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潘嘉嚴(yán)主任醫(yī)師 蕪湖市第一人民醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌科 McCune—Albright綜合征為外周性性早熟伴有多發(fā)性的骨囊性纖維結(jié)構(gòu)不良、皮膚片狀棕褐色色素沉著（也稱(chēng)牛奶咖啡斑）。多數(shù)同時(shí)伴有多種內(nèi)分泌腺的功能異常。1.病因 近年來(lái)對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制已研究得較清楚，認(rèn)為本病屬典型的假性性早熟。多肽類(lèi)激素對(duì)靶細(xì)胞或組織發(fā)揮作用需通過(guò)分布在細(xì)胞表面的激素受體、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（G蛋白）及其偶聯(lián)的效應(yīng)器（腺苷酸環(huán)化酶）來(lái)完成。G蛋白的作用是將細(xì)胞外信號(hào)從被激活的細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)給細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器。G蛋白是由三個(gè)不同的亞基，即α亞基、β亞基和γ亞基構(gòu)成的異源三聚體，α亞基能結(jié)合二磷酸鳥(niǎo)苷（GDP）和三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）。當(dāng)對(duì)靶細(xì)胞具有刺激功能的配體到來(lái)時(shí)，與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體形成配體-受體復(fù)合物，該復(fù)合物作用于G蛋白（Gs蛋白），使其α亞基對(duì)GDP的親和力下降，而對(duì)GTP的親和力升高，故GTP置換Gs蛋白α亞基上的GDP，形成配體-受體-Gs蛋白-GTP復(fù)合物，這可導(dǎo)致α亞基與β、γ亞基解離并被激活，刺激腺苷酸環(huán)化酶活化，從而增加cAMP的合成，引起靶細(xì)胞的功能活躍。由于α亞基具有GTP酶活性，能水解GTP成為GDP，從而使α亞基重又與β、γ亞基整合，回復(fù)到原先的靜止?fàn)顟B(tài)。McCune-Albright綜合征, 系因胚胎早期的體細(xì)胞內(nèi)編碼細(xì)胞膜上Gs蛋白α亞基的基因發(fā)生點(diǎn)突變，使其第201位的精氨酸為組氨酸或半胱氨酸替代。這可顯著降低Gs蛋白α亞基內(nèi)在的GTP酶活性，引起腺苷酸環(huán)化酶的持續(xù)激活，導(dǎo)致cAMP水平的增高與積累，從而誘生激素反應(yīng)細(xì)胞的增殖及自主性的功能亢進(jìn)。所以可出現(xiàn)多種內(nèi)分泌腺的功能異常，其性早熟是由卵巢黃體化的濾泡囊腫自主性的產(chǎn)生過(guò)多的雌激素所致。由于是在胚胎早期的體細(xì)胞發(fā)生突變，故形成嵌合體，因此骨骼及皮損等病灶呈節(jié)段性分布。2.臨床表現(xiàn) McCune—Albright綜合征的臨床表現(xiàn)主要為下列三聯(lián)征：①內(nèi)分泌異常，最突出的癥狀為性早熟。一個(gè)或多個(gè)內(nèi)分泌腺增生或腺瘤引起的自主性功能亢進(jìn)。最常見(jiàn)的是卵巢出現(xiàn)自主性的功能性濾泡囊腫，從而出現(xiàn)性激素活動(dòng)，導(dǎo)致非GnRH依賴性性早熟癥。其他內(nèi)分泌腺的病變還可引起甲狀腺功能亢進(jìn)、皮質(zhì)醇增多癥、高泌乳素血癥等。②多發(fā)性骨纖維異常增殖。能累及單一或者多個(gè)部位骨骼，多見(jiàn)于顱面骨和長(zhǎng)骨，呈偏側(cè)性不對(duì)稱(chēng)分布，伴有面部不對(duì)稱(chēng)，出現(xiàn)跛行或疼痛、骨骼畸形。脊柱側(cè)彎較為常見(jiàn)。③邊緣不規(guī)則的皮膚咖啡色素斑。多發(fā)于骨病灶的同側(cè)，很少超越中線。常見(jiàn)的位置是頸項(xiàng)部和臀部頂端的褶皺處。咖啡色斑應(yīng)與神經(jīng)纖維瘤病的皮膚色素沉著鑒別。3．診斷與鑒別診斷 目前遵循的MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)為：具有多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良、加上至少一種典型的內(nèi)分泌功能亢進(jìn)(女孩性早熟多見(jiàn))，和(或)特異性皮膚色素沉著?；蛟\斷，可通過(guò)從超聲引導(dǎo)下穿刺卵巢濾泡得到的囊內(nèi)液、異常骨組織等病灶中取材行基因分析，發(fā)現(xiàn)Gs a基因的突變而確定。注意與性早熟、骨纖維結(jié)構(gòu)不良、非骨化性纖維瘤、原發(fā)性的中樞性性早熟、卵巢腫瘤相鑒別。4．治療及預(yù)后 McCune—Albright綜合征的治療主要是對(duì)癥治療，尚無(wú)有效根治方法。性早熟癥對(duì)成年后月經(jīng)及生育沒(méi)有顯著影響，但可能導(dǎo)致骨骺提前閉合影響身高。所有內(nèi)分泌疾病必須治療。研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥他莫昔芬治療效果良好。該藥與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，從而使雌激素水平下降。在顱面骨纖維異常增殖癥的絕大多數(shù)病例，不需要外科手術(shù)，漸進(jìn)的視覺(jué)障礙、嚴(yán)重的疼痛和毀容除外。二磷酸鹽在減輕顱面骨纖維異常增殖癥所帶來(lái)的疼痛有效。對(duì)于骨病可采用刮除術(shù)、處理骨折、預(yù)防畸形。骨病引起的特殊并發(fā)癥如顱底或眼眶骨纖維化引起視神經(jīng)孔狹窄導(dǎo)致視力障礙，甚至失明，可以試用手術(shù)矯治。增力訓(xùn)練和保持強(qiáng)度很重要。游泳和騎腳踏車(chē)是骨纖維異常增殖癥患者最好的鍛煉方法，可增強(qiáng)肌肉力量減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)。 近年來(lái)，芳香化酶抑制劑，如來(lái)曲唑等，在MAS的治療中顯示出更多優(yōu)勢(shì)。芳香化酶抑制劑直接抑制雌激素的產(chǎn)生，改善早熟癥狀。近年來(lái)在我院使用來(lái)曲唑治療的MAS患者，治療效果多數(shù)良好。在定期監(jiān)測(cè)骨密度與25羥VD和骨型堿性磷酸酶的情況下，安全性良好。小劑量使用，也無(wú)明顯男性化傾向。2010年12月04日
