的治療】 一、病因治療 對(duì)繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對(duì)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對(duì)繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療。 二、GnRHa治療 特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。目前國內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。 1．治療范圍： CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。 GnRHa治療指征[10,23]：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長加快程度)；(2)預(yù)測(cè)成人身高受損者：預(yù)測(cè)成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(–2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題。 慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時(shí)評(píng)估治療的必要性。 在預(yù)期成年身高評(píng)估時(shí)應(yīng)注意，目前國內(nèi)外普遍采用Bayley-Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測(cè)，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測(cè)身高[10]。 2．GnRHa的藥物種類： GnRHa是將天然GnRH分子中第6個(gè)氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15～200倍[23]。制劑有3.75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的長效緩釋劑(每3個(gè)月注射1次)等。國內(nèi)以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。 GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過性釋放增多("點(diǎn)火效應(yīng)")，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。 3．GnRHa治療方案： 關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75 mg，此后劑量為80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常劑量3.75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同[2,3]。文獻(xiàn)報(bào)道曲普瑞林的給藥劑量為60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30～180 μg/(kg·4周)，甚至可達(dá)350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。應(yīng)采用國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個(gè)體化治療方案。可按照當(dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)選用制劑。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個(gè)別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過標(biāo)準(zhǔn)劑量[7,10,23]，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評(píng)估診斷及病情。 4．治療監(jiān)測(cè)： GnRHa治療過程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測(cè)1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測(cè)任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評(píng)估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測(cè)方法目前尚未形成共識(shí)[10,11,12]。 診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生長速率、骨齡等變化并進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可考慮GnRHa治療。 治療有效的指標(biāo)：生長速率正?；蛳陆担蝗橄俳M織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)[10,12,23]。 治療過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治療過程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時(shí)應(yīng)重新評(píng)估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾病[6]；(2)生長速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。 GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報(bào)道不一[24,25,26,27]。國外研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多[25]。但也有長期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關(guān)性[26]。 在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長減速。生長減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長調(diào)控層面，包括生長激素-胰島素樣生長因子1(GH/IGF1)軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長板局部的改變；GnRHa對(duì)生長因子受體(growth factor receptor)通路的影響等[28,29,30]。因尚缺乏大樣本長期對(duì)照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長激素(rhGH)治療。對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測(cè)。 5．