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薛愷主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 您真的了解您的疾病嗎?什么是PNH?常見癥狀有哪些?怎么治療呢?1.什么是PNH?PNH是一種由后天基因突變造成并導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂(醫(yī)學(xué)上稱“溶血”)的血液疾病。一般來說，正常紅細(xì)胞膜上有幾種保護(hù)性蛋白，可使紅細(xì)胞免受機(jī)體的補(bǔ)體系統(tǒng)(先天免疫系統(tǒng)的一部分)誤傷。然而，PNH患者造血干細(xì)胞的PIG-A基因發(fā)生了突變，突變后血細(xì)胞膜表面的錨連蛋白缺失，血細(xì)胞失去這些蛋白的保護(hù)，對補(bǔ)體高度敏感，進(jìn)而導(dǎo)致溶血等一系列的臨床癥狀。PNH發(fā)病實(shí)際上沒有年齡限制，從2歲到80歲以上都有可能發(fā)生，但無論國內(nèi)外均以青壯年患者居多，20~40歲約占77%。這也意味著，一旦發(fā)病對個(gè)人和家庭都是不小的考驗(yàn)。研究顯示，87.1%的受訪者受PNH影響無法上學(xué)或工作。最普通的外表下面卻暗藏最險(xiǎn)惡的殺機(jī)，這句話用來形容“超級罕見病”PNH一點(diǎn)也不過分。PNH是一種慢性破壞性、威脅生命的疾病，研究顯示，若得不到有效治療，PNH患者5年死亡率約為35%。PNH雖然以溶血為主要癥狀，導(dǎo)致反復(fù)的血紅蛋白尿和持久的貧血，但其危害不僅限于此。更嚴(yán)重的是由溶血引起的并發(fā)癥包括血栓，腎功能障礙，肺動(dòng)脈高壓等，是引起PNH患者死亡的重要原因。其中血栓是最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一。2.??什么是溶血?有什么危害?溶血指紅細(xì)胞被破壞的現(xiàn)象，溶血分為血管內(nèi)溶血與血管外溶血，這兩類溶血都會(huì)導(dǎo)致PNH癥狀。正常人可以通過免疫系統(tǒng)保護(hù)機(jī)體，而補(bǔ)體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。但是PNH患者由于基因突變，補(bǔ)體系統(tǒng)變得敵我不分，開始攻擊體內(nèi)紅細(xì)胞引發(fā)溶血溶血會(huì)導(dǎo)致血紅蛋白水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致疲乏、呼吸急促等貧血癥狀。舉個(gè)例子：普通紅細(xì)胞表面有一層保護(hù)性蛋白質(zhì)，就像是蛋糕工廠流水線生產(chǎn)出的“蛋糕”，每個(gè)合格的蛋糕外包裝上都有“數(shù)字身份證”(二維碼)。跟隨流水線自動(dòng)進(jìn)入電子掃描區(qū)域，嘀聲后即通過“AI質(zhì)檢”，進(jìn)入下一個(gè)工序。PNH患者造血干細(xì)胞特定基因突變，導(dǎo)致紅細(xì)胞缺失了保護(hù)性蛋白質(zhì)。就像合格的蛋糕外包裝不慎缺失了“數(shù)字身份證”，被AI質(zhì)檢判定為“不合格”蛋糕而銷毀處理。這樣缺失“數(shù)字身份證”的紅細(xì)胞被補(bǔ)體“誤傷”，在血管內(nèi)發(fā)生溶解、破裂，即血管內(nèi)溶血。質(zhì)檢的重要性不言而喻。當(dāng)?shù)案馑偷介T店，門店“質(zhì)檢老師傅”會(huì)對蛋糕--上架預(yù)查。沒有“數(shù)字身份證”的蛋糕就被判定為“不合格”產(chǎn)品，而被銷毀處理。這樣缺失“數(shù)字身份證”的紅細(xì)胞被補(bǔ)體“誤傷”在脾臟、肝臟中被破壞，發(fā)生血管外溶血。發(fā)生溶血后，會(huì)有哪些表現(xiàn)呢?紅細(xì)胞被破壞后最后隨著尿液排出，表現(xiàn)為血紅蛋白尿，尿液外觀為呈醬油或濃茶色。伴乏力易疲倦、腰腹疼痛、發(fā)熱等。溶血加重還可能有頭痛、皮膚蒼白、體力活動(dòng)后呼吸困難、心跳加快或胸痛等等癥狀。3.?????PNH患者有哪些癥狀?PNH的表現(xiàn)很復(fù)雜，主要說來有三大表現(xiàn)：溶血、造血功障礙、血栓形成。溶血：表現(xiàn)為血紅蛋白尿，尿液外觀呈醬油或濃茶色。一般持續(xù)2~3天，重者1~2周，甚至持續(xù)更長時(shí)間，伴乏力、腰腹疼痛、發(fā)熱等。造血功能障礙：主要是血細(xì)胞減少，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少或者血小板減少，常常表現(xiàn)為面色蒼白、頭暈氣短、感染發(fā)熱、出血等。血栓形成：血栓簡單點(diǎn)講就是血凝塊堵塞在血管里，把血液在血管里流動(dòng)看作水在河里流淌，血凝塊就相當(dāng)于“淤泥”，河里淤泥多了容易造成河道狹窄，在流動(dòng)中堆積越來越多，聚集到一定程度就會(huì)導(dǎo)致血管栓塞，簡稱血栓。PNH患者更容易出現(xiàn)血栓，29%~44%的PNH患者至少發(fā)生過1次血栓栓塞事件。同時(shí)，PNH血栓也是患者死亡的主要原因，占PNH相關(guān)性死亡的40%-67%。對于患者來說，重點(diǎn)是注意自我監(jiān)測可疑血栓發(fā)生的癥狀，如有以下癥狀，及時(shí)去醫(yī)院就診。確診后醫(yī)生可能會(huì)根據(jù)情況給予控制溶血或抗凝治療。值得注意的是，并不是每個(gè)患者都會(huì)具備所有表現(xiàn)，有的人只表現(xiàn)一種，有的人會(huì)出現(xiàn)多種癥狀。PNH是一種復(fù)雜的疾病，累及人體多個(gè)部位，且引起溶血(紅細(xì)胞破裂)持續(xù)存在，并非只出現(xiàn)于夜間。所以當(dāng)出現(xiàn)不適時(shí)，及時(shí)就醫(yī)由專業(yè)的醫(yī)生判斷。4.怎么治療PNH?盡管是一種罕見疾病，但PNH患者長期承受病痛折磨，還會(huì)伴隨常見的并發(fā)癥，如若不及時(shí)治療，生存和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。因此“和別人一樣正常工作和生活”既是患者所求，也是社會(huì)共期盼。