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顏華副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-湖南 線上診療科 最近的一項(xiàng)調(diào)查顯示，目前我國(guó)兒童性早熟呈逐年上升趨勢(shì)。記者從解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科了解到，一段時(shí)間以來(lái)，前來(lái)看兒童性早熟的小患者比往常多了好幾倍。請(qǐng)關(guān)注—— 在北京某婦兒醫(yī)院小兒內(nèi)分泌科記者看到，一個(gè)年僅3周歲的小女孩，因?yàn)槿榉块_(kāi)始發(fā)育、月經(jīng)來(lái)潮，被家人抱到該科就診。醫(yī)生經(jīng)過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)，小女孩的頭顱磁共振沒(méi)有異常，血液激素偏高，骨齡超前，子宮、卵巢增大，診斷為中樞性性早熟。 在第八屆全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)上，解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任母義明教授介紹，他已經(jīng)接待過(guò)很多由于體外因素引起性早熟的患者?！斑@是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題，需要家長(zhǎng)多注意點(diǎn)，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。如果等孩子到了十幾歲才發(fā)現(xiàn)，就會(huì)延誤治療。”母義明不無(wú)擔(dān)憂地說(shuō)。 小男孩“胸”比女孩都大 南京婦幼保健院乳腺科主任陸澄說(shuō)，女兒今年剛上6年級(jí)，他平常去接小孩放學(xué)時(shí)就發(fā)現(xiàn)，與女兒同班的小男孩胸部鼓鼓的，乳房發(fā)育似乎普遍比女孩子還要好。對(duì)于這個(gè)現(xiàn)象，專(zhuān)家表示擔(dān)憂，因?yàn)槟行匀榉吭龃蠛翢o(wú)疑問(wèn)跟肥胖以及內(nèi)分泌有關(guān)系，許多家長(zhǎng)對(duì)男孩子關(guān)注不夠，容易忽視這個(gè)現(xiàn)象。 其實(shí)，女孩同樣面臨著性早熟問(wèn)題。據(jù)母義明介紹，女孩8周歲以前出現(xiàn)乳房下有硬塊、腫痛、乳暈或乳房增大、隆起等癥狀，10周歲以前出現(xiàn)月經(jīng)；男孩9周歲以前出現(xiàn)陰莖、睪丸增大，身材迅速增高，可視為性早熟。 “現(xiàn)在男人隨著歲數(shù)越來(lái)越大，乳房也越來(lái)越大，女人隨著歲數(shù)的變化乳房卻越來(lái)越小，有類(lèi)似性腺問(wèn)題的患者趨于增多。”母義明表示，太胖、太瘦、太高、太矮，男變女，女變男，不正常吃飯或吃太多吃太少，全是內(nèi)分泌引起的?！傲硗?，發(fā)育太早、太過(guò)、不發(fā)育等都是內(nèi)分泌的事兒，應(yīng)該引起社會(huì)和公眾的極大關(guān)注?！? 成人后會(huì)遇到一大堆問(wèn)題 “每年我們科都要診斷出300多例女孩性早熟?！标懗握f(shuō)，這個(gè)數(shù)字每年還在以幾十例的速度上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有10%的青少年有各種各樣和性發(fā)育有關(guān)或者和性腺相關(guān)的問(wèn)題。有研究發(fā)現(xiàn)，女孩越早來(lái)月經(jīng)，今后患乳腺癌的幾率也越大。 同時(shí)，母義明指出，性早熟還會(huì)帶來(lái)成年后各種各樣的問(wèn)題：其一，個(gè)兒長(zhǎng)不高。由于骨骼發(fā)育過(guò)快，性早熟兒童的生長(zhǎng)周期會(huì)明顯縮短，沒(méi)有足夠時(shí)間發(fā)育，最終使其成人后的身高比一般人矮。其二，性行為提前。性早熟兒童的心理發(fā)育與身體發(fā)育極不匹配，加上患者生理年齡小、社會(huì)閱歷淺、自控能力差，容易導(dǎo)致其性行為提前，從而引發(fā)懷孕和性疾病傳播的危險(xiǎn)。其三，性格壓抑。性早熟的孩子可能因?yàn)樽约涸隗w形、外表上與周?chē)』锇椴煌^(guò)早地背起沉重的思想包袱，產(chǎn)生自卑、恐懼和不安情緒，對(duì)日后的心理健康產(chǎn)生長(zhǎng)久的不良影響。與此同時(shí)，男孩子成人后也面臨著內(nèi)分泌紊亂的問(wèn)題，甚至逐漸“女性化”。 而不孕不育則是更大的問(wèn)題?！耙郧熬訑?shù)量8000萬(wàn)/毫升是健康的標(biāo)準(zhǔn)，到后來(lái)定為6000萬(wàn)，再到現(xiàn)在，2000萬(wàn)就算正常的了?！蹦噶x明說(shuō)。據(jù)悉，有關(guān)部門(mén)的數(shù)據(jù)顯示：與1940年相比，今天全世界男子的精子密度下降了一半，平均每年下降1%。有人甚至大膽預(yù)言，幾十年后，人類(lèi)可能出現(xiàn)“無(wú)精危機(jī)”。 另外，母義明還告訴記者，在性腺疾病領(lǐng)域，其實(shí)有很多遺憾的事情，也就是說(shuō)我們有許多疾病，如果能夠在早期診斷，可以得到很好的治療，但是很多人因羞于啟齒而延誤了治療。比如多囊卵巢綜合征、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)甚至不孕的患者里有10%是此種疾病，如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，多半病人可以治愈。 家長(zhǎng)要多留心異常特征 性早熟分為中樞性性早熟(也稱(chēng)真性性早熟)和假性性早熟。真性性早熟是由于下丘腦—垂體—性腺軸提前發(fā)育所致，其機(jī)理與正常情況相同，內(nèi)分泌的變化和內(nèi)外生殖器的發(fā)育都和正常成熟相似，伴有身高體重加速增長(zhǎng)，骨骼閉合提前，生長(zhǎng)早期停止，最終造成身高較矮；而假性性早熟的體內(nèi)因素多由于周?chē)鷥?nèi)分泌腺(性腺或腎上腺皮質(zhì))病變所致；體外因素多為誤用含性激素的藥物和食品、營(yíng)養(yǎng)品，使用含有性激素的化妝品，母親孕期或哺乳期服用含有性腺激素的藥物。母義明指出：“女孩性早熟70%與環(huán)境有關(guān)系，過(guò)多蛋白質(zhì)的攝入成為關(guān)鍵因素?！倍F(xiàn)在男性生育功能下降，精子數(shù)量下降，也跟環(huán)境變化有很大關(guān)系。 母義明提醒，在日常生活中，家長(zhǎng)要多留心觀察孩子是否有過(guò)早出現(xiàn)第二性征情況的發(fā)生，10歲以前孩子身高增長(zhǎng)突然加速往往是性早熟的信號(hào)。如懷疑孩子有這方面的問(wèn)題，家長(zhǎng)應(yīng)及時(shí)帶孩子去醫(yī)院咨詢、就診。 如果孩子被確診為性早熟，家長(zhǎng)除積極配合醫(yī)生治療外，還應(yīng)給予孩子各方面的關(guān)心和愛(ài)護(hù)，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)男越逃?，讓孩子了解真?shí)情況，消除精神壓力。 此外，家長(zhǎng)還應(yīng)注意少給孩子吃牛肉、羊肉、蠶蛹等食品，不要盲目給孩子食用蜂王漿、花粉制劑、雞胚等“補(bǔ)藥”，妥善存放避孕藥物、豐乳美容品等，以免孩子誤服或接觸。 母義明認(rèn)為，飲食問(wèn)題是導(dǎo)致性早熟的“元兇”之一?！氨热缪罂觳褪澄锢锖心廴獬煞值奈镔|(zhì)、反季節(jié)蔬菜或季節(jié)性被催熟的蔬菜、油炸的食品及各種含有性激素的保健品像花粉、蜂王漿等都可導(dǎo)致性早熟?！倍怙嬍巢攀蔷S持孩子健康的關(guān)鍵?！皯?yīng)多吃蛋白質(zhì)，少吃脂肪和糖類(lèi)豐富的食品，避免高糖、高脂肪、高熱量的飲食?！?/a>2009年10月24日11893
