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2022年02月20日
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劉平定主任醫(yī)師 渭南市婦幼保健院 兒科 中樞性性早熟診斷與治療共識(2015) 中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前啟動而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1/5 000～1/10 000，女孩約為男孩的5～10倍[1]。其對機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會行為異常。目前國內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]。2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》[3]。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭議的問題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對CPP的診療。 【CPP的診斷】 一、臨床診斷 根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時間、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，首先確定患兒是否為CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前啟動分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)[2,3]：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑＞4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。 在臨床診斷過程中還應(yīng)注意以下問題： 1．性早熟的年齡界定： 性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異[4]。美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會建議將性早熟的年齡界定為白種女孩＜7歲，非裔女孩＜6歲，但存在爭議[5]。性發(fā)育開始的時間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6]。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。 2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程： 性發(fā)育是一個連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序?yàn)椋喝榉堪l(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時即標(biāo)志青春期開始)，繼而陰莖增長增粗，陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年，女孩每個Tanner分期的進(jìn)展歷時約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時比女孩稍長。 在性早熟的診斷過程中，對于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。 性發(fā)育順序異常時需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。 性發(fā)育進(jìn)程異常時，應(yīng)警惕以下情況[7,8]：(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7～8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時間較短(＜6個月)。生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時給予干預(yù)。對于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。 3．生長加速： 在性發(fā)育的過程中可出現(xiàn)生長加速，一般女孩9～10歲，男孩11～12歲出現(xiàn)生長加速，但具有個體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長加速的比例分別為40%、30%、20%，而男孩出現(xiàn)生長加速的比例則分別為8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺開始發(fā)育前出現(xiàn)生長加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出現(xiàn)生長加速[9]。若缺乏患兒生長速率的資料，則需監(jiān)測生長情況3～6個月，以進(jìn)一步評估是否出現(xiàn)生長加速，以及評估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育[7]。 4．性腺發(fā)育評估： 女孩盆腔B超：子宮長度3.4～4.0 cm，卵巢容積1～3 ml(卵巢容積=長×寬×厚×0.5233)，并可見多個直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段[7,10]。 男孩睪丸：睪丸容積≥4 ml(睪丸容積=長×寬×厚×0.71)或睪丸長徑＞2.5 cm，提示青春期發(fā)育[7]。 5．正確評估HPGA功能是否啟動： (1)黃體生成素(luteinising hormone, LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評估的過程中應(yīng)注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5 μg/(kg·次)，最大劑量100 μg。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)[11]。②檢測方法：應(yīng)用不同的方法檢測時，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺軸啟動。因此，不同的檢測方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評判[12,13]。有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室宜建立自己的診斷界值。