治療方面，從傳統(tǒng)對癥治療到C5補(bǔ)體抑制劑治療，PNH治療取得了巨大進(jìn)展，但大部分患者仍有殘留貧血、疲乏和輸血依賴。此后，陸續(xù)研發(fā)出的一些新型補(bǔ)體抑制藥物，如B因子補(bǔ)體抑制劑，彌補(bǔ)了C5補(bǔ)體抑制劑僅控制血管內(nèi)溶血的不足，同時(shí)能夠控制血管外溶血，PNH患者將迎來更佳治療。既往治療方式：過去，PNH的治療手段有限，以激素為代表的傳統(tǒng)治療手段不能有效控制溶血，且長期使用副作用大；而骨髓移植雖然是唯一可以治愈PNH的治療方法，卻有一定的風(fēng)險(xiǎn)，需要多方面因素考慮。后來，C5抑制劑的出現(xiàn)開啟了PNH補(bǔ)體抑制劑治療新時(shí)代，控制血管內(nèi)溶血的同時(shí)也能降低血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。但另一方面，由于C5抑制劑不能抑制血管外溶血，殘存貧血、輸血依賴和注射不便的問題仍然影響著患者的生活質(zhì)量。目前，更多新型補(bǔ)體抑制劑的出現(xiàn)，為PNH患者回歸正常生活和工作創(chuàng)造了契機(jī)?？诜﨎因子抑制劑能夠彌補(bǔ)C5補(bǔ)體抑制劑的多項(xiàng)缺陷，大大改善生活質(zhì)量。相信我國在PNH領(lǐng)域的診斷和治療水平將會(huì)不斷地突破和提升，未來PNH患者會(huì)有更多的治療選擇經(jīng)過系統(tǒng)正規(guī)的治療，脫離輸血。2024年12月16日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一種罕見的造血干細(xì)胞異?？寺⌒约膊。匝軆?nèi)溶血性貧血、血栓形成和外周血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)，呈慢性進(jìn)展性病程，嚴(yán)重者可危及生命。補(bǔ)體抑制劑是治療PNH溶血相關(guān)癥狀的一線推薦藥物。隨著補(bǔ)體抑制劑領(lǐng)域的快速發(fā)展，加強(qiáng)對PNH的篩查、快速診斷，判斷需要用補(bǔ)體抑制劑治療的患者，在補(bǔ)體抑制劑治療過程中監(jiān)測突破性溶血、血管外溶血等，對患者的生存、生活質(zhì)量改善有著重要意義。為促進(jìn)PNH臨床診療的規(guī)范，本共識參考國內(nèi)外最新指南和文獻(xiàn)，薈萃國內(nèi)外最新研究成果，并結(jié)合專家團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)，聚焦PNH篩查原則、PNH克隆檢測意義、末端C5補(bǔ)體抑制劑治療后監(jiān)測等問題，旨在為PNH的篩查、診斷和補(bǔ)體抑制劑時(shí)代的治療監(jiān)測提供參考意見。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種獲得性、發(fā)生于多能造血干細(xì)胞層面的糖化磷脂酰肌醇A類（PIGA）基因體細(xì)胞突變引起的罕見疾病。PIGA編碼糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成第一步所需的酶，PIGA突變導(dǎo)致患者造血干細(xì)胞及向下分化的血細(xì)胞表面缺乏GPI錨定蛋白，其中，兩種必需的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55和CD59的缺乏使PNH紅細(xì)胞易發(fā)生補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血?[?1?]。PNH主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的血管內(nèi)溶血（IVH）、血栓形成傾向和不同程度的骨髓衰竭，國際PNH工作組（I-PIG）將PNH分為三類?[?1?,?2?]：①經(jīng)典型PNH：有典型的溶血和血栓形成表現(xiàn)；②合并其他骨髓衰竭性疾?。˙MF）的PNH：如再生障礙性貧血（AA）或骨髓增生異常腫瘤（MDS）；③亞臨床型PNH：患者有少量PNH克隆，但沒有溶血和血栓的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。PNH雖然是一種良性疾病，但在傳統(tǒng)的治療手段下，患者10年總生存（OS）率僅70.7%～77.6%，生存率及生活質(zhì)量亟待提高。PNH患者因慢性溶血可引起疲勞、血栓、腎功能不全、疼痛、意識障礙、呼吸困難等多種臨床表現(xiàn)，首診科室往往并非血液科，易被誤診、漏診，導(dǎo)致隨病程推移出現(xiàn)器官功能障礙?[?3?,?4?]。此外，在BMF中，如何理解PNH克隆存在的意義、如何進(jìn)行合理監(jiān)測和隨訪也需規(guī)范。靶向末端補(bǔ)體C5的抑制劑依庫珠單抗，是首個(gè)被美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療溶血性PNH的補(bǔ)體抑制劑，目前已成為溶血性PNH的首選治療藥物?[?3?]，2022年底在中國獲批上市。盡管以依庫珠單抗為代表的第一代補(bǔ)體抑制劑取得了很好的療效，但如何及時(shí)判斷補(bǔ)體抑制劑效果不佳的可能原因，監(jiān)測突破性溶血（BTH）和血管外溶血（EVH）?[?5?,?6?,?7?]等尚無相關(guān)的共識或指南。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組組織相關(guān)專家，結(jié)合PNH篩查、診斷、隨訪和補(bǔ)體抑制劑使用管理的最新文獻(xiàn)，形成本共識，為臨床提供參考。一、PNH克隆篩查（一）需要進(jìn)行PNH篩查的人群PNH誤診率極高，首次診斷即確診的患者僅7%，起病一年內(nèi)確診者僅35.5%?[?4?]。確診AA、MDS和不明原因貧血的患者，如進(jìn)行PNH篩查，均有一定比例確診為PNH?[?8?,?9?,?10?,?11?]。對于出現(xiàn)血小板減少、不明原因腹痛（平滑肌張力障礙）、IVH或血栓形成的患者也應(yīng)懷疑PNH，應(yīng)及早進(jìn)行外周血PNH克隆流式檢測篩查，以免延誤治療。