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潘嘉嚴(yán)主任醫(yī)師 蕪湖市第一人民醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌科 何為性早熟？ 通俗地說(shuō)，就是過(guò)早地出現(xiàn)性發(fā)育。正常性發(fā)育的年齡，隨著生活水平的提高，也在不斷前移，如何界定早與不早？全國(guó)兒童內(nèi)分泌學(xué)組目前的定義的是：女孩在8歲以前，出現(xiàn)乳房發(fā)育等第二性征(或在10歲以前月經(jīng)初潮)；男孩在9歲以前出現(xiàn)睪丸增大和第二性征，并伴有體格的過(guò)速發(fā)育，稱(chēng)為性早熟。 性早熟有哪些特征？ 真性性早熟第二性征發(fā)育的順序與正常發(fā)育是一樣的，女性在8歲之前先有乳房發(fā)育，以后陰毛生長(zhǎng)增多，且身體脂肪增加，先有無(wú)排卵的月經(jīng)，數(shù)月后變成有排卵的規(guī)律性月經(jīng)。 男性在9歲前發(fā)生睪丸增大，逐漸陰莖增大，以后陰毛生長(zhǎng)增多。且有其他體征：胡須、痤瘡、喉結(jié)、聲音變粗、體格肌肉發(fā)達(dá)，遺精。B超女性子宮和卵巢增大或男性睪丸增大。 正常青春期發(fā)育 一、正常青春期發(fā)育青春發(fā)育期是從兒童過(guò)渡到性成熟的一個(gè)重要時(shí)期，最終獲得生殖能力，是兒童發(fā)育的最后階段，也是身高增長(zhǎng)的第二個(gè)高峰期。以性器官和第二性征的迅速發(fā)育及體格發(fā)育的加速為其主要特征，并伴有心理和行為諸方面的相應(yīng)變化。正常男孩10~13歲進(jìn)入青春期，青春期的最早征兆是睪丸的增大，之后是雄性激素的增多，出現(xiàn)第二性癥和生長(zhǎng)加速；男孩整個(gè)青春期時(shí)間平均為4.9年，身高增長(zhǎng)共約25~30CM，其中，青春期中期約1.5年，此期為快速生長(zhǎng)期，年生長(zhǎng)速率可超過(guò)10CM，之后生長(zhǎng)速率銳減，直至完全停止生長(zhǎng)。男孩下頜出現(xiàn)胡須時(shí)，多數(shù)接近或已停止生長(zhǎng)。正常女孩一般在9~11歲進(jìn)入青春期，青春期的最早征兆是卵巢的增大（不做B超難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，因而常常以乳房出現(xiàn)發(fā)育為標(biāo)志），之后是雌性激素的增加，出現(xiàn)第二性征和生長(zhǎng)加速。女孩整個(gè)青春期時(shí)間平均約為4.7年，身高增長(zhǎng)共約20~25CM，其中青春期中期約1年余，此期也為快速生長(zhǎng)期，年生長(zhǎng)速率接近10CM。初潮出現(xiàn)后，生長(zhǎng)速率銳減，繼續(xù)生長(zhǎng)共約4~8CM。女孩初潮兩年以上，多數(shù)接近或已停止生長(zhǎng)。關(guān)于快速生長(zhǎng)期或稱(chēng)“突增期”部分家長(zhǎng)有些誤解，認(rèn)為沒(méi)有“突增期”會(huì)影響成年身高。其實(shí)，有快速生長(zhǎng)期不一定是好事，沒(méi)有快速生長(zhǎng)期也不一定是壞事。且部分正常兒童，青春發(fā)育過(guò)程中，沒(méi)有明顯的快速生長(zhǎng)期，女孩比例相對(duì)更高。 由于快速生長(zhǎng)期常常也是骨齡快速增長(zhǎng)期，青春期發(fā)育時(shí)為什么會(huì)有身高快速生長(zhǎng)期？還不是因?yàn)樾约に氐乃降脑龈?，造成身高增長(zhǎng)加速，那是以骨齡加快增長(zhǎng)為代價(jià)的！有快速生長(zhǎng)期的，如果1年長(zhǎng)高10CM，而骨齡增長(zhǎng)兩歲，并不比1年長(zhǎng)高6CM，骨齡只長(zhǎng)1歲更好。 發(fā)育除了早晚之外，還有發(fā)育進(jìn)展快慢之分。如女孩從乳房發(fā)育到初潮，快的相隔不到1年就出現(xiàn)，慢的相隔4-5年。前者常常生長(zhǎng)較快，但需要治療的可能性更大。慢進(jìn)展型性早熟有可能不需要治療，快進(jìn)展型正常時(shí)間青春發(fā)育，有可能需要治療。 正常青春期發(fā)動(dòng)是個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，是多種激素和許多神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用的結(jié)果。目前認(rèn)為青春期發(fā)動(dòng)過(guò)程是受中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制的一系列神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)控因子的網(wǎng)絡(luò)性交互作用的結(jié)果。但關(guān)于青春期發(fā)育啟動(dòng)的原因與機(jī)制至今仍尚未完全明了。 近年來(lái)性早熟發(fā)病率增高的原因： 目前兒童性早熟的發(fā)生率有明顯上升趨勢(shì)。專(zhuān)家普遍認(rèn)為有以下幾點(diǎn)因素： ①生活水平的提高：現(xiàn)在的孩子普遍營(yíng)養(yǎng)充足，促使生長(zhǎng)發(fā)育的潛力容易充分發(fā)揮出來(lái)。近20年來(lái)，我國(guó)女中學(xué)生性發(fā)育年齡大約提前l(fā)年，男中學(xué)生的性發(fā)育年齡約提前2年。 ②文化傳媒的作用：在很多電影、電祝、錄像、激光視盤(pán)、書(shū)刊 報(bào)紙中,有不少性內(nèi)容的鏡頭和文字，使孩子耳濡目染，性開(kāi)化提前。他們大腦中調(diào)節(jié)青春發(fā)育的神經(jīng)中樞提前啟動(dòng)，誘發(fā)了性早熟。 ③過(guò)多服用某些營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品：目前營(yíng)養(yǎng)保健品市場(chǎng)上許多營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品均不同程度地含有激素成分。如牛初乳、花粉、蜂王漿、雞胚、蠶蛹等，兒童均應(yīng)慎服，否則容易導(dǎo)致性早熟。 ④其他因素：父母的遺傳因子、服用性激素藥物、誤服避孕藥、環(huán)境污染、化妝品等原因均可導(dǎo)致兒童性早熟。 性早熟對(duì)兒童身心健康有哪些不利的影響？ 性早熟的兒童，早期身體發(fā)育較同齡、同性別的正常兒童為快，身材也顯得高大。但由于過(guò)早的性發(fā)育，大量的性激素也同時(shí)促進(jìn)了骨骺過(guò)早地融合。使生長(zhǎng)期比同齡、同性別正常發(fā)育的兒童短，至成年時(shí)反而大都矮于正常人。 