③正確評估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考慮青春期啟動，但應(yīng)注意同時要滿足LH峰值≥5.0 U/L。單純以LH峰值/FSH峰值＞0.6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值/FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值/FSH峰值比值較高)[10,14]。④在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對性早熟診斷無明顯臨床意義[10]。⑤另外，在判斷結(jié)果時，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對于部分病程較短的患兒，在乳房開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可為假陰性。對此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長速率、骨齡等，必要時應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)時，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤[7]。 二、病因診斷 根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行CPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。 CPP的分類及病因 1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常： CPP以女孩多見，其中80%～90%為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對較低，但25%～90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查[15,16]。6～8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭議，但對有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查[7,10]。 2．排除其他繼發(fā)性疾?。?在CPP的診斷過程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點(diǎn)。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性[18]?；純?～3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對GnRH刺激無反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥 本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用[19,20]?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快。嚴(yán)重而長期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 三、鑒別診斷 CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。 單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過程，但有約15%左右的患兒會發(fā)展成CPP[21,22]。故對單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長速率、骨齡進(jìn)展等。 【CPP的治療】 一、病因治療 對繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時針對原發(fā)病治療。 二、GnRHa治療 特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。目前國內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。 1．治療范圍： CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。 GnRHa治療指征[10,23]：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長加快程度)；(2)預(yù)測成人身高受損者：預(yù)測成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個標(biāo)準(zhǔn)差(–2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題。 慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長速率亦高于正常，預(yù)測成人身高無明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時評估治療的必要性。 在預(yù)期成年身高評估時應(yīng)注意，目前國內(nèi)外普遍采用Bayley-Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測身高[10]。 2．GnRHa的藥物種類： GnRHa是將天然GnRH分子中第6個氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15～200倍[23]。制劑有3.75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的長效緩釋劑(每3個月注射1次)等。國內(nèi)以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。 GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過性釋放增多("點(diǎn)火效應(yīng)")，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。 3．GnRHa治療方案： 關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75 mg，此后劑量為80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常劑量3.75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同[2,3]。