此外，PNH患者出現(xiàn)血液科以外的其他相關(guān)癥狀，首診于其他科室，可能造成診斷延遲?[?9?,?10?,?11?,?12?]，消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、皮膚科、心內(nèi)科、呼吸科、急診科、血管外科、基本外科等，都可能成為患者的首診科室，應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，提升相關(guān)科室對該病的認(rèn)識（?表1?）。表1.應(yīng)進(jìn)行陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）篩查的適宜人群（二）在BMF中篩查和隨訪PNH克隆的意義在大多數(shù)健康個(gè)體中可以檢測到0.001%～0.005%的微小PNH克隆，約1%健康個(gè)體中可能出現(xiàn)0.02%～0.03%的稍大PNH克隆，然而，在沒有免疫攻擊的背景下，PNH細(xì)胞一般不會(huì)發(fā)生擴(kuò)增。在免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭，如AA、低增生MDS（h-MDS）患者中，PNH克隆常常存在。具有全血細(xì)胞減少、骨髓增生低下等BMF表現(xiàn)特征的疾病可由不同的病因引起，AA的診斷需要排除其他類似表現(xiàn)的疾病，對兒童和年輕患者特別要排除遺傳性BMF（IBMF）。由于PNH細(xì)胞的克隆擴(kuò)增與免疫機(jī)制介導(dǎo)的骨髓衰竭關(guān)系密切，PNH克隆的檢出可為AA患者的免疫介導(dǎo)機(jī)制提供重要的診斷線索?[?9?]。既往研究指出，在BMF中檢出PNH克隆對診斷免疫介導(dǎo)的AA更有幫助，也有助于排除如范可尼貧血、先天性角化不良等IBMF，因?yàn)镻NH克隆極少在IBMF中出現(xiàn)?[?2?]。無論克隆大小，PNH粒細(xì)胞克隆的出現(xiàn)，對免疫介導(dǎo)的AA陽性預(yù)測值約為100%；而在130多例IBMF患者中，卻沒有發(fā)現(xiàn)PNH克隆或PIGA突變。免疫介導(dǎo)的AA與IBMF相比，發(fā)現(xiàn)PNH克隆的概率高25倍。因此，PNH克隆的出現(xiàn)，為診斷免疫介導(dǎo)AA提供了特異性的額外支持。值得注意的是，PNH陰性并不能排除免疫介導(dǎo)的AA診斷，不應(yīng)通過未檢出PNH克隆來排除AA。PNH克隆的出現(xiàn)，還與BMF的預(yù)后相關(guān)。在大多數(shù)關(guān)于AA預(yù)后的研究中，PNH克?。o論克隆大?。┡c免疫抑制治療反應(yīng)的改善和總體預(yù)后的改善相關(guān)。存在PNH克隆患者免疫抑制反應(yīng)療效好的原因尚不完全清楚，但部分原因可能是PNH克隆的存在，使免疫介導(dǎo)的AA診斷更準(zhǔn)確，從而可能對免疫抑制劑療效更佳?[?13?]。PNH克隆還與AA患者較低的MDS進(jìn)展率相關(guān)。PNH克隆也可出現(xiàn)在h-MDS患者中，但較AA罕見，同樣提示可能是免疫介導(dǎo)機(jī)制和對免疫抑制劑療效較好。PNH克隆在其他惡性程度更高的髓系腫瘤（如骨髓增殖性腫瘤、急性髓系白血病等）中極為罕見。（三）PNH克隆大小與溶血相關(guān)癥狀的關(guān)系在PNH患者中，PNH克隆的大小與臨床表現(xiàn)也有一定關(guān)聯(lián)。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測，發(fā)現(xiàn)在PNH患者中，PNH克隆呈現(xiàn)"雙峰"分布，即有較小PNH克隆和較高PNH克隆的患者較多，而存在中等大小PNH克隆的患者較少。較小PNH克隆，往往在亞臨床型或以骨髓衰竭為主要表現(xiàn)的患者中出現(xiàn)。而那些以經(jīng)典PNH表現(xiàn)為主者，PNH克隆往往較大，平均大小超過70%?[?9?]。值得注意的是，由于不同的PNH亞型之間可以相互轉(zhuǎn)換，造成臨床特征不典型?[?14?,?15?,?16?]。臨床上，不能簡單將PNH克隆大小直接對應(yīng)臨床表現(xiàn)。PNH患者啟動(dòng)補(bǔ)體抑制劑治療取決于多個(gè)因素，包括PNH克隆大小、溶血癥狀和疾病負(fù)擔(dān)。以骨髓衰竭為主要臨床表現(xiàn)的患者平均PNH克隆較小，較少出現(xiàn)PNH相關(guān)典型癥狀，很少能從補(bǔ)體抑制劑治療中獲益。因此，在有骨髓衰竭表現(xiàn)的PNH患者中，啟動(dòng)補(bǔ)體抑制劑治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)評估患者貧血的病因，包括了解網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)?[?2?]。經(jīng)典型PNH往往有較大的PNH克隆（通常>50%），常呈現(xiàn)較高的疾病負(fù)擔(dān)表現(xiàn)，如腹痛、疲勞、呼吸困難、食管痙攣、勃起功能障礙、神經(jīng)功能障礙、腎功能不全、膽石癥及各種血栓栓塞表現(xiàn)，包括不尋常部位血栓?[?3?,?4?]。PNH患者血栓形成的危險(xiǎn)因素包括粒細(xì)胞PNH克隆大小超過50%，LDH≥1.5倍正常上限（ULN），PNH癥狀負(fù)擔(dān)重以及既往的血栓事件等。紅細(xì)胞PNH克隆和粒細(xì)胞PNH克隆超過一定數(shù)值，可在一定程度上預(yù)測LDH升高；此外，粒細(xì)胞PNH克隆大小每增加10%，血栓形成約增加1.6%。盡管如此，PNH克隆大小、溶血和血栓風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系并不完全是線性的?[?16?]。（四）BMF中PNH克隆的監(jiān)測?[?17?,?18?,?19?,?20?]PNH克隆也可能在AA或h-MDS病程的后期出現(xiàn)，定期通過流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測PNH克隆，有助于早期發(fā)現(xiàn)PNH克隆演變；同時(shí)，在病程后期發(fā)現(xiàn)的PNH克隆，將支持在診斷時(shí)不易明確的BMF患者中的免疫介導(dǎo)因素。