另外，由于提前出現(xiàn)的性發(fā)育使得實(shí)際年齡尚未成熟的兒童的心理負(fù)擔(dān)加重。過(guò)早發(fā)育但性保護(hù)能力低，也易使兒童受傷害。 盡早發(fā)現(xiàn)孩子性早熟 除日常生活中多留心觀察孩子是否有第二性征過(guò)早以外，10歲以前孩子身高增長(zhǎng)突然加速往往是性早熟的一個(gè)信號(hào)，此時(shí)家長(zhǎng)不應(yīng)盲目樂(lè)觀。如懷疑孩子有這方面的問(wèn)題時(shí)，家長(zhǎng)應(yīng)及時(shí)帶孩子有兒童內(nèi)分泌專(zhuān)科或矮小癥、性早熟專(zhuān)科的正規(guī)醫(yī)院咨詢、就診。 性早熟兒童由于提前出現(xiàn)的性發(fā)育使得實(shí)際年齡尚未成熟的兒童的心理負(fù)擔(dān)加重，過(guò)早的性發(fā)育也使兒童生長(zhǎng)期縮短，從而影響到成年身高。因此，盡早有效地控制性早熟的癥狀發(fā)展，使骨骺成熟速率減緩，有效延長(zhǎng)性早熟兒童的生長(zhǎng)期，改善成年身高很有必要。 父母似乎都盼著孩子快快長(zhǎng)大，但事實(shí)可能并不盡如人意。 還不到8歲的小男孩兒就長(zhǎng)出了小胡子，剛剛9歲的小女孩兒就來(lái)了月經(jīng)，如今性早熟的孩子數(shù)量在不斷增多。記者從蕪湖市第一人民醫(yī)院了解到，到兒科“矮小癥、性早熟”專(zhuān)科門(mén)診就診的性早熟兒童逐年增加。蕪湖市第一人民醫(yī)院醫(yī)教科科長(zhǎng)、兒科副主任醫(yī)師潘嘉嚴(yán)告訴記者，20世紀(jì)90年代以來(lái)，兒童性早熟已逐漸成為兒科內(nèi)分泌臨床工作所經(jīng)常遇到的課題，同時(shí)也是影響兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育的一個(gè)重要問(wèn)題。 指導(dǎo)專(zhuān)家：潘嘉嚴(yán)兒科主任醫(yī)師 專(zhuān)刊·導(dǎo)醫(yī)2009年06月30日30936
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潘嘉嚴(yán)主任醫(yī)師 蕪湖市第一人民醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌科 患者：女兒現(xiàn)7歲10個(gè)月，骨齡約9歲，子宮20.4*7.1*13.6mm,管狀；內(nèi)膜厚度不明顯；肌層回聲均勻。左卵巢25.3*8.0*13.5，卵泡3.1mm；右卵巢21.8*9.7*12.0mm，卵泡4.0mm。子宮與卵巢區(qū)未及明顯異常血流信號(hào)。乳腺左22.2*6.2*20.5mm；右側(cè)未探及。腺葉呈中等強(qiáng)度回聲，其內(nèi)未及明顯異?；芈?。腹腔內(nèi)未探及異常橢圓形低回聲區(qū)。因機(jī)器故障，就診時(shí)未做骨密度檢查，醫(yī)生說(shuō)下次復(fù)診時(shí)再查。醫(yī)生診斷后認(rèn)為目前不用做血液檢查。請(qǐng)問(wèn)這是否表明孩子已經(jīng)開(kāi)始發(fā)育？應(yīng)該如何治療？長(zhǎng)期服用早II劑是否會(huì)對(duì)小兒的內(nèi)臟器官有傷害？蕪湖市第一人民醫(yī)院兒科潘嘉嚴(yán)：您好!感謝您的信任! 從您目前提供的資料看，您的孩子可能已經(jīng)開(kāi)始性發(fā)育。骨密度的測(cè)定意義并不大。性激素的檢測(cè)才更有意義，必要時(shí)還要做促性腺激素激發(fā)試驗(yàn)。 由于我們目前對(duì)女孩性早熟的定義是：女孩8歲已經(jīng)出現(xiàn)性發(fā)育跡象或10歲前出現(xiàn)初潮?？上滦栽缡斓脑\斷。這個(gè)時(shí)候還要看看您孩子的現(xiàn)身高。最好能詳細(xì)評(píng)估骨齡并做一下成年身高預(yù)測(cè)，知道不治療能長(zhǎng)多高，才能知道是否需要治療或制訂更合理治療方案。如果預(yù)測(cè)成年身高還可以，就繼續(xù)觀察，必要時(shí)再查骨齡。正常女性青春期時(shí)間平均為4.7年，身高共長(zhǎng)高約20～25CM。初潮后繼續(xù)生長(zhǎng)時(shí)間約2年略多，但初潮后生長(zhǎng)速度明顯下降，一般只能再長(zhǎng)4～8CM，少數(shù)人初潮后生長(zhǎng)還低于4CM。青春期開(kāi)始時(shí)間是以卵巢發(fā)育開(kāi)始，一般不容易察覺(jué)。乳腺發(fā)育到初潮時(shí)間不同人之間差異很大，多數(shù)兩年左右，少數(shù)大于3年或少于1年。 從您女兒的卵巢發(fā)育看，青春期可能已經(jīng)有近一年時(shí)間，由于現(xiàn)在她的身高只有133CM，因而成年身高有可能低于150CM，建議您盡快到有兒童內(nèi)分泌專(zhuān)科的正規(guī)醫(yī)院，做一下成年身高預(yù)測(cè)，并檢查一下性激素。對(duì)于已經(jīng)達(dá)到性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)者，排除其他疾病引起的性早熟還是很有必要的！雖然，年齡稍大的女孩，存在其他病因的可能性極小，但萬(wàn)一有，不及時(shí)檢查有可能耽誤病情。由于甲狀腺素減低和腎上腺皮質(zhì)增生也是性早熟的常見(jiàn)病因，甲狀腺功能和腎上腺功能或腎上腺B超是需要檢查的。規(guī)范的檢查還包括腦垂體的MRI或CT，排除可分泌性激素的腫瘤存在也是必須的。當(dāng)然，子宮、卵巢B超也有助于排除卵巢腫瘤等，特殊情況下，還有可能需要檢查腹部B超。還有一些腫瘤標(biāo)志物如HCG（絨毛膜促性腺激素）、AFP（甲胎蛋白）最好也能檢查。確定是否是真性性發(fā)育的最可靠標(biāo)準(zhǔn)還是促性腺激素激發(fā)試驗(yàn)。其他請(qǐng)參閱我網(wǎng)頁(yè)中相關(guān)文章和經(jīng)典咨詢，特別性性早熟診治指南和青春期發(fā)育與性早熟等。本文系潘嘉嚴(yán)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2009年02月11日52524
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2008年10月19日3903