文獻(xiàn)報道曲普瑞林的給藥劑量為60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30～180 μg/(kg·4周)，甚至可達(dá)350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個體化原則。應(yīng)采用國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個體化治療方案?？砂凑债?dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)選用制劑。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過標(biāo)準(zhǔn)劑量[7,10,23]，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評估診斷及病情。 4．治療監(jiān)測： GnRHa治療過程中，應(yīng)每3個月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測方法目前尚未形成共識[10,11,12]。 診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測生長速率、骨齡等變化并進(jìn)行評估，必要時可考慮GnRHa治療。 治療有效的指標(biāo)：生長速率正?；蛳陆?；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)[10,12,23]。 治療過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評估診斷，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治療過程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時應(yīng)重新評估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾病[6]；(2)生長速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。 GnRHa治療對HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報道不一[24,25,26,27]。國外研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多[25]。但也有長期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關(guān)性[26]。 在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長減速。生長減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長調(diào)控層面，包括生長激素-胰島素樣生長因子1(GH/IGF1)軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長板局部的改變；GnRHa對生長因子受體(growth factor receptor)通路的影響等[28,29,30]。因尚缺乏大樣本長期對照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長激素(rhGH)治療。對預(yù)測成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測。 5．GnRHa停藥時機(jī)[10,23]： 取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12～13歲(女孩12歲，男孩13歲)。 停藥可酌情考慮患兒及其家長的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評價治療后身高的獲益也并不可靠。 GnRHa的治療方案宜個體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。 6．安全性監(jiān)測： GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10%～15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過敏反應(yīng)非常罕見[23]。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3～7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長、囊泡形成有關(guān)[6]。長期治療安全性良好。 (1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2～61個月(平均12～16個月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報道[10,31,32,33]。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者[32]。 (2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長期GnRHa治療不會加重肥胖趨勢，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。 與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險[6]。 (3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報道不一[32,33,34,35]。 有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率[34]。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)[6]。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等[32]。對性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時，其子宮、卵巢通常增大；在開始治療3個月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見增加[35]。 在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5%～10%，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0～12%[34,36]。