對BMF患者出現(xiàn)血栓形成或溶血等臨床表現(xiàn)者，如果初始檢測未顯示PNH克隆，后續(xù)也應(yīng)進(jìn)行隨訪檢測。診斷時(shí)已發(fā)現(xiàn)小克隆的AA或MDS患者，連續(xù)監(jiān)測也很重要，因?yàn)榛颊呖赡軓陌橛行NH克隆的AA或MDS，進(jìn)展為溶血性PNH，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可以迅速加用針對性治療?[?14?]。即使是診斷為PNH的患者，也需要對PNH克隆進(jìn)行定期監(jiān)測。其中一些患者的PNH克隆在病程中繼續(xù)擴(kuò)增，少數(shù)患者的PNH克隆可能隨時(shí)間的推移而變小。極少數(shù)患者PNH克隆甚至消失。因此，建議對所有PNH患者的克隆進(jìn)行定期監(jiān)測，若病情穩(wěn)定，可每年監(jiān)測1次；出現(xiàn)任何臨床或血液學(xué)參數(shù)變化時(shí)應(yīng)縮短監(jiān)測間隔。亞臨床的PNH應(yīng)每6～12個(gè)月進(jìn)行PNH克隆監(jiān)測?[?17?,?20?]。二、C5補(bǔ)體抑制劑治療過程中的監(jiān)測所有的補(bǔ)體抑制劑都需要長期甚至終身使用，其監(jiān)測過程漫長而復(fù)雜。依庫珠單抗是第一代末端補(bǔ)體C5抑制劑，2007年上市，是目前應(yīng)用最為廣泛、隨訪時(shí)間最長的補(bǔ)體抑制劑，歐美國家的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富。C5補(bǔ)體抑制劑使用后，除監(jiān)測臨床表現(xiàn)的變化外，還需監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、PNH克隆變化、補(bǔ)體活性等?[?21?]。（一）LDH、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清鐵蛋白監(jiān)測血清LDH水平降低通常與IVH減少相關(guān)，但與PNH無關(guān)的其他因素如感染、細(xì)胞壞死、心力衰竭等也會(huì)影響LDH水平的變化。在開始依庫珠單抗治療時(shí)，需監(jiān)測LDH，LDH下降提示補(bǔ)體的末端活性被抑制。補(bǔ)體抑制劑使用后LDH明顯下降，但后期發(fā)現(xiàn)LDH再次明顯上升，且能除外其他因素，需考慮BTH的可能?[?3?,?21?]。少數(shù)情況下，補(bǔ)體抑制劑治療前LDH并沒有升高（如沒有溶血時(shí)的血栓形成），可通過50%溶血補(bǔ)體檢測（CH50）評估療效。網(wǎng)織紅細(xì)胞是成熟紅細(xì)胞的前體，在溶血加重時(shí)也會(huì)代償性增加。應(yīng)監(jiān)測補(bǔ)體抑制劑治療期間PNH患者絕對網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，這有助于評估治療反應(yīng)和監(jiān)測溶血事件的恢復(fù)情況?[?5?,?6?]。另外，在C5補(bǔ)體抑制劑使用前，患者由于長期的IVH，常合并鐵缺乏或缺鐵性貧血，在長期使用依庫珠單抗后，EVH得到控制，可能出現(xiàn)鐵過載，需要監(jiān)測血清鐵蛋白，必要時(shí)啟動(dòng)去鐵治療?[?21?,?22?]。（二）PNH克隆監(jiān)測C5補(bǔ)體抑制劑使用后，通過流式細(xì)胞術(shù)定期監(jiān)測PNH克隆大小非常重要，建議在前2年至少每6個(gè)月檢測PNH克??；此后疾病穩(wěn)定且接受穩(wěn)定治療時(shí)，可延長到每年1次?[?17?]。一般情況下，使用C5補(bǔ)體抑制劑后，由于受到保護(hù)，PNH患者的紅細(xì)胞PNH克隆增加。粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的PNH克隆在治療前往往較高，治療后也會(huì)緩慢增加?[?14?]。但在長期隨訪中，有些患者長期使用依庫珠單抗后出現(xiàn)克隆自發(fā)減少，盡管如此，很少患者能夠停止治療，除非持續(xù)監(jiān)測顯示患者克隆明顯減少，且沒有明顯的溶血證據(jù)（目標(biāo)通常是至少2次連續(xù)的流式評估，確認(rèn)PNH粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的比例<10%）?[?21?]。在此種情況下，停藥后仍需動(dòng)態(tài)監(jiān)測PNH克隆，若出現(xiàn)PNH克隆細(xì)胞比例增加，可能需要重新開始治療。在極少數(shù)情況下，PNH克隆變化可能預(yù)示著病態(tài)造血或白血病轉(zhuǎn)化，此時(shí)需要通過全面的骨髓檢查來進(jìn)行評估。（三）補(bǔ)體活性檢測血漿中的游離C5也可用作末端補(bǔ)體活性的生物標(biāo)志物，其水平預(yù)計(jì)會(huì)因末端補(bǔ)體抑制而降低。游離C5水平可以幫助確定個(gè)體BTH事件是否與不完全的補(bǔ)體抑制相關(guān)。長期使用C5抑制劑，還可能出現(xiàn)EVH，EVH僅在使用C5抑制劑后出現(xiàn)。通過流式細(xì)胞儀測量細(xì)胞表面C3沉積，可幫助判斷。PNH紅細(xì)胞膜上的C3片段沉積，是C5抑制后反映上游補(bǔ)體活性的重要標(biāo)志物，可作為EVH的檢測指標(biāo)。同時(shí)，使用Coombs試驗(yàn)評估紅細(xì)胞上的C3沉積也可以作為一種替代方法?[?23?,?24?,?25?,?26?]。（四）依庫珠單抗療效不佳時(shí)的診斷及處理1．短期療效不佳：應(yīng)用依庫珠單抗治療6周后，如果LDH依然無明顯改變，需檢測C5補(bǔ)體多態(tài)性。值得注意的是，只有出現(xiàn)C5多態(tài)性時(shí)，才是真正意義上對依庫珠單抗的"無反應(yīng)"或"反應(yīng)不佳"?[?7?]。而在實(shí)際工作中，許多有殘存貧血者被定義為"無反應(yīng)者"或"反應(yīng)不佳者"，這是誤解。