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潘嘉嚴(yán)主任醫(yī)師 蕪湖市第一人民醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌科 進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來(lái)，兒童性早熟已逐漸成為兒科內(nèi)分泌臨床工作所經(jīng)常遇到的課題，同時(shí)也是影響兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育的一個(gè)重要問(wèn)題。近年來(lái)對(duì)青春期啟動(dòng)機(jī)制的研究及兒童性早熟的診斷治療也有了一定的進(jìn)展。一、正常青春期發(fā)育青春發(fā)育期是從兒童過(guò)渡到性成熟的一個(gè)重要時(shí)期，最終獲得生殖能力，是兒童發(fā)育的最后階段，也是身高增長(zhǎng)的第二個(gè)高峰期。以性器官和第二性征的迅速發(fā)育及體格發(fā)育的加速為其主要特征，并伴有心理和行為諸方面的相應(yīng)變化。正常男孩10~12歲進(jìn)入青春期，青春期的最早征兆是睪丸的增大，之后是雄性激素的增多，出現(xiàn)第二性癥和生長(zhǎng)加速；男孩整個(gè)青春期時(shí)間平均為4.9年，身高增長(zhǎng)共約25~30CM，其中，青春期中期約1.5年，此期為快速生長(zhǎng)期，年生長(zhǎng)速率可超過(guò)10CM。男孩變聲一般在骨齡13.5歲左右出現(xiàn)，男孩變聲后，平均剩余自然生長(zhǎng)空間在10cm左右。男孩變聲后之后生長(zhǎng)速率開(kāi)始減慢，直至完全停止生長(zhǎng)。男孩下頜出現(xiàn)胡須時(shí)，多數(shù)接近或基本停止生長(zhǎng)。正常女孩一般在9~11歲進(jìn)入青春期，青春期的最早征兆是卵巢的增大（不做B超難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，因而常常以乳房出現(xiàn)發(fā)育為標(biāo)志），之后是雌性激素的增加，出現(xiàn)第二性征和生長(zhǎng)加速。女孩整個(gè)青春期時(shí)間平均約為4.7年，身高增長(zhǎng)共約20~25CM，其中青春期中期約1年余，此期也為快速生長(zhǎng)期，年生長(zhǎng)速率接近10CM。女孩初潮一般在骨齡12.5歲左右出現(xiàn)，女孩初潮后，生長(zhǎng)速率銳減，繼續(xù)生長(zhǎng)共約4~8CM。女孩初潮兩年以上，多數(shù)接近或已停止生長(zhǎng)。關(guān)于快速生長(zhǎng)期或稱(chēng)“突增期”部分家長(zhǎng)有些誤解，認(rèn)為沒(méi)有“突增期”會(huì)影響成年身高。其實(shí)，有快速生長(zhǎng)期不一定是好事，沒(méi)有快速生長(zhǎng)期也不一定是壞事。且部分正常兒童，青春發(fā)育過(guò)程中，沒(méi)有明顯的快速生長(zhǎng)期，女孩比例相對(duì)更高。由于快速生長(zhǎng)期常常也是骨齡快速增長(zhǎng)期，青春期發(fā)育時(shí)為什么會(huì)有身高快速生長(zhǎng)期？還不是因?yàn)樾约に氐乃降脑龈?，造成身高增長(zhǎng)加速，那是以骨齡加快增長(zhǎng)為代價(jià)的！有快速生長(zhǎng)期的，如果1年長(zhǎng)高10CM，而骨齡增長(zhǎng)兩歲，并不比1年長(zhǎng)高6CM，骨齡只長(zhǎng)1歲更好。發(fā)育除了早晚之外，還有發(fā)育進(jìn)展快慢之分。如女孩從乳房發(fā)育到初潮，快的相隔不到1年就出現(xiàn)，慢的相隔4-5年。前者常常生長(zhǎng)較快，但需要治療的可能性更大。慢進(jìn)展型性早熟有可能不需要治療，快進(jìn)展型正常時(shí)間青春發(fā)育，有可能需要治療。正常青春期發(fā)動(dòng)是個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，是多種激素和許多神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用的結(jié)果。目前認(rèn)為青春期發(fā)動(dòng)過(guò)程是受中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制的一系列神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)控因子的網(wǎng)絡(luò)性交互作用的結(jié)果。但關(guān)于青春期發(fā)育啟動(dòng)的原因與機(jī)制至今仍尚未完全明了。1.性腺穩(wěn)定器學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，下丘腦－垂體－性腺軸（HPGA）之間的負(fù)反饋聯(lián)系在新生兒和嬰兒早期已經(jīng)建立，但其抑制功能尚不成熟。此時(shí)，促性腺激素（Gn）呈高分泌狀態(tài)可似青春期水平，故稱(chēng)為“小青春期”（minipuberty）；1歲后，負(fù)反饋的閾值改變，敏感性升高，其負(fù)反饋?zhàn)饔弥饾u加強(qiáng)。3歲后～青春前期呈高敏感狀態(tài)，GnRH分泌受抑制，Gn處于低水平。至青春發(fā)動(dòng)前夕，負(fù)反饋的閾值升高，敏感性下降，下丘腦分泌GnRH及垂體分泌Gn開(kāi)始增加。進(jìn)入青春期后，GnRH的釋放頻率和幅度明顯增加，LH和FSH脈沖性分泌增加促使性腺發(fā)育。2.中樞神經(jīng)控制學(xué)說(shuō)青春期的啟動(dòng)可能與下丘腦GnRH釋放抑制機(jī)制的減弱有關(guān)。GnRH釋放的抑制性和興奮性因子之間的平衡是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的。青春前期抑制性氨基酸如γ－氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元呈張力性分泌，抑制GnRH釋放；至青春發(fā)動(dòng)時(shí)，其張力下降，減少了對(duì)GnRH釋放的抑制作用。同時(shí)分泌興奮性因子的神經(jīng)元張力升高，興奮性介質(zhì)如谷氨酸等刺激GnRH神經(jīng)元，使兩者的平衡點(diǎn)向興奮性方向轉(zhuǎn)移，有利于GnRH的釋放，使下丘腦GnRH周期性分泌增強(qiáng)，導(dǎo)致青春期發(fā)育。3.青春期的啟動(dòng)與GnRH分泌方式的形成有關(guān)目前認(rèn)為，只有當(dāng)下丘腦開(kāi)始脈沖性分泌GnRH時(shí)，青春期才開(kāi)始發(fā)動(dòng)。GnRH的分泌節(jié)律由下丘腦弓狀核的“GnRH脈沖發(fā)生器”調(diào)節(jié)。這種脈沖式刺激是維持垂體分泌LH和FSH功能的必要條件。GnRH的這種脈沖式分泌開(kāi)始只在夜間出現(xiàn)，導(dǎo)致夜間入睡后LH和FSH的脈沖分泌高峰。夜間Gn脈沖性分泌增加是青春早期的特征，此時(shí)女孩先以FSH升高為主，繼之LH升高。隨著青春發(fā)育的進(jìn)展，GnRH呈24小時(shí)脈沖式分泌，LH和FSH的晝夜釋放脈沖頻率及峰值均增加，兩者的比值逐漸過(guò)渡到LH/FSH≥1，此為青春期中樞調(diào)控完全發(fā)動(dòng)的重要標(biāo)志。同時(shí)性腺對(duì)Gn的敏感性也增加，呈現(xiàn)性激素水平升高。4.瘦素(leptin)是生殖系統(tǒng)的代謝信號(hào)早在70年代Frisch等發(fā)現(xiàn)，青春期發(fā)動(dòng)及月經(jīng)初潮的關(guān)鍵因素之一，是達(dá)到一個(gè)臨界體重和脂肪儲(chǔ)備達(dá)到一定閾值。近年來(lái)對(duì)瘦素（Leptin）的研究，證實(shí)其不僅具有調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝的作用，還是神經(jīng)內(nèi)分泌生殖系統(tǒng)的代謝信號(hào)，與青春發(fā)育有關(guān)。