研究認(rèn)為腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險因子，當(dāng)這些風(fēng)險因子與CPP同時存在時，是否最終會增加PCOS的風(fēng)險并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患兒在診斷時其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)[7,10,23]。 (5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯[37]。治療過程中，部分患兒脂代謝的異?？赡芨用黠@，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。 (6)社會心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對社會心理行為的影響并不確定[10,23]。 7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用 以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa[7,10]。 (1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。 (2)單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對正常年齡開始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。 (3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測身高嚴(yán)重受損時，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。 三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists) GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有"點(diǎn)火效應(yīng)"，且停藥后對性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開發(fā)研究中[7]。 總之，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個體化治療方案，并在治療過程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長情況及安全性監(jiān)測，確保用藥的有效性與安全性。 (梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆) 參加本共識制定的專家 參加本共識制定的專家(按姓氏拼音排序)：陳臨琪(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；陳瑞敏(福州兒童醫(yī)院)；陳少科(廣西婦幼保健院)；成勝權(quán)(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；程昕然(成都市婦女兒童中心醫(yī)院)；董國慶(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院)；董治亞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；杜紅偉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)；杜敏聯(lián)(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；傅君芬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院)；鞏純秀(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)；顧學(xué)范(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；何璽玉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院307醫(yī)院)；黃永蘭(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)；李桂梅(山東省立醫(yī)院)；李輝(首都兒科研究所)；李嬪(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；李堂(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；梁黎(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；梁立陽(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)；梁雁(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；劉戈力(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；羅飛宏(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)；羅小平(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；馬華梅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；邱正慶(北京協(xié)和醫(yī)院)；王偉(鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；衛(wèi)海燕(鄭州市兒童醫(yī)院)；辛穎(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)；熊暉(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊凡(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊玉(江西省兒童醫(yī)院)；葉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；于寶生(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；張璧濤(香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院)；張星星(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；張知新(北京中日友好醫(yī)院)；朱岷(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)2022年01月13日446