GnRHa停藥時(shí)機(jī)[10,23]： 取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12～13歲(女孩12歲，男孩13歲)。 停藥可酌情考慮患兒及其家長的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益也并不可靠。 GnRHa的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。 6．安全性監(jiān)測(cè)： GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10%～15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過敏反應(yīng)非常罕見[23]。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3～7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長、囊泡形成有關(guān)[6]。長期治療安全性良好。 (1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報(bào)道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2～61個(gè)月(平均12～16個(gè)月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報(bào)道[10,31,32,33]。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對(duì)照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對(duì)照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者[32]。 (2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。 與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。 (3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道不一[32,33,34,35]。 有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率[34]。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)[6]。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等[32]。對(duì)性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時(shí)，其子宮、卵巢通常增大；在開始治療3個(gè)月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見增加[35]。 在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5%～10%，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0～12%[34,36]。研究認(rèn)為腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險(xiǎn)因子，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因子與CPP同時(shí)存在時(shí)，是否最終會(huì)增加PCOS的風(fēng)險(xiǎn)并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患兒在診斷時(shí)其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)[7,10,23]。 (5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時(shí)即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯[37]。治療過程中，部分患兒脂代謝的異?？赡芨用黠@，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。 (6)社會(huì)心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險(xiǎn)或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對(duì)社會(huì)心理行為的影響并不確定[10,23]。 7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用 以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa[7,10]。 (1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。 (2)單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對(duì)正常年齡開始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。 (3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測(cè)身高嚴(yán)重受損時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。 三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists) GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有"點(diǎn)火效應(yīng)"，且停藥后對(duì)性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開發(fā)研究中[7]。 總之，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時(shí)應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個(gè)體化治療方案，并在治療過程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長情況及安全性監(jiān)測(cè)，確保用藥的有效性與安全性。 (梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆) 參加本共識(shí)制定的專家 參加本共識(shí)制定的專家(按姓氏拼音排序)：陳臨琪(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；陳瑞敏(福州兒童醫(yī)院)；陳少科(廣西婦幼保健院)；成勝權(quán)(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；程昕然(成都市婦女兒童中心醫(yī)院)；董國慶(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院)；董治亞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；杜紅偉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)；杜敏聯(lián)(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；傅君芬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院)；鞏純秀(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)；顧學(xué)范(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；何璽玉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院307醫(yī)院)；黃永蘭(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)；李桂梅(山東省立醫(yī)院)；李輝(首都兒科研究所)；李嬪(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；李堂(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；梁黎(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；梁立陽(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)；梁雁(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；劉戈力(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；羅飛宏(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)；羅小平(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；馬華梅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；邱正慶(北京協(xié)和醫(yī)院)；王偉(鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；衛(wèi)海燕(鄭州市兒童醫(yī)院)；辛穎(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)；熊暉(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊凡(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊玉(江西省兒童醫(yī)院)；葉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；于寶生(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；張璧濤(香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院)；張星星(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；張知新(北京中日友好醫(yī)院)；朱岷(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)2022年01月13日446
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梁麗俊主任醫(yī)師 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 兒科 近年來，關(guān)于“兒童性早熟”的話題屢見不鮮：“震驚！5歲小女孩竟然有乳房發(fā)育？”寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科梁麗俊“尷尬！小學(xué)二年級(jí)，居然月經(jīng)來潮了？” 什么是性早熟？性早熟主要是指女孩在8歲之前、男孩在9歲之前出現(xiàn)性發(fā)育征象。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，受遺傳、環(huán)境、飲食、藥物、不良習(xí)慣、疾病等多種因素的影響，兒童性早熟的發(fā)生率有逐年增高的趨勢(shì)，且以女性多見，發(fā)病年齡也越來越低。那么，孩子為什么會(huì)發(fā)生性早熟呢？家長們別著急，下面聽我一一道來。 一 遺傳遺傳是一件很神奇的事，孩子不管是身高、身材、體質(zhì)、膚色、五官，還是智商、情商，其實(shí)都在父母身上有跡可循，青春期的啟動(dòng)也不例外：1、父母發(fā)育的年齡比較早，孩子第二性征的發(fā)育也會(huì)提前。比如媽媽月經(jīng)初潮早的話，小心女兒月經(jīng)也提前造訪。2、父母或兄弟姐妹中有性早熟病史，孩子患病的幾率可能增高。3、國外有研究顯示，出生時(shí)低于正常體重的兒童，更易出現(xiàn)性早熟。所以如果足月出生的孩子出生體重低于2.5kg，咱除了擔(dān)心生長發(fā)育，居然還要擔(dān)心性早熟？4、說到遺傳，不得不提到基因。原來，基因突變（如Kiss1基因）和基因多態(tài)性（如雌激素受體ER基因）也會(huì)增加孩子性早熟的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)！ 二 環(huán)境因素1家庭環(huán)境：俗話說，什么樣的家庭，造就什么樣的人。在孩子身體和心理發(fā)育過程中，家庭環(huán)境有著重要意義。單親家庭、不良家庭氛圍、低收入、居住面積小的家庭可能比普通家庭遭受更大的社會(huì)壓力， 而這種壓力也可能影響孩子的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，造成孩子性早熟。2生活環(huán)境：有沒有人想過，現(xiàn)代生活水平的提高，帶給孩子的是什么？研究告訴我們，經(jīng)濟(jì)越發(fā)達(dá)的地區(qū)，孩子越容易出現(xiàn)性早熟。（1）污染：一些環(huán)境類污染物進(jìn)孩子體內(nèi)后 , 可干擾正常分泌物質(zhì)的合成、釋放、運(yùn)轉(zhuǎn)、代謝和結(jié)合過程，引起生殖器官、骨骼發(fā)育等異常，誘發(fā)性早熟，比如家庭附近有污染性工廠 ( 火力發(fā)電廠、造紙廠、鋼鐵廠、塑料廠等 ) ，水源、土壤有激素污染（有機(jī)農(nóng)藥等），接觸含有雌激素樣活性內(nèi)分泌干擾物的日用品（消毒劑、洗滌劑等）。（2）大信息刺激：孩子每天都在被動(dòng)接受很多對(duì)于他們來說過于“早熟”的內(nèi)容，外出還被各種多媒體刺激，這些里面的性信息家長可能覺得沒啥，但對(duì)孩子來說，如果長期接觸，性意識(shí)和下丘腦垂體神經(jīng)就被反復(fù)刺激到了，孩子就容易性早熟。三 飲食因素雖說人是鐵，飯是鋼，但這鋼也得挑一挑不是~~有研究證明，食物中雌激素活性物質(zhì)也是性早熟的危險(xiǎn)因素之一。下面我們就來看看，對(duì)于孩子來說，哪些是不合適的“鋼”：1、“被污染”的食物：飼料添加劑喂養(yǎng)的動(dòng)物（甲魚、黃鱔、速養(yǎng)雞等）、快速催熟或有機(jī)氯殺蟲劑污染的蔬菜、水果（反季節(jié)果蔬）等。