作為青春發(fā)育的“允許因子”而非激發(fā)因子，與其它參與營(yíng)養(yǎng)代謝調(diào)控的肽類(lèi)，如神經(jīng)肽Y、血管緊張素、谷丙肽等，經(jīng)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)控作用與生殖軸的調(diào)控產(chǎn)生密切聯(lián)系，而成為青春發(fā)動(dòng)的中樞信號(hào)。大量研究表明：無(wú)論男孩和女孩，在進(jìn)入青春發(fā)育期之前，瘦素水平的增高先于FSH、LH及性激素。青春期的發(fā)動(dòng)均需要瘦素的參與，但兩者有明顯的不同。男孩在G2期時(shí)，瘦素水平上升并達(dá)高峰，至G5期降至低谷。瘦素與FSH、LH、T呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，隨睪酮上升瘦素水平下降，這主要是因?yàn)椴G酮上升直接抑制脂肪組織瘦素的產(chǎn)生。說(shuō)明瘦素在激發(fā)男孩初始發(fā)育后不再是其青春期發(fā)育全過(guò)程的一個(gè)必要因素。而女孩則從B1期到B5期，瘦素水平逐漸上升，隨雌激素水平的升高，瘦素始終維持在較高水平，至B5期達(dá)高峰。瘦素與FSH、LH、E2呈正相關(guān)關(guān)系。說(shuō)明瘦素不僅有助于女孩完成青春期發(fā)育，而且對(duì)今后維持正常生殖功能有一定作用。5.胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)是青春期發(fā)動(dòng)的重要信號(hào)實(shí)驗(yàn)證明，給培養(yǎng)基中離體鼠的下丘腦細(xì)胞加入IGF-1后，GnRH的分泌增加。因此提出IGF-1可能是青春發(fā)動(dòng)的代謝信號(hào)。對(duì)1－18歲兒童、青少年IGF-1的測(cè)定顯示：隨年齡增長(zhǎng)，IGF-1逐漸增加，女孩在13歲、男孩在15歲達(dá)高峰，與其青春發(fā)育高峰年齡相符合。近年來(lái)細(xì)胞生物學(xué)研究證明，卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞是IGF-1產(chǎn)生及IGF-1受體及其作用的場(chǎng)所。IGF-1與促性腺激素協(xié)同在卵巢細(xì)胞的增殖，分化及性激素合成中起重要作用。早在1955年，有學(xué)者證明青春期乳房的最初發(fā)育是由GH引起的。乳腺含有GH和IGF-1的受體,GH能增加乳腺I(mǎi)GF-1mRNA的表達(dá)，單獨(dú)的IGF-1對(duì)鼠乳房發(fā)育有輕微作用，加入E2后則作用顯著。但E2對(duì)乳房發(fā)育作用是在IGF-1產(chǎn)生之后?？梢?jiàn)GH、IGF-1對(duì)青春期乳房發(fā)育起主要作用，但乳房的完全發(fā)育需要兩者與E2的共同作用。6.腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)在＂圍青春期＂期間，即有腎上腺皮質(zhì)雄性激素，去氫表雄酮（DHEA）和硫酸去氫表雄酮（DHEA-S）的明顯升高，隨后雄烯二酮逐漸上升。因此推測(cè)，腎上腺皮質(zhì)的發(fā)動(dòng)可能是HPGA軸成熟的先導(dǎo)。曾認(rèn)為是垂體促皮質(zhì)激素細(xì)胞產(chǎn)生的阿片黑皮質(zhì)素原（POMC）和垂體分泌的腎上腺皮質(zhì)雄激素刺激素（CASH）刺激腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶成熟或改變其酶的活性（17α羥化酶、17-20裂解酶活性增高）而使腎上腺雄激素合成增加。但目前認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)功能發(fā)動(dòng)與HPGA軸的發(fā)育成熟無(wú)關(guān)。二、有關(guān)性早熟的定義青春期發(fā)育啟動(dòng)的年齡、發(fā)育速度、成熟年齡及發(fā)育程度不僅有個(gè)體間的差異，而且有明顯的種族、性別間的差異。即是在同種族、同性別、生活環(huán)境極為相似的個(gè)體間也存在差異。影響青春期發(fā)育的因素很多，如遺傳、營(yíng)養(yǎng)、情緒、環(huán)境和社會(huì)因素以及疾病等因素。根據(jù)歐美一些國(guó)家的統(tǒng)計(jì)資料，近百年以來(lái)，青春期發(fā)育年齡大約每10年提前3-4個(gè)月。國(guó)內(nèi)資料也表明女孩初潮年齡提前，如北京1963年平均初潮年齡為14.5歲；1984年為12.4歲；最新資料2004年為12.1歲。上海1978年為14.1歲；1989年則為12.5歲。1993年香港的調(diào)查資料顯示：有10%的女孩在7歲時(shí)已有乳房發(fā)育，認(rèn)為7-8歲發(fā)育不應(yīng)叫過(guò)早；50%的女孩初潮在12.5歲，比30年前的研究報(bào)告提早了6個(gè)月。因此性早熟的定義應(yīng)根據(jù)不同的年代和地區(qū)進(jìn)行調(diào)整，才是適當(dāng)?shù)摹Ｓ袑W(xué)者提出：性早熟是指任何第二性征出現(xiàn)的年齡低于該地區(qū)正常青少年出現(xiàn)該體征的平均年齡－2.5SD（標(biāo)準(zhǔn)差）。目前教科書(shū)上一般規(guī)定女孩在8歲以前，出現(xiàn)第二性征，在10歲以前月經(jīng)初潮；男孩在9-10歲以前出現(xiàn)第二性征，并伴有體格的過(guò)速發(fā)育，稱(chēng)為性早熟。三、性早熟的分類(lèi)1．GnRH依賴性性早熟：又稱(chēng)為中樞性性早熟或真性性早熟。是HPGA真正的啟動(dòng)，不僅有第二性征的提前出現(xiàn)，同時(shí)有性功能的提前發(fā)育成熟，均為同性性早熟。其發(fā)育程序與正常青春期發(fā)育相同，其成熟過(guò)程呈進(jìn)行性直至最終發(fā)育為具有生育能力的個(gè)體。2．非GnRH依賴性性早熟：又稱(chēng)為外周性性早熟或假性性早熟。僅有某些第二性征的出現(xiàn)，無(wú)性腺和性功能的發(fā)育成熟，即無(wú)性腺軸的啟動(dòng)?？梢允峭孕栽缡?，也可是異性性早熟。3．不完全性中樞性性早熟：又稱(chēng)正常變異型青春發(fā)育或部分性性早熟。是指某種第二性征單獨(dú)提前出現(xiàn)，是由于HPGA的部分發(fā)動(dòng)，一般為自限性。包括：?jiǎn)渭冃匀榉吭绨l(fā)育；單純性陰毛早發(fā)育；單純初潮早現(xiàn)等。4.青春期以育提前：女孩8歲之前出現(xiàn)性發(fā)育才算是性早熟。但女孩我們以乳房發(fā)育為最初發(fā)育跡象，與男孩以睪丸增大為發(fā)育跡象相比，不是很科學(xué)。理想一點(diǎn)來(lái)說(shuō)女孩也應(yīng)該以卵巢發(fā)育為最初跡象更合理，因?yàn)槁殉舶l(fā)育后性激素才會(huì)增加，之后才會(huì)有乳房發(fā)育，但卵巢在腹腔內(nèi)，不做B超無(wú)法事先知道。且乳房發(fā)育距初潮時(shí)間不同人相差很大，有相差4~5年者，有不足一年者，因此不能絕對(duì)化。