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黃蓉副主任醫(yī)師 廈門市婦幼保健院 兒童保健科 本文為耗時半年修改的誠意之作，您關(guān)心的所有抑制針相關(guān)問題，都在這里了！【全文約4500字，閱讀約需9分鐘】有的孩子發(fā)育提前，經(jīng)專業(yè)醫(yī)生性早熟診療指南規(guī)范的流程評估，已經(jīng)達(dá)到使用發(fā)育抑制針GnRHα的標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)育抑制針，是治療中樞性性早熟符合國家指南的推薦用藥，其學(xué)名“促性腺激素釋放激素類似物”，又稱“GnRH擬似物”、“GnRHα”，俗稱“打針”治療，是家長心目當(dāng)中認(rèn)為的“特殊用藥”。性早熟治療需要長期用藥才能達(dá)到推遲月經(jīng)和改善成年身高的理想效果。但是，家長朋友們往往擔(dān)心長期使用GnRHα治療有副作用嗎？需要注意什么？為了解答這些疑問，今天黃小邪就給大家詳細(xì)解讀關(guān)于GnRHα的那些事兒～～GnRHα在世界范圍內(nèi)用于治療兒童真性性早熟已經(jīng)有超過40年的歷史。我國性早熟臨床診療推薦使用GnRHα治療真性性早熟，從最早版的治療建議、再到專家共識、指南，距今已經(jīng)近20年的歷史。可見，使用GnRHα治療兒童真性性早熟的方案已經(jīng)是有豐富臨床基礎(chǔ)的成熟方案。只是，如果孩子沒有早發(fā)育，沒有折損成年身高潛能，平常家長朋友不會關(guān)注到這一塊而已。使用GnRHα有嚴(yán)格的準(zhǔn)入條件，必須GnRH興奮試驗(yàn)呈陽性才具備打針指征；而且出于改善成年終身高的目的，一旦開始“打針”治療，推薦的療程至少是2年以上。醫(yī)學(xué)上的體內(nèi)的激素要發(fā)揮作用，往往需要與受體相結(jié)合，就好比打靶要有靶點(diǎn)。青春期發(fā)育的過程離不開體內(nèi)天然的促性腺激素釋放激素（GnRH）與其受體的結(jié)合；如果不能正常結(jié)合，則GnRH失去了作用位點(diǎn)而無法發(fā)揮作用，則孩子不會出現(xiàn)青春期發(fā)育，或是會退回到發(fā)育之前的狀態(tài)。治療真性性早熟用的GnRHα與GnRH看起來差不多，但是多了個字母“α”，代表擬似物analogs的縮寫。GnRHα是將天然的GnRH分子的第6個氨基酸置換成其他氨基酸，故學(xué)名稱之為“促性腺激素釋放激素類似物”。GnRHα與天然的GnRH結(jié)構(gòu)很相似，能夠“以假亂真”地與體內(nèi)GnRH受體結(jié)合，但是只是單純地占據(jù)靶點(diǎn)而不發(fā)揮作用，尸位素餐，從而阻斷了青春期發(fā)育的進(jìn)程。而且，這種阻斷只是暫時性的，等療程結(jié)束停止使用GnRHα，則GnRH受體的位置會空出來，正常地與體內(nèi)天然的GnRH結(jié)合，從而發(fā)育軸開始發(fā)揮作用，青春期發(fā)育再次啟動。GnRHα的作用是讓孩子的青春期發(fā)育退回到發(fā)育之前的狀態(tài)，打針之后給家長的感劑型目前GnRHα沒有口服劑型，都是注射劑型。每個月注射劑型規(guī)格為3.75mg一支。尚有每3個月注射劑型，規(guī)格為11.25mg一支，已經(jīng)開始逐步進(jìn)入國內(nèi)市場。國外尚有皮下植入緩釋劑型，尚在研究的過程中，國內(nèi)還沒有上市。注射周期最傳統(tǒng)臨床使用最久的為每個月注射劑型，一般需要每28天（4周）注射一針，治療過程當(dāng)中會定期監(jiān)測性激素水平，如果提示發(fā)育控制不佳，個別小朋友會在醫(yī)師的建議下縮短為每21天（3周）注射一次。注射方法和部位用肌肉注射或皮下注射的方法。肌肉注射部位一般是臀部，皮下注射部位一般是手臂。療程出于改善終身高的目的，用藥療程一般需堅(jiān)持2年甚至更長的時間，建議家長遵照醫(yī)囑，嚴(yán)格按照注射的時間間隔執(zhí)行，而且非醫(yī)囑不建議自行停藥。個別需要加強(qiáng)針治療對于用藥前性激素促黃體生成素水平已經(jīng)很高，或是彩超提示已經(jīng)有一定子宮內(nèi)膜厚度的女孩，剛開始用藥的1～2月內(nèi)可能出現(xiàn)激素撤退性的少量陰道出血，意思是，個別女孩在用藥初期可能底褲上少許出現(xiàn)咖啡色，類似于剛來月經(jīng)第一天經(jīng)量還不多時的表現(xiàn)。此時，家長朋友不必?fù)?dān)心，這是用藥初期可能出現(xiàn)的正?，F(xiàn)象，并不代表藥物控制不佳，家長朋友只需堅(jiān)持繼續(xù)按打針時間間隔規(guī)律用藥，一般第3針后底褲上不會再出現(xiàn)咖啡色物質(zhì)。1、性早熟治療與多囊卵巢綜合征：女孩需要關(guān)注此點(diǎn)。多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種排卵減少性的婦科疾病。一般情況下，正常年齡發(fā)育的兒童發(fā)生PCOS的風(fēng)險為5%～10%。真性性早熟女孩中PCOS的發(fā)生率可以高達(dá)12%。GnRHα治療能讓孩子發(fā)生PCOS的風(fēng)險降低到跟正常青春期發(fā)育孩子一樣的風(fēng)險。但是GnRHa治療并沒有神奇到消滅風(fēng)險，有可能使用過GnRHα治療之后，孩子成長過程中仍然出現(xiàn)了PCOS，只能說明跟正常孩子發(fā)生PCOS的風(fēng)險一樣，而并不代表“使用GnRHα治療讓我的孩子出現(xiàn)了PCOS”。2、性早熟治療與超重肥胖：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）計算的時候同時參照了身高和體重的數(shù)值，故BMI是反映體型勻稱度的國際通用指標(biāo)。已有研究顯示，女孩早發(fā)育與超重、肥胖有關(guān)，部分真性性早熟在診斷及治療的之初，BMI即高于正常平均值，長期GnRHα治療不會加重超重和肥胖趨勢。但是，在治療過程當(dāng)中要注意同時做好患兒的體型管理，維持縱向有助于長高的體型，警惕體型橫向發(fā)展。3、性早熟治療與骨密度：GnRHα可能會使血清骨鈣素下降、骨密度降低，但是停藥后可回升至與未治療組同等水平。治療過程當(dāng)中都會定期監(jiān)測超聲骨密度，如果達(dá)不到理想水平，則有補(bǔ)鈣指征，在醫(yī)師的建議下制定補(bǔ)鈣療程和方案。4、停藥后的月經(jīng)與生育情況：女孩需要關(guān)注此點(diǎn)?；純和Ｋ幒?，文獻(xiàn)報道的月經(jīng)來潮時間約發(fā)生于停藥11～17個月之后。有大樣本研究顯示，經(jīng)過GnRHα治療的真性性早熟兒童成年后生育情況與正常兒童相似，自然受孕情況也與正常相近。而未經(jīng)治療的真性性早熟兒童成年期更易發(fā)生生育問題，需要促推卵或應(yīng)用輔肋生殖技術(shù)的比例明顯高于正常兒童和經(jīng)GnRHα治療的真性性早熟兒童。