另外，20%的患者在使用依庫珠單抗時(shí)需要調(diào)整劑量。6周的常規(guī)治療后，如果LDH<1.5ULN，說明IVH得到控制，可按原劑量繼續(xù)治療。如果LDH≥1.5ULN，但CH50顯示補(bǔ)體被完全阻斷，也可以繼續(xù)治療。此時(shí)，需要除外其他原因?qū)е碌腖DH升高，尤其是LDH從非紅細(xì)胞的其他組織（如肝、骨骼和心肌等）釋放的原因，可以檢測LDH同工酶加以鑒別。如果LDH≥1.5ULN，且CH50顯示補(bǔ)體沒有被阻斷，則考慮補(bǔ)體抑制劑劑量不足，可以提高劑量或轉(zhuǎn)換為其他補(bǔ)體抑制劑。近年來，新型補(bǔ)體抑制劑不斷獲批上市，尤其是近年來開展臨床試驗(yàn)的近端補(bǔ)體抑制劑，有望解決依庫珠單抗療效不佳的問題?[?23?,?24?,?25?,?26?,?27?,?28?]。2．BTH：主要表現(xiàn)為IVH和經(jīng)典PNH癥狀的再次出現(xiàn)?[?24?]。BTH是補(bǔ)體抑制劑效果不佳或失去療效的表現(xiàn)，對有良好治療反應(yīng)（LDH<1.5ULN、補(bǔ)體活性被完全抑制）者，有時(shí)可觀察到間斷的突破性IVH（血紅蛋白下降、LDH升高、PNH癥狀再次發(fā)作），應(yīng)考慮是否存在一些因素（如感染、藥物等）激活或放大了補(bǔ)體的活性。此時(shí)不建議終止補(bǔ)體抑制劑治療，因?yàn)橐坏┩Ｋ?，?huì)出現(xiàn)一系列溶血相關(guān)的并發(fā)癥。BTH的病因具體鑒別方式見?表2?。可以通過控制誘發(fā)因素、繼續(xù)補(bǔ)體抑制劑但增加劑量來改善，并密切監(jiān)測患者的情況?[?27?,?28?,?29?,?30?]。此外，出現(xiàn)BTH，如當(dāng)前使用C5抑制劑，可以轉(zhuǎn)化為近端補(bǔ)體抑制劑?；蛟谔岣逤5抑制劑劑量仍無效時(shí)，轉(zhuǎn)為近端補(bǔ)體抑制劑?[?28?]。表2.C5補(bǔ)體抑制劑使用后突破性溶血（BTH）事件的鑒別3．EVH：未經(jīng)治療的PNH主要以IVH為特征，所有PNH患者都有不同程度的IVH。EVH通常發(fā)生在接受C5抑制劑治療的患者中?；颊呓邮蹸5抑制劑治療后，紅細(xì)胞不再被補(bǔ)體攻擊，C3片段沉積在細(xì)胞膜上，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞在脾臟被破壞，發(fā)生EVH。使用C5抑制劑后，IVH被控制，但仍然發(fā)生持續(xù)貧血、黃疸加重、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、脾大等表現(xiàn)的患者，應(yīng)警惕EVH，可以檢測C3沉積、抗人球蛋白試驗(yàn)、免疫指標(biāo)等。部分C5抑制劑治療的患者會(huì)出現(xiàn)直接抗球蛋白試驗(yàn)（抗C3d）陽性，可使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，脾切除術(shù)在部分患者有效。目前，已經(jīng)獲批或正在開展臨床試驗(yàn)的近端補(bǔ)體抑制劑，不僅能避免EVH的出現(xiàn)，還能對C5抑制劑使用后出現(xiàn)的EVH實(shí)現(xiàn)良好的控制?[?21?,?28?,?29?,?30?]。4．C5補(bǔ)體抑制劑后的貧血：在C5補(bǔ)體抑制劑使用期間，部分患者血紅蛋白并不能恢復(fù)正常。貧血的原因，除了IVH控制不滿意、EVH以外，還有多種因素，應(yīng)進(jìn)行鑒別?[?29?]。如在使用補(bǔ)體抑制劑時(shí)，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較低或正常，考慮合并骨髓衰竭，則應(yīng)在使用補(bǔ)體抑制劑同時(shí)，對伴隨的骨髓衰竭進(jìn)行診斷和治療。葉酸缺乏癥，是導(dǎo)致持續(xù)貧血的另一個(gè)常見原因，可通過補(bǔ)充葉酸來糾正。對伴有腎功能不全、與貧血程度不匹配的促紅細(xì)胞生成素（EPO）降低患者，以及"低危"MDS，且EPO<500U/L患者，可能需要外源性EPO。門靜脈血栓導(dǎo)致的門脈高壓、脾功能亢進(jìn)（尤其是布加綜合征后），可導(dǎo)致貧血和血小板減少，消化道出血會(huì)進(jìn)一步加重貧血，可對癥處理。既往反復(fù)輸血導(dǎo)致的同種異體抗體導(dǎo)致的溶血性貧血、潛在MDS導(dǎo)致的無效紅細(xì)胞生成等，都可能是貧血的原因?[?5?,?6?,?27?,?31?]。中國PNH的治療即將步入補(bǔ)體抑制劑時(shí)代，謹(jǐn)慎地甄別各種臨床情況，并給予恰當(dāng)?shù)闹委熤陵P(guān)重要。當(dāng)然，未來尚需累積更多的診治經(jīng)驗(yàn)對患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的管理。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病（貧血）學(xué)組.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥克隆篩查及補(bǔ)體抑制劑治療監(jiān)測中國專家共識（2024年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2024,45(02)：109-114.2024年12月16日53
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）有三個(gè)類型紅細(xì)胞：I型紅細(xì)胞，是紅細(xì)胞表面CD55（補(bǔ)體C3衰變加速因子）、CD59（膜攻擊復(fù)合物抑制因子）表達(dá)正常的細(xì)胞，壽命約120天；II型紅細(xì)胞部分缺失CD59（膜攻擊復(fù)合物抑制因子），所以對補(bǔ)體攻擊的敏感性增加了3-5倍；III型紅細(xì)胞完全缺失CD59（膜攻擊復(fù)合物抑制因子），所以對補(bǔ)體攻擊的敏感性增加了10-15倍，血液循環(huán)中壽命只有10-15天，在補(bǔ)體被激活時(shí)（比如感染），3型紅細(xì)胞循環(huán)中清除得更快。2024年08月25日532