不論男孩、女孩，只在在青春期前出現(xiàn)發(fā)育跡象，如果預(yù)測(cè)成年身高較低，可下青春期發(fā)育提前的診斷，可以進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。本文重點(diǎn)討論特發(fā)性中樞性性早熟及不完全性中樞性性早熟。四、特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathiccentralprecociouspuberty，ICPP）是小兒真性性早熟的常見(jiàn)原因，約占女孩性早熟的80-90%，男孩性早熟的40-50%。女孩明顯多于男孩，女孩多為偶發(fā)性，男孩則一般具有家族性傾向，可能為性聯(lián)鎖遺傳。(一)臨床特點(diǎn)：ICPP是一種生長(zhǎng)發(fā)育的異常表現(xiàn)，其性發(fā)育過(guò)程呈進(jìn)行性，是遵循正常的性發(fā)育規(guī)律進(jìn)行的，但整個(gè)性成熟過(guò)程的時(shí)間提前。除第二性征提前出現(xiàn)外，同時(shí)伴有身高和體重增長(zhǎng)加速，骨骼成熟過(guò)快和骨骺提前融合，而影響最終身高。根據(jù)ICPP患兒從乳房發(fā)育到月經(jīng)初潮進(jìn)展的速度不同可分為三種情況，即快速進(jìn)展型、緩慢進(jìn)展型及生長(zhǎng)遲緩型?？焖龠M(jìn)展型患者多在乳房發(fā)育后1.5年左右，甚至更短的時(shí)間內(nèi)即月經(jīng)初潮，隨病程進(jìn)展，骨骼成熟加速、提前融合，明顯影響其最終身高；緩慢進(jìn)展型患者的發(fā)育速度較慢，骨骼生長(zhǎng)加速、成熟提前的趨勢(shì)較緩和，對(duì)其最終身高的不良影響相對(duì)較輕；生長(zhǎng)遲緩型患者的性發(fā)育提前，但其骨骼的線性增長(zhǎng)相對(duì)滯后，可能在骨骼生長(zhǎng)環(huán)節(jié)中存在障礙，此種患兒最終身高明顯矮小，甚至不足150cm。雖然本癥患兒沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，但有作者報(bào)告本癥兒童可有廣泛的腦電圖異常。另外有作者報(bào)告，生前診斷為ICPP，死后尸解發(fā)現(xiàn)下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤。因此做ICPP診斷時(shí)應(yīng)慎重，應(yīng)盡可能尋找病因，除外器質(zhì)性病變，并應(yīng)定期追蹤觀察。(二)兒童性早熟對(duì)孩子身心發(fā)育的不利影響：①由于發(fā)育成熟過(guò)早，使骨骼生長(zhǎng)時(shí)期縮短，骨骺會(huì)過(guò)早閉合，而影響其最終身高。②患兒雖然性發(fā)育開(kāi)始成熟，但其實(shí)際年齡，心理成熟程度卻與此不相一致，很容易造成孩子的心理障礙，但幾乎不會(huì)有自發(fā)的性行為早現(xiàn)。③有報(bào)道，成年后乳腺等雌激素敏感的靶器官的腫瘤發(fā)生率增加，可能與個(gè)體對(duì)雌激素的高敏感性有關(guān)。(三)ICPP發(fā)病機(jī)制其發(fā)生機(jī)制不完全明確，認(rèn)為青春發(fā)育的提早發(fā)動(dòng)，是受多因子、多層次對(duì)下丘腦＂GnRH脈沖發(fā)生器＂的網(wǎng)絡(luò)性激發(fā)過(guò)程的影響，抑制－興奮性因子間的平衡失調(diào)，共同啟動(dòng)了性發(fā)育生物鐘的時(shí)間表。近幾年對(duì)ICPP女孩的研究發(fā)現(xiàn)，ICPP女孩血瘦素水平隨青春各期的變化，與正常青春期女孩相似。提示瘦素在性早熟青春期發(fā)動(dòng)中同樣起促進(jìn)作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)ICPP女孩血IGF-1的改變與青春發(fā)育的進(jìn)程相平行。ICPP患者在性腺軸功能發(fā)動(dòng)的同時(shí)GH-IGF-1軸的功能也被發(fā)動(dòng)，血胰島素水平也顯著升高，BMI增加，存在胰島素抵抗現(xiàn)象。(四)ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討1.女孩在8歲以前，男孩在9-10歲以前出現(xiàn)第二性征(按Tanner標(biāo)準(zhǔn)判定)。2.骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲以上。3.生長(zhǎng)速度增快＞6～7cm/年。4.垂體促性腺激素及性激素水平升高，達(dá)青春期水平；GnRH激發(fā)試驗(yàn)支持中樞性性早熟診斷（GnRH激發(fā)試驗(yàn)：靜注GnRH100μg/M2，最大量100μg，根據(jù)LH／FSH比值≥0.6～1，LH基礎(chǔ)值或峰值，女性＞15IU/L，男性＞25IU/L（RIA），有診斷意義）。5.子宮、卵巢超聲波檢查符合性早熟表現(xiàn)（觀察卵巢容積>1ml，卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)目和大小，一般以任一側(cè)卵巢內(nèi)直徑≥4mm的卵泡數(shù)達(dá)到4個(gè)以上時(shí)，即可認(rèn)為其HPGA功能已經(jīng)發(fā)動(dòng)）。6.排除中樞器質(zhì)性病變及其它內(nèi)分泌疾患者。五、不完全性中樞性性早熟(一)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育乳房發(fā)育并不能完全代表是真正的青春期發(fā)育。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育（PT）是指女孩8歲以前出現(xiàn)的孤立性乳房發(fā)育。1.臨床特點(diǎn)：①發(fā)病年齡小，以6個(gè)月－2歲女孩多見(jiàn)。②乳房多在B2期或B3期，呈對(duì)稱(chēng)性或僅單側(cè)發(fā)育，不伴乳頭和乳暈的發(fā)育，無(wú)乳暈色素增深。③無(wú)生長(zhǎng)過(guò)速及骨齡超前現(xiàn)象，外陰仍保持幼稚型，無(wú)陰、腋毛生長(zhǎng)。④可有家族史。2.發(fā)病機(jī)理：①與“小青春期”的生理特征有關(guān)。②HPGA功能暫時(shí)部分性被激活，若做GnRH激發(fā)試驗(yàn)，表現(xiàn)為以FSH占優(yōu)勢(shì)反應(yīng)，刺激卵巢暫時(shí)性分泌少量雌激素。③血清性激素結(jié)合球蛋白增高，導(dǎo)致具有生物活性的、非結(jié)合的、游離狀態(tài)的睪酮減少。還有作者認(rèn)為，可能與DHEA分泌增多有關(guān)，其通過(guò)胞分泌方式在不成熟的乳房組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素增多，從而改變了乳房組織中雌激素／雄激素的比例，促使乳房發(fā)育。④環(huán)境雌激素的影響，如肉類(lèi)中E類(lèi)物質(zhì)；植物雌激素，如異黃酮、豆雌醇等。3.預(yù)后：目前認(rèn)為本癥不完全是一種對(duì)青春期沒(méi)有影響的自限性疾病。