5、常規(guī)注意事項(xiàng)：任何藥物都可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，故每次注射后需半小時后方可離開醫(yī)院。任何藥物都可能出現(xiàn)肝腎功能損害，GnRHα也不例外，但幾率極低。其他目前不可預(yù)知的不良反應(yīng)，尚需長期觀察。任何打針治療個別患兒可能會出現(xiàn)注射部位疼痛、紅腫、硬結(jié)等反應(yīng)，發(fā)育抑制針也不例外，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時告訴主診醫(yī)生。6、藥物費(fèi)用：費(fèi)用昂貴。每個月注射劑型每一支費(fèi)用約為1300～1700元。是否能夠報銷？報銷比例如何？依據(jù)各地的醫(yī)保政策可能存在不同。GnRHα的作用是讓孩子的青春期發(fā)育退回到發(fā)育之前的狀態(tài)，打針之后給家長的感覺是孩子的身高增長速度反而下降了，是因?yàn)橹昂⒆邮翘嵩绨l(fā)育的身高增長速度，打針控制了發(fā)育孩子會回到青春期之前的生長速度，發(fā)育前的速度當(dāng)然沒有青春期竄長的速度那么快。提早發(fā)育的危害在于過早地消耗骨齡儲備，雖然目前身高增長速度尚可，但是后勁不足，終身高不理想。故首要還是先控制發(fā)育，為身高增長保留時間，如果時間所剩不多，目前身高增長速度再快最終身高也不盡如人意。正常發(fā)育之前的身高增長速度是5～7cm/年，打針治療前的初始骨齡越大，孩子打針之后回到正常速度的潛力越差，如果下降到＜4cm/年，需考慮同時加用生長激素治療，這將導(dǎo)致治療費(fèi)用的進(jìn)一步上升。點(diǎn)此查詢生長激素治療的相關(guān)注意事項(xiàng)。（1）生長激素治療有副作用嗎？（2）生長激素治療劑型如何選擇？醫(yī)師處方的原則是能用最少的治療獲得最好的效果，避免過度治療。既然已經(jīng)同意使用GnRHa治療，為身高管理邁出了重要的一步，但是如果孩子的確生長速度不理想，成年預(yù)測身高無改善，則需要同時考慮加用生長激素治療。如果經(jīng)知情同意后加用了生長激素治療，則代表為了孩子的身高，我們在現(xiàn)有科技允許的范圍內(nèi)，已經(jīng)為了身高管理做了100%程度的努力，意思是家長朋友能夠?yàn)楹⒆幼龅亩家呀?jīng)做了，能創(chuàng)造的條件都已經(jīng)創(chuàng)造好了，剩下的就看孩子自己發(fā)揮得如何了。畢竟沒有聽說過誰光靠打針不鍛煉就長高的例子，所以孩子發(fā)揮得好與不好鍛煉是關(guān)鍵，孩子得通過加強(qiáng)鍛煉，把為身高創(chuàng)造的條件轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)際的身高獲益。建議家長朋友門診在治療開始之前仔細(xì)閱讀上述治療須知，同時要做好至少2年以上療程的心理建設(shè)，和后期有可能會加用生長激素的準(zhǔn)備，建議同時閱讀生長激素注意事項(xiàng)。在充分準(zhǔn)備、知情同意的前提下，才開始GnRHα的治療。長高畢竟是錦上添花的需求，不管是發(fā)育抑制針還是生長激素都屬于身高管理的“特殊藥物”，都會對身體帶來不同的變化，和有相應(yīng)的注意事項(xiàng)。如果家里有任何一名家長或長輩堅(jiān)決反對，且溝通無果的情況下，都沒有辦法使用特殊藥物治療。因?yàn)?，和諧的同心協(xié)力的成長環(huán)境對于孩子的身高管理也十分重要。發(fā)育抑制針畢竟是特殊用藥，更為重要的是身高管理的基本方案，包括飲食、運(yùn)動、睡眠、補(bǔ)充關(guān)鍵營養(yǎng)素、如何家庭抑制骨齡等。哪怕用發(fā)育抑制針，也得堅(jiān)持執(zhí)行基本方案，在基本方案的基礎(chǔ)上發(fā)育抑制針才能發(fā)揮出更好的效果，因?yàn)?，我們畢竟沒有聽說過哪位小朋友光靠打針、不動也不鍛煉身高就長高了哈。身高管理的【基本方案】是每天為身高努力都要做的基本，是不管生長正常還是生長偏離的孩子都可以執(zhí)行的有效方案，對于發(fā)育正常情況是錦上添花，對于發(fā)育異常情況是改善的前提。基本方案的細(xì)節(jié)和實(shí)操方法，家長可以參照我的身高管理科普書籍《媽媽這樣做，孩子長高個兒》。參考文獻(xiàn)（本著科研的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度來寫科普）[1]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會青春期學(xué)組，《女性性早熟的診治共識》中國婦幼健康研究，2018（29）2:135-138.[2]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》，中華兒科雜志，2015（53）6:412-418.[3]中華人民共和國，《性早熟診療指南（試行）》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（195）號，中國兒童保健雜志，2011，第4期:390-392.2022年01月05日4713
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毛曉健主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 遺傳內(nèi)分泌科 兒童性早熟是指女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。懷疑性早熟的孩子需要到兒童內(nèi)分泌科就診檢查。第一步，確定是否診斷性早熟。第二步，需鑒別是中樞性性早熟還是周圍性性早熟。第三步，明確性早熟是特發(fā)性（找不到病因的）的還是繼發(fā)性的（如腫瘤等引起的）。對確診中樞性性早熟的孩子，如果進(jìn)展過快，可以進(jìn)行藥物治療控制性發(fā)育、減緩骨齡成熟。有的患兒雖然未達(dá)到性早熟標(biāo)準(zhǔn)，但如果青春期加速影響到生長發(fā)育，治療原則參考性早熟治療原則。2022年12月26日934
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 上一期我們?yōu)榇蠹医榻B到，如果經(jīng)過醫(yī)生的評估，認(rèn)為孩子是真性早熟，并且可能會因此而影響成年身高的增長的時候，我們會用到一種抑制的藥物，叫做經(jīng)ha，也就是促進(jìn)性激素釋放激素，類似這種藥物目前在臨床應(yīng)用已經(jīng)30到40年左右，是一種相對安全有效的藥物。目前它的注射方法包括皮下注射或者肌肉注射，主要根據(jù)我們所選藥物的不同而采用不同的注射方法。治療的間隔周期的話，目前國內(nèi)使用最多的還是每月一次的機(jī)型，近年來也逐漸開始推廣三月一次的機(jī)型，在一定程度上使得治療更加方便了。而在國外現(xiàn)在也有越來越多的每六個月一次進(jìn)行，或者每年一次的進(jìn)行，相信在不久的將來也會逐漸的引入我。 市場關(guān)注陳媽媽，了解更多兒童內(nèi)分泌科普知識。2021年12月19日634