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 紅細(xì)胞是我們身體里的生命線，它們承載著氧氣，為全身的細(xì)胞提供能量。如果紅細(xì)胞突然破裂，待在紅細(xì)胞里面的血紅蛋白就會(huì)跑出來。一旦血紅蛋白跑到血管的管腔，就會(huì)對我們的身體造成傷害，嚴(yán)重的時(shí)候還可能危及生命。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥PNH都是一種與紅細(xì)胞異常破裂相關(guān)的很罕見也很嚴(yán)重的血液疾病。PNH在19世紀(jì)的時(shí)候才被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)是一個(gè)罕見病，100萬人里只有一兩個(gè)人會(huì)得這種病。在頸對癥支持治療的情況下，在確診后的5年內(nèi)，生存率只有65%。PNH可能會(huì)引起很多不舒服的癥狀，比如感到很累、身體沒有力氣、面色蒼白、腹部劇烈疼痛、呼吸困難、肌肉不自覺的抽動(dòng)，特別是當(dāng)血紅蛋白釋放至血管內(nèi)后，會(huì)導(dǎo)致血液。 便粘稠凝固成血栓。如血栓堵塞在身體的關(guān)鍵部位如腦部，可能導(dǎo)致致命性的嚴(yán)重后果，或者血紅蛋白通過尿液排出身體，這時(shí)候尿液的顏色會(huì)比平時(shí)深，甚至呈深紅色，這可能進(jìn)而導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)的腎臟損傷。那么PNH患者為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況呢？簡單來說，他們體內(nèi)的紅細(xì)胞受到補(bǔ)體的錯(cuò)誤攻擊，導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂，從而出現(xiàn)上述情況。想象一下，我們的身體就像一個(gè)繁忙的小鎮(zhèn)，紅細(xì)胞是小鎮(zhèn)里的快遞員，負(fù)責(zé)把氧氣送到身體的各個(gè)角落。小鎮(zhèn)2024年08月14日145
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周振環(huán)主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 淺談再障的姊妹病——PNH綜合征最近有個(gè)再障的患者經(jīng)常跟我抱怨，本來已經(jīng)血象恢復(fù)的差不多了，最近卻逐漸感到乏力、面黃。他自己百度了一下，懷疑是得了肝炎，有意思的是乏力往往在睡了一覺后反而明顯加重，通常情況下，人累了，睡一覺起來會(huì)感到精力充沛。然而，這個(gè)患者不僅越睡越累，而且驚奇地發(fā)現(xiàn)，有一天晨起小便顏色就跟醬油一樣，呈暗黑色！因此這個(gè)患者懷著忐忑的心情來到醫(yī)院。經(jīng)過一系列檢查，我們發(fā)現(xiàn)患者的血常規(guī)再次出現(xiàn)貧血，骨髓活檢示增生較前復(fù)查時(shí)更加活躍，其中紅系增生更加明顯，以中晚階段細(xì)胞為主，呈灶性及片狀分布，這就讓患者不明白了，再障明明已經(jīng)好轉(zhuǎn)了，而且骨髓造血較治療前也改善了，為什么血紅蛋白卻在已經(jīng)恢復(fù)正常情況下再次下降呢。進(jìn)一步的流式表型示成熟紅細(xì)胞CD59表達(dá)缺失，成熟粒細(xì)胞FLARE表達(dá)缺失，提示紅系和粒系均存在PNH克隆。結(jié)合這個(gè)患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，考慮他患有一種罕見病（其實(shí)在我們單位，也不算罕見了，再障的患者40%左右會(huì)在病程中合并這個(gè)姊妹病，而我們作為再障的中醫(yī)治療組的副組長單位，這種疾病反而很常見）。接下來的基因檢測，結(jié)果顯示該患者有兩個(gè)不同的PIGA基因移碼突變。至此，該患者被診斷為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。尿液是人體健康狀況的晴雨表。正常尿液顏色呈現(xiàn)淡黃色到深琥珀色。鮮紅色血尿常見于泌尿系統(tǒng)感染、結(jié)石；褐色尿常見于肝炎、黃疸等肝臟疾病，或是溶血性疾病等；還有乳糜尿、泡沫尿等。在這個(gè)患者的病例中，尿液顏色的變化成為疾病的“信號彈”。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），是一種血液系統(tǒng)溶血性貧血性疾病，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血，是一種后天性獲得的非腫瘤克隆性的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，以間歇發(fā)作的睡眠后出現(xiàn)血紅蛋白尿?yàn)橹饕卣?，典型的臨床表現(xiàn)是血紅蛋白尿、血細(xì)胞減少、血栓形成。該病的全球發(fā)病率僅為1.3/百萬人口。任何年齡段都可能發(fā)病，中位年齡在30歲左右，即使使用最佳的支持治療，它的5年死亡率也有35%。這是很可怕的，因?yàn)槲覀冎?，非典型肺炎的死亡率僅僅3%，而新冠還要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于這個(gè)數(shù)字。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）是一種可危及生命的罕見血液病，主要表現(xiàn)為因紅細(xì)胞被持續(xù)破壞而出現(xiàn)的貧血，也會(huì)引發(fā)血栓、腎功能不全、肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥，常伴骨髓衰竭。該病最具特異性的表現(xiàn)是睡眠后醒來時(shí)會(huì)出現(xiàn)尿液呈醬油色或濃茶色，我們知道睡醒后尿液顏色加深是睡眠時(shí)溶血加重導(dǎo)致更多血紅蛋白進(jìn)入尿液造成的，因此該疾病被稱為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。