2、補(bǔ)品：有些家長生怕孩子營養(yǎng)不夠，給孩子買各種補(bǔ)品、保健品，其實(shí)，一些諸如蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹、人參、鹿茸、紫河車或動(dòng)物初乳之類的補(bǔ)品中，均存在較多的性激素，可引起孩子血液中性激素水平上升，導(dǎo)致假性性早熟。3、高熱量食物：長期吃油炸食品、膨化食品、洋快餐、甜食等，會(huì)導(dǎo)致營養(yǎng)過剩，這些過剩的營養(yǎng)在孩子體內(nèi)轉(zhuǎn)變成多余的脂肪，多余的脂肪沒事干就會(huì)多分泌瘦素。而瘦素是人體性發(fā)育啟動(dòng)的調(diào)節(jié)劑，如此這般那般，孩子就容易性早熟。所以家有小胖墩的要小心了！ 四 藥物因素孩子好奇心重，常有誤食藥物的情況發(fā)生，一些激素藥也會(huì)導(dǎo)致性早熟。1、誤服避孕藥：避孕藥通常就是雌激素和孕激素的結(jié)合體，會(huì)引起體內(nèi)雌、孕激素增多，導(dǎo)致孩子出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰道流血等性早熟癥狀。2、涂抹含睪酮的藥膏：國外有報(bào)道因涂抹了父親含睪酮的藥膏，而引起性早熟的兒童。五不良生活習(xí)慣不良的生活習(xí)慣可能與性早熟的發(fā)生相關(guān)。1、使用成人護(hù)膚品：有不少媽媽覺得“小孩子呀，當(dāng)然要打扮得漂漂亮亮的”、“我的護(hù)膚品這么貴，肯定比那些幾十塊錢的寶寶面霜好多了”，然后往孩子臉上各種抹、抹、抹……真相：一些成人護(hù)膚品（特別是美白、祛斑產(chǎn)品）或是洗漱用品中，可能含有雌激素類物質(zhì)，如果兒童涂抹或接觸后，經(jīng)皮膚吸收，可能會(huì)誘發(fā)性早熟。2、長期開燈睡覺：對(duì)于小時(shí)候被黑咕隆咚支配的恐懼，相信不少家長有話要說……于是為了自己小孩不“重蹈覆轍”，家長們會(huì)呵護(hù)地給他們開著燈睡覺。真相：光照會(huì)讓孩子腦內(nèi)松果體分泌褪黑激素減少，褪黑激素一減少，平時(shí)被抑制著的腺垂體促性腺激素就壓不住了，成熟就提前了。手機(jī)或電腦藍(lán)光對(duì)孩子的刺激，和電燈光照是一樣一樣滴。3、沉迷電視、網(wǎng)絡(luò)：很多孩子從小就接觸電視、網(wǎng)絡(luò)，并且一發(fā)不可收拾，家長們覺得孩子玩的開心，自己樂的輕松，也挺好？真相：網(wǎng)絡(luò)中包含萬象，包括一些超越其性心理年齡的行為畫面，比如戀愛、擁抱、接吻、床上動(dòng)作等，這些會(huì)不自主地對(duì)孩子產(chǎn)生潛移默化的影響，導(dǎo)致他們思想普遍較其父輩開化早，更容易出現(xiàn)性早熟。六 疾病因素一部分性早熟為器質(zhì)性病變所致，導(dǎo)致孩子性早熟的疾病因素所占比例不多，但發(fā)病年齡越小、器質(zhì)性病變的概率越高，應(yīng)引起高度重視，及時(shí)完善相關(guān)檢查，以免誤漏診。1、 繼發(fā)性真性性早熟：即繼發(fā)性中樞性性早熟，也就是疾病因素導(dǎo)致性腺發(fā)育成熟和第二性征出現(xiàn)得都比較早，常見于以下疾病。（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、蛛網(wǎng)膜囊腫、顱內(nèi)腫瘤、病毒性腦炎、結(jié)核性腦膜炎、腦外傷、腦積水等；（2）原發(fā)性甲狀腺功能減低2、假性性早熟：即外周性性早熟，指睪丸或卵巢本身并未發(fā)育，但部分第二性征卻提前出現(xiàn)，常見于以下疾病。（1）性腺腫瘤：卵巢囊腫、顆粒細(xì)胞-卵泡膜細(xì)胞瘤、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤（2）腎上腺疾患：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、后天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺皮質(zhì)腫瘤（3）異位產(chǎn)生促性腺激素的腫瘤：絨毛膜上皮癌、畸胎瘤、肝母細(xì)胞瘤（4）McCune- Albright綜合征（5）家族性高睪酮血癥寫在最后以上這些就是導(dǎo)致孩子們性早熟的主要原因，看完后家長朋友們是不是為自己的“無知”捏了一把汗？不過現(xiàn)在知道也不晚，預(yù)防性早熟，從不嫌早，永不言遲。2021年10月05日1324
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張東光副主任醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 顧名思義性早熟指青春期發(fā)育開始的年齡比正常孩子明顯提早，在醫(yī)學(xué)上定義為女孩在8歲之前、男孩在9歲之前出現(xiàn)第二性征（女孩乳房發(fā)育、男孩外生殖器增大、陰毛出現(xiàn)）或女孩10歲前月經(jīng)初潮?，F(xiàn)有研究顯示全球女孩1977~2013年乳房發(fā)育年齡提前，平均每10年縮短3個(gè)月；在我國，女孩月經(jīng)初潮年齡從1979年13.5歲提前至2005年12.27歲。家長們常問到性早熟的原因是什么？下面我們一起一探究竟吧。 性早熟分為中樞性性早熟（真性）、外周性性早熟（假性）和非進(jìn)展性青春期變異。中樞性性早熟在女孩中約80~90%是特發(fā)性，意思是經(jīng)過專科醫(yī)生評(píng)估未能發(fā)現(xiàn)病變。既往認(rèn)為男孩中樞性性早熟一半以上由中樞器質(zhì)性病變引起，但最新研究結(jié)果近十年來我國男孩中樞性性早熟主要原因?yàn)樘匕l(fā)性，在該項(xiàng)研究中83.7%的中樞性性早熟男童顱腦核磁共振檢查正常。此外，中樞性性早熟病因有顱腦病變（例如蛛網(wǎng)膜囊腫、腦積水、腦錯(cuò)構(gòu)瘤、顱內(nèi)腫瘤、腦創(chuàng)傷、顱內(nèi)感染、化療或放療后、顱腦手術(shù)后等），原發(fā)性甲狀腺功能減低癥或繼發(fā)于某些內(nèi)分泌遺傳代謝病（例如McCune-Albright綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥控制不良時(shí)），還有一些中樞性性早熟病例與基因突變有關(guān)。外周性性早熟病因包括卵巢囊腫、卵巢腫瘤、腎上腺病變、異位分泌HCG的腫瘤、睪丸腫瘤、McCune-Albright綜合征、外源性雌激素?cái)z入、家族性男性性早熟、長期重度的原發(fā)性甲狀腺功能減低癥等。青春發(fā)育開始及月經(jīng)初潮年齡受多因素影響，其中遺傳影響最大。其他影響因素包括但不限于：①體重：超重或肥胖與性早熟顯著相關(guān)；②營養(yǎng)：攝入大量高脂高蛋白食物有誘發(fā)性早熟風(fēng)險(xiǎn)。③環(huán)境內(nèi)分泌干擾物：例如使用含雙酚A的奶瓶、鄰苯二甲酸鹽超標(biāo)的塑料玩具或兒童用品，接觸殺蟲劑二氯二苯三氯乙烷。了解性早熟的病因，就不難理解一些“防病治病”方法是不可取的。例如：性早熟的孩子不吃葷菜、不喝牛奶。若孩子出現(xiàn)性早熟跡象，建議兒童內(nèi)分泌?？漆t(yī)師面診檢查，科學(xué)育兒，陪伴孩子健康成長！2021年09月27日1102
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