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 經(jīng)過一系列檢查之后，孩子的性早熟到底該如何進(jìn)行治療呢？那么性早熟的治療根據(jù)他具體的病因以及嚴(yán)重程度而有所不同，經(jīng)過一系列的檢查，如果醫(yī)生評估認(rèn)為孩子的早發(fā)育病情不嚴(yán)重以后，對他成年身高的影響可能并不是很大，這個時候會囑咐家長保持隨訪即可。 但是如果評估下來，孩子確實(shí)是屬于真性早熟，并且可能因?yàn)檎嫘栽缡於鹨院蟪赡杲K身高的嚴(yán)重受損，甚至可能月經(jīng)過早來潮。孩子承受不了這種情況，我們會采用一種叫基ha，也就是促膝性激素釋放激素類似物的一種藥物去進(jìn)行治療，也就是我們大家所熟知的稱之為抑制藥。那么還有更少的情況是，一些孩子可能不幸查出來是由于腫瘤引起的性早熟，這個時候可能會需要對應(yīng)的去進(jìn)行一些手術(shù)、化療、放療等等。關(guān)注陳媽媽，了解更多兒童內(nèi)分泌科普知識。2021年12月12日644
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董倩副主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科 1.確診中樞性性早熟，不治療有何危害？ 由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會行為異常。 2.應(yīng)用GnRHa是會抑制身高增長嗎？ 治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長減速。生長減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長調(diào)控層面，包括生長激素-胰島素樣生長因子1軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長板局部的改變：GnRHa對生長因子受體通路的影響等。 3.應(yīng)用GnRHa會影響生育嗎？ 文獻(xiàn)報道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2-61個月(平均12-16個月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60％-90％的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報道。 4.應(yīng)用GnRHa會讓孩子長胖嗎？ 長期GnRHa治療不會加重肥胖趨勢，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。2021年08月28日987
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 從20世紀(jì)80年代起，GnRHa藥物開始被應(yīng)用于臨床治療中樞性性早熟。多年來的臨床研究和用藥經(jīng)驗(yàn)表明，GnRHa對于中樞性性早熟有確切療效，使許多中樞性性早熟患兒從中受益，因而逐漸成為中樞性性早熟的首選和標(biāo)準(zhǔn)用藥。但是，許多家長對GnRHa治療中樞性性早熟的機(jī)制并不了解，對藥物治療的療程、療效和安全性仍存在許多疑慮。今天這篇科普文，我們就向大家系統(tǒng)地介紹一下“GnRHa在治療中樞性性早熟中的規(guī)范化應(yīng)用”。Q1：什么是GnRHa？GnRHa是一種人工合成的十肽激素，由于其結(jié)構(gòu)與下丘腦合成釋放的內(nèi)源性十肽激素——促性腺激素釋放激素（GnRH）的結(jié)構(gòu)相近，因而被稱為“促性腺激素釋放激素類似物”。Q2：GnRHa的作用機(jī)制是什么？在與GnRH受體的親和力方面相比，GnRHa要比天然GnRH高出百倍。當(dāng)GnRHa進(jìn)入體內(nèi)與受體結(jié)合后，可以使靶細(xì)胞表面的受體減少，從而競爭性地抑制下丘腦分泌GnRH，故可以抑制已經(jīng)啟動的下丘腦－垂體－性腺軸，進(jìn)而控制性發(fā)育的進(jìn)程，延緩骨骼成熟，防止骨骺過早閉合，最終使孩子的成年身高有所改善。Q3：治療中樞性性早熟，GnRHa的用藥指征是什么？根據(jù)2015年發(fā)布的《中樞性性早熟診斷與治療共識》[1]，GnRHa的治療指征包括：① 中樞性性早熟（快進(jìn)展型）：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著，超過線性生長加快程度。② 預(yù)測成人身高受損者：預(yù)測成人身高＜３百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的２個標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）。③ 快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時間較短（＜６個月）；從而生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。④ 出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題。總而言之，中樞性性早熟臨床進(jìn)展不一，是否應(yīng)用GnRHa治療需根據(jù)患兒的具體情況而定。Q4：中樞性性早熟，一定要用GnRHa治療嗎？應(yīng)用GnRHa治療中樞性性早熟前，首先應(yīng)牢記GnRHa的用藥指征，明確“并非所有的中樞性性早熟患兒都需要應(yīng)用GnRHa治療”。比如，對于慢進(jìn)展型的中樞性性早熟，以及骨齡雖然提前、身高生長速率亦高于正常、但預(yù)測成人身高無明顯受損的中樞性性早熟患兒，是不需要立即打抑制針進(jìn)行治療的，但需要遵醫(yī)囑定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時評估治療的必要性。Q5：不是中樞性性早熟，就一定不需要GnRHa治療嗎？有些孩子雖然是在性早熟的界定年齡（男孩9歲前、女孩8歲前）之后才出現(xiàn)性發(fā)育，但是TA性發(fā)育的進(jìn)程和骨骼成熟都非常迅速。打個比方，一個女孩9歲開始出現(xiàn)性發(fā)育，不符合性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是9歲半評估骨齡（BA）時已經(jīng)有12歲了，而身高卻還只有9歲半的身高，這種骨骼發(fā)育過快的情況必然會使得成年期身高受到影響。這種情況，我們稱為快進(jìn)展型青春期，雖然無法診斷為客觀定義上的“性早熟”，但同樣也會由于骨齡顯著提前而帶來成年終身高嚴(yán)重受損，此時同樣需要用到抑制針GnRHa的治療。寫在最后總之，GnRHa雖然是國內(nèi)外治療中樞性性早熟的首選藥物，在應(yīng)用時也需嚴(yán)格掌握治療指征，用藥期間應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格定期隨訪。下一期，我們將繼續(xù)向大家講解“GnRHa在治療中樞性性早熟中的規(guī)范化應(yīng)用（二）”，幫助大家進(jìn)一步了解GnRHa的用藥方案、停藥時機(jī)、副作用以及隨訪等相關(guān)內(nèi)容，敬請期待~參考文獻(xiàn)：[1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會. 中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)[J]. 中華兒科雜志,2015,53(6):412-418.2021年08月20日1413