但需注意的是，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿不僅僅在晚上，還可以在白天的任何時(shí)間引起溶血。尤其是當(dāng)機(jī)體呈現(xiàn)酸性環(huán)境時(shí)，人體的補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)揮作用最適宜的pH是6.8～7.0，也就是偏酸環(huán)境，睡眠時(shí)呼吸中樞敏感性降低，酸性代謝產(chǎn)物積聚，這樣導(dǎo)致人體內(nèi)pH更接近6.8～7.0，所以睡眠狀態(tài)時(shí)溶血會(huì)加重，醒來后就會(huì)使尿液呈醬油色或濃茶色。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白（PNH）是后天獲得性干細(xì)胞疾病，是部分造血干細(xì)胞疾病，由于部分造血干細(xì)胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因突變及非惡性克隆所致。造血干細(xì)胞PIGA基因突變，使部分或完全血細(xì)胞膜糖化磷脂酰肌醇(glycophosphatidyl-inositol，GPI)錨合成障礙，造成血細(xì)胞表面GPI錨連蛋白缺失，細(xì)胞滅活補(bǔ)體等能力減弱，從而引起細(xì)胞容易被破壞，發(fā)生溶血等現(xiàn)象，產(chǎn)生慢性（陣發(fā)性）血管內(nèi)溶血、外周血細(xì)胞減少、血栓形成等各異的主要臨床表現(xiàn)。這樣說大家可能還是不好理解，我們可以把血細(xì)胞想想成機(jī)體一個(gè)個(gè)工作人員，正常的細(xì)胞會(huì)身穿一件防彈衣或者安全帽，防止我們的補(bǔ)體系統(tǒng)進(jìn)行破壞，但是，由于基因突變，發(fā)放防彈衣或者安全帽的部門出了問題，這就使得我們的血細(xì)胞呈現(xiàn)裸奔狀態(tài)，容易被補(bǔ)體破壞。PNH也就發(fā)生了。臨床上我們要根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷。1、實(shí)驗(yàn)室檢查Ham試驗(yàn)、糖水試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿潛血(或尿含鐵血黃素)，2項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)陽性或1項(xiàng)陽性但具備如下特定情況：①2次以上陽性，或1次陽性但操作正規(guī)、有陰性對照、結(jié)果可靠，即時(shí)重復(fù)仍陽性者。②有溶血的其他直接或間接證據(jù)，或有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn)。③能除外其他溶血所致的溶血和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥等。2、流式細(xì)胞術(shù)檢測：外周血中CD55或CD59陰性中性粒細(xì)胞或紅細(xì)胞＞10％（5％～10％為可疑）。臨床表現(xiàn)符合，實(shí)驗(yàn)室滿足1或2即可診斷。PNH的治療主要采取綜合措施，包括支持對癥治療、控制溶血發(fā)作、血栓形成的防治以及異基因造血干細(xì)胞移植等。?支持對癥治療包括輸血、使用雄激素刺激紅細(xì)胞生成以及補(bǔ)充鐵劑等。控制溶血發(fā)作則主要依賴于糖皮質(zhì)激素、碳酸氫鈉、抗氧化藥物以及抗補(bǔ)體單克隆抗體等藥物。對于發(fā)生血栓的患者，應(yīng)給予抗凝治療。而異基因造血干細(xì)胞移植則是目前唯一可能治愈PNH的方法。大家可能更關(guān)心這部分的內(nèi)容，我們簡單說一下：PNH的治療與管理1.生活方式調(diào)整患有PNH的患者在日常生活中需要特別注意。避免過度勞累和劇烈運(yùn)動(dòng)，因?yàn)檫@些可能會(huì)加劇溶血現(xiàn)象。同時(shí)，保持良好的作息和飲食習(xí)慣，增強(qiáng)身體免疫力，對于控制病情至關(guān)重要。2.藥物治療對于PNH患者，藥物治療是控制病情的重要手段。除了之前提到的糖皮質(zhì)激素、碳酸氫鈉、抗氧化藥物以及抗補(bǔ)體單克隆抗體等藥物外，還有一些新型藥物正在研發(fā)和臨床試驗(yàn)中，如補(bǔ)體抑制劑等，它們可能為患者提供更多的治療選擇。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床的是依庫珠單抗和B因子抑制劑，這些在國內(nèi)都能買到，但是價(jià)格還是很貴，而且這類藥物有個(gè)bug，因?yàn)樗麄円种蒲a(bǔ)體，因此會(huì)保護(hù)PNH缺陷克隆，一旦停藥，溶血會(huì)較之前更加嚴(yán)重。也因此，我們往往會(huì)在經(jīng)濟(jì)條件較好而且溶血較重的患者去選擇這種治療。3.輸血治療在PNH患者中，貧血是一個(gè)常見的癥狀。當(dāng)血紅蛋白水平下降到一定程度時(shí)，輸血治療是必要的。但需要注意的是，輸血雖然可以迅速提高血紅蛋白水平，但也可能帶來一些風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，如輸血反應(yīng)、鐵過載等。因此，在決定輸血前需要綜合考慮患者的具體情況和醫(yī)生的建議。和其他溶血疾病不同，這種溶血不需要輸注洗滌紅，直接輸注配型成功的懸浮紅細(xì)胞就可以了。4.血栓形成的預(yù)防PNH患者容易發(fā)生血栓形成，因此預(yù)防血栓形成是治療的重要環(huán)節(jié)。除了使用抗凝藥物外，患者還需要注意保持適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)量，避免長時(shí)間臥床或久坐不動(dòng)。同時(shí)，定期進(jìn)行凝血功能檢查也是必要的?；颊咦詈酶牡舯P腿長時(shí)間坐著的習(xí)慣，減少血栓風(fēng)險(xiǎn)。