雖然大部分患者不再進(jìn)一步發(fā)展或可自行緩解。但有部分PT患者可在無(wú)任何先兆征象的情況下轉(zhuǎn)化為CPP。有作者曾隨訪100例單純?nèi)榉吭绨l(fā)育患兒，其中14例發(fā)展為CPP。因此，對(duì)診斷為PT的患兒需每3個(gè)月定期隨訪，若伴有生長(zhǎng)速度加快及骨齡增速；GnRH激發(fā)試驗(yàn)從以FSH峰值升高為主，轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)H／FSH≥0.7以上時(shí)，警惕患兒轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟。因此推斷，乳房早發(fā)育和中樞性性早熟是隨著下丘腦GnRH神經(jīng)元持續(xù)激活，而呈現(xiàn)出的不同表現(xiàn)。主要是由于LH及FSH對(duì)GnRH神經(jīng)元的反應(yīng)不一致，只有高頻GnRH脈沖才能興奮促進(jìn)LH的分泌。中樞性性早熟的臨床過(guò)程可能就是由FSH分泌占優(yōu)勢(shì)過(guò)渡到以LH分泌占優(yōu)勢(shì)的過(guò)程。（二）單純陰毛早現(xiàn)本癥是指女孩在8歲前，男孩在9歲前呈現(xiàn)陰毛，多見(jiàn)于女孩。除陰毛發(fā)育Ⅱ期外，還可伴有輕微的痤瘡，油性皮膚或有腋毛出現(xiàn)，無(wú)其他第二性征。陰毛早熟，發(fā)育提前是腎上腺皮質(zhì)機(jī)能早現(xiàn)的結(jié)果，與P450C17的功能失調(diào)有關(guān)，腎上腺合成雄激素增多，血DHEA、DHEA-S及尿17酮升高。腎上腺皮質(zhì)成熟獨(dú)立于HPGA的成熟，睪酮和LH基礎(chǔ)水平處于青春期前狀態(tài)，并且不伴有對(duì)GnRH刺激的成熟反應(yīng)，無(wú)LH脈沖分泌出現(xiàn)。陰毛早現(xiàn)亦常為不典型遲發(fā)型CAH的唯一臨床表現(xiàn)，但多伴有骨齡明顯提前。需注意，陰毛早現(xiàn)的女孩青春期后發(fā)生多囊卵巢綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加。（三）單純?cè)陆?jīng)早現(xiàn)機(jī)理不明，1-9歲女孩月經(jīng)來(lái)潮，可持續(xù)1-6年自行停止，無(wú)其他性早熟表現(xiàn)。在正常的年齡開(kāi)始青春期發(fā)育。應(yīng)排除其他引起陰道出血的原因，如誤服避孕藥、卵巢囊腫、女孩生殖道腫瘤、炎癥、損傷及陰道異物等。六、特發(fā)性中樞性性早熟的治療治療目的：①早期抑制第二性征的發(fā)育，防止初潮早現(xiàn)。②抑制骨成熟及身長(zhǎng)的過(guò)快增長(zhǎng)，防止骨骺早期愈合，改善最終身高。③恢復(fù)其實(shí)際生活年齡應(yīng)有的心理行為，最大限度地縮小與同齡兒童的差距。目前常用藥物治療如下：1.促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(GnRHa)：是治療ICPP的首選藥物。(1)機(jī)理：天然的GnRH是一個(gè)10肽激素，GnRHa是將其第6位氨基酸，即L－甘氨酸殘基換成D-氨基酸殘基，并且大多還將第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成為九肽化合物。由于改變了天然GnRH的肽鍵序列，使其與受體的親合力增加，并增強(qiáng)了對(duì)酶降解的抵抗力，從而活性增高，半衰期延長(zhǎng)，使垂體GnRH受體發(fā)生降調(diào)節(jié)，進(jìn)而使垂體分泌Gn的細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性GnRH失敏，使LH和FSH水平在最初的升高之后轉(zhuǎn)為持久地降低，從而抑制了性腺分泌性激素的功能而達(dá)到治療的目的。(2)應(yīng)用指征：參見(jiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組“中樞性(真性)性早熟診治指南”（《中華兒科雜志》2007,45(6)426-427）(3)劑量：一般60-90μg/kg，每28天一次，皮下或肌肉注射。（首劑量常常稍高，并盡可能加強(qiáng)一次。GnRHa治療劑量是個(gè)難點(diǎn)，需要個(gè)體化。即每個(gè)人，不同時(shí)期用量可能都不一樣。尤其是治療的前半年到一年需要時(shí)常復(fù)查。治療后第1個(gè)月、3個(gè)月都要復(fù)查身高增長(zhǎng)情況、性發(fā)育控制情況、性激素水平等，每半年復(fù)查骨齡，以便適時(shí)調(diào)整劑量。劑量過(guò)大，生長(zhǎng)過(guò)于緩慢，對(duì)提高成年身高幫助不大，劑量過(guò)小，青春期難以控制，達(dá)不到治療目的）(4)療效：①治療2個(gè)月后第二性征開(kāi)始明顯改善，月經(jīng)停止。乳房TannerⅢ期以下者基本回縮，Ⅳ期以上乳腺明顯變軟，邊緣不清，但不能全部退縮。②治療2個(gè)月LH、FSH開(kāi)始下降，至3～6個(gè)月時(shí)LH、FSH、E2降至青春期前水平。③3-6個(gè)月腹部B超示成熟卵泡變小，恢復(fù)至青春期前水平。④治療12個(gè)月生長(zhǎng)速度降低，骨齡無(wú)明顯增加，BA/CA比值下降。當(dāng)骨齡＞12－13歲時(shí)可發(fā)生脫逸現(xiàn)象，療效較差。⑤停藥后3個(gè)月LH、FSH、E2開(kāi)始上升；1年內(nèi)乳房恢復(fù)發(fā)育達(dá)71%；3年內(nèi)乳房全部恢復(fù)發(fā)育。停藥1年內(nèi)月經(jīng)初潮達(dá)44%；3年內(nèi)達(dá)93.5%。(5)副作用：由于體內(nèi)雌激素水平明顯下降，可使增厚的子宮內(nèi)膜發(fā)生突破性出血。陰道出血的量及持續(xù)時(shí)間取決于子宮內(nèi)膜增厚的程度，一般出血量不多，短期內(nèi)可停止。治療過(guò)程中可出現(xiàn)少許陰道分泌物；第1次注射后感覺(jué)注射部位有脹滿感，2-3天后消失。很少過(guò)敏反應(yīng)及腹痛、注射部位皮膚紅腫、硬結(jié)等現(xiàn)象。近年國(guó)外有長(zhǎng)期應(yīng)用后患兒發(fā)生多囊卵巢綜合征的報(bào)道。對(duì)成年后遠(yuǎn)期生殖功能等的影響尚缺乏大量循證醫(yī)學(xué)報(bào)告。(6)聯(lián)合應(yīng)用r-hGH治療：觀察發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療ICPP時(shí)，大約有20％～30％患兒最終身高的改善仍不理想。一般認(rèn)為當(dāng)GV＜4cm/年時(shí)，會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)與成熟同時(shí)遲緩的相持狀態(tài)，達(dá)不到改善成年身高的目的。加用rhGH的適應(yīng)征：①基礎(chǔ)身高較低的ICPP患兒(2008年09月20日106580
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