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陳瑤主治醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌遺傳代謝科 通俗地說，性早熟是指孩子的青春發(fā)育提前啟動的現(xiàn)象，但這種過早發(fā)育并不是一件好事，青春發(fā)育如果不遵循正常節(jié)奏，勢必會打破原本正常的生長發(fā)育計劃，讓機(jī)體感到“措手不及”。那么，為了避免給孩子的身體添亂、心理添堵，性早熟到底應(yīng)該如何治療？在治療過程中，應(yīng)當(dāng)如何隨訪？今天這篇科普文，我們就向大家介紹一下“性早熟的精準(zhǔn)治療”。性早熟的治療方案根據(jù)性早熟的類型而異。但不管是何種類型的性早熟，治療原則都首先強(qiáng)調(diào)針對病因進(jìn)行治療。一、中樞性性早熟（CPP）中樞性性早熟大部分為病因不明的特發(fā)性中樞性性早熟。該類型的性早熟，治療目的是最大限度地縮小患兒與同齡兒的差距，包括抑制性發(fā)育過程，預(yù)防初潮早現(xiàn)，改善成年終身高和避免心理行為問題。特發(fā)性中樞性性早熟首選的治療方式是注射促性腺激素釋放激素類似物緩釋劑（GnRHa），也就是打抑制針。GnRHa于上世紀(jì)80年代開始被應(yīng)用于治療中樞性性早熟，有顯著確切的治療效果，且副作用較小，安全系數(shù)較高，不會對孩子以后的生殖能力產(chǎn)生負(fù)面影響。目前，我國臨床使用的GnRHa以曲普瑞林和亮丙瑞林最為常見，通常為每4周1次通過肌肉注射或皮下注射，目前國內(nèi)臨床也開始出現(xiàn)每3月注射一次的劑型，國外臨床已逐步使用每6月注射一次的劑型以及每年皮下埋置一次的劑型。一般情況下，經(jīng)過系統(tǒng)的診斷和評估后，如果醫(yī)生覺得孩子過早發(fā)育的情況相對嚴(yán)重，比如可能會導(dǎo)致成人期身高嚴(yán)重受損時，就會建議應(yīng)用GnRHa來進(jìn)行治療。在整個治療過程當(dāng)中，還需進(jìn)行定期隨訪，最好每3個月復(fù)診一次，監(jiān)測孩子身高、骨齡及性腺發(fā)育的進(jìn)展速度，以便于評估治療的效果，及時調(diào)整用藥方案。而對于病因明確的繼發(fā)性中樞性性早熟，一定要及時進(jìn)行對因治療。比如，有些孩子之所以發(fā)生性早熟，是由于嚴(yán)重影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的顱內(nèi)腫瘤引起，那就需要首先通過手術(shù)、放化療等方式去治療原發(fā)腫瘤。而對于部分不能通過手術(shù)進(jìn)行治療的繼發(fā)性中樞性性早熟，則按照特發(fā)性中樞性性早熟進(jìn)行治療，即采用GnRHa注射治療的方法。不過，并非所有的中樞性性早熟均需要治療，比如一些性早熟進(jìn)展緩慢的孩子，骨齡并沒有顯著提前，預(yù)測成年身高不會受到太大的影響，這種情況一般也不需要藥物干預(yù)，但是一定要注意定期隨訪。此外，我們之前提到過的性早熟的一種特殊類型——不完全性性早熟，這種類型的性早熟僅有單一性征發(fā)育，比如單純性乳房發(fā)育、單純性陰毛早現(xiàn)和單純性早初潮，這類性早熟屬于良性自限性疾病，暫時是不需要特殊治療的，但同樣需進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪觀察。二、外周性性早熟（PPP）外周性性早熟一般是由于外源性性激素接觸、或者內(nèi)源性性激素異常合成和分泌引起，其治療的核心也是針對病因進(jìn)行治療。對于因接觸外源性性激素引起的性早熟，應(yīng)及時查明原因、停止接觸，包括雌激素藥物（如避孕藥）、含有雌激素活性的“類激素樣物質(zhì)”的某些滋補(bǔ)品（如甲魚、蜂王漿等補(bǔ)品，或者人參、鹿茸、紫河車等滋補(bǔ)性中藥）或者環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（如洗滌劑的降解產(chǎn)物－壬基酚、合成樹脂原料－雙酚A、塑料增塑劑－鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)等）等。對于內(nèi)源性性激素異常合成和分泌引起的性早熟，應(yīng)根據(jù)具體疾病選擇治療方式。比如睪丸、卵巢腫瘤，應(yīng)當(dāng)先通過手術(shù)和放化療的方式進(jìn)行原發(fā)性腺腫瘤的治療。另外還有一些會引起性激素異常合成和分泌的內(nèi)分泌疾病，比如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、先天性甲狀腺功能減低癥、家族性高睪酮血癥、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征（MAS）等，則需要選用抑制甾體激素合成的藥物或拮抗其作用的藥物進(jìn)行治療。需要注意的是，外周性性早熟不是由于下丘腦－垂體－性腺軸的提前啟動所引起的，所以，促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療無效。但是隨著病情進(jìn)展，控制欠佳的外周性性早熟也可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠行孕栽缡欤藭r也需應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物緩釋劑（GnRHa）進(jìn)行治療。寫在最后總之，性早熟的治療應(yīng)當(dāng)首先明確病因，再進(jìn)行針對性的個體化治療。治療過程中還應(yīng)嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，定期隨訪。（本文圖片來源：360圖庫）2021年07月23日1275
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