此外清淡飲食可能對防治膽結(jié)石并發(fā)癥有一定的作用，對血栓也有好處。5.造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈PNH的方法。但需要注意的是，造血干細(xì)胞移植是一項(xiàng)復(fù)雜的手術(shù)，需要患者在移植前進(jìn)行全面的評估和準(zhǔn)備。同時(shí)，移植后的護(hù)理和康復(fù)也是非常重要的。這種治療并非一勞永逸，因?yàn)槭沁M(jìn)行異基因移植，而且移植后也需要一段時(shí)間抗排異治療，生活質(zhì)量不能說不受影響，還要承擔(dān)移植的治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此除非必要，PNH進(jìn)行移植的患者并不多，這種情況再補(bǔ)體抑制劑出來以后就更加明顯了。最后，希望補(bǔ)體抑制劑的價(jià)格能夠再親民些，雖然有的已經(jīng)進(jìn)入了醫(yī)保，但是老百姓還是負(fù)擔(dān)很重，希望這類藥物有白菜價(jià)的一天，因?yàn)殡m然這號稱是個(gè)罕見病，但中國的患者真的不少。2024年07月21日456
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液病科 尿檢是臨床上一種常用的檢驗(yàn)項(xiàng)目，通過尿檢可以達(dá)到健康體檢及疾病篩查和診斷的目的。例如當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)尿中含有游離血紅蛋白而無紅細(xì)胞、或僅有少許紅細(xì)胞而含有大量游離血紅蛋白，即發(fā)現(xiàn)血紅蛋白尿時(shí)，我們不得不懷疑一些溶血疾病，其中一種血紅蛋白尿容易清晨第一次尿出現(xiàn)，該原發(fā)疾病即陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。 PNH是一種獲得性造血干細(xì)胞(HSC)磷脂酰肌醇聚糖-A類(PIG-A)基因突變所致的難治性溶血性疾病。PIG-A基因突變引起糖基化磷脂酰肌醇錨合障礙，導(dǎo)致GPI 錨鏈蛋白(GPI-AP)表達(dá)減少或者缺失，使得血細(xì)胞(紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板)膜對補(bǔ)體異常敏感而被破壞，出現(xiàn)持續(xù)性血管內(nèi)溶血，臨床主要表現(xiàn)如病名所示，為與睡眠有關(guān)的、間歇發(fā)作的血紅蛋白尿，可伴有溶血性貧血、血栓形成和造血功能障礙等癥狀。溶血主要與衰變加速因子(DAF，CD55)、膜攻擊復(fù)合物抑制因子(MIRL，CD59)的缺失有關(guān)，CD55 和 CD59 這 2 種錨鏈蛋白表達(dá)顯著減少或者缺失使 PNH 克隆更容易被激活的補(bǔ)體系統(tǒng)攻擊，而 PNH 紅細(xì)胞對補(bǔ)體的溶血作用又比血小板和白細(xì)胞更敏感，促使血紅蛋白尿成為PNH 患者臨床主要特征之一。靜脈血栓是 PNH 患者死亡的主要原因之一，可能出現(xiàn)在靜脈的任何部位，主要發(fā)生在腦靜脈、肝靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈和腎靜脈。大多是在發(fā)生急性溶血之后，這提示補(bǔ)體抑制和溶血是血栓發(fā)生的重要原因，但是到目前為止，血栓發(fā)生的病理機(jī)制尚不清楚，還處于假說階段，可能與凝血酶原復(fù)合物的形成能力提高或纖溶作用的減少有關(guān)。PNH的診斷方法明確，包括兩大方面，一則需要符合臨床表現(xiàn)，二則依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，包括酸化血清溶血試驗(yàn)(Ham試驗(yàn)）、糖水試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿潛血(或尿含鐵血黃素)。此外PNH還經(jīng)?？膳c再生障礙性貧血（AA）相互轉(zhuǎn)化或兼具，稱為再障-PNH綜合征。為表明兩病發(fā)生先后，或同時(shí)兼有兩病特征而以某病為主，可分為四種情況：再障→PNH、PNH→再障、PNH伴有再障特征和再障伴有PNH征。作為良性腫瘤，PNH部分患者有自愈的可能，除此骨髓移植(BMT)是目前唯一能夠達(dá)到治愈目標(biāo)的手段，但需較高的條件且風(fēng)險(xiǎn)大，一般不采用。西醫(yī)治療方案包括傳統(tǒng)方案和靶向治療兩種，傳統(tǒng)治療主要是控制臨床癥狀，預(yù)防血栓的發(fā)生，采用環(huán)孢素 A，糖皮質(zhì)激素，雄激素，抗胸腺免疫球蛋白(ATG)，肝素抗凝，化療等藥物或方法。但是傳統(tǒng)治療方案局限性和副作用都較大，優(yōu)于此方案的靶向治療正興起，該方案通過外源性活性物質(zhì)阻斷補(bǔ)體的激活放大和 膜攻擊復(fù)合物 （MAC ）的形成達(dá)到治療的目的，但是這種治療剛起步，藥物、理論等還需進(jìn)一步完善。目前，無論是傳統(tǒng)還是靶向治療都無法根治PNH，只能對癥治療，患者可配合中醫(yī)治療來穩(wěn)定或緩解病情。中醫(yī)認(rèn)為，PNH溶血發(fā)作期屬黃疸范疇，為濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致，治當(dāng)以清熱利濕為主，使用茵陳蒿湯或茵陳五苓散等加減，如伴有瘀血加入桃紅四物湯等以活血化瘀，佐以補(bǔ)虛。未發(fā)作期屬虛勞范疇，當(dāng)以調(diào)補(bǔ)五臟為主，補(bǔ)氣養(yǎng)血，陰陽雙補(bǔ)，尤其注重補(bǔ)益脾腎，可使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、歸脾湯類。腎陰虛象明顯使用六味地黃丸、左歸飲等方或墨旱蓮、女貞子等藥，腎陽火衰者使用如金匱腎氣丸、右歸飲或補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、巴戟天、淫羊藿類。2018年04月10日3850
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