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黃川副主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 胸外科 重癥肌無(wú)力常用內(nèi)科治療如下：重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）一旦確診，通常由神經(jīng)內(nèi)科首診治療，最常用的藥物是膽堿酯酶抑制劑（臨床上最常用溴比斯的明），通常能有效改善臨床癥狀。用藥過程中可能引起一些副反應(yīng)，例如惡心、腹瀉、胃腸痙攣、口腔及呼吸道分泌物增多、心動(dòng)過緩等，通常可搭配山莨菪堿片來減輕以上不良反應(yīng)。對(duì)于病情較嚴(yán)重或單純使用溴比斯的明效果不好的患者，通常會(huì)加用免疫抑制劑，比如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、他克莫司、環(huán)磷酰胺等。長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的副作用較大，可能對(duì)肝、腎、骨髓造血細(xì)胞、骨骼、消化道、內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)造成負(fù)面影響，尤其是幼兒和青少年，用藥期間需要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。對(duì)于病情進(jìn)展迅速、出現(xiàn)肌無(wú)力危象的危重型MG，可靜脈注射丙種球蛋白或進(jìn)行血漿置換。 外科手術(shù)切除胸腺已經(jīng)成為治療MG的重要手段，在國(guó)內(nèi)外均獲得良好的療效。近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)研究的深入，手術(shù)在重癥肌無(wú)力治療中的作用得以明確，同時(shí)微創(chuàng)胸腺切除術(shù)也迎來快速發(fā)展，創(chuàng)傷愈來愈小，恢復(fù)愈來愈快。 我們推薦在治療前進(jìn)行多學(xué)科討論（涵蓋胸外科、神經(jīng)內(nèi)科、ICU、病理科、影像科等多個(gè)學(xué)科），以決定患者的手術(shù)指征和手術(shù)介入時(shí)機(jī)。 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和胸外科采用多學(xué)科合作的模式，治療重癥肌無(wú)力已經(jīng)有數(shù)十年歷史，在重癥肌無(wú)力的診斷、內(nèi)科藥物治療、微創(chuàng)手術(shù)治療、復(fù)雜或高危肌無(wú)力患者圍手術(shù)期管理等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。 近年來，北京醫(yī)院胸外科已常規(guī)開展“經(jīng)劍突下入路胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)”，療效比較確切，手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快。罹患重癥肌無(wú)力的患者，歡迎到北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和胸外科門診進(jìn)行咨詢。2021年09月05日
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黃川副主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 胸外科 以下藥物可能誘發(fā)肌無(wú)力癥狀加重，應(yīng)該慎用：抗生素類藥物：氨基糖甙類、喹諾酮類，以及兩性霉素等抗真菌藥物心血管藥物：利多卡因、β-受體阻滯劑、奎尼丁、異搏定抗癲癇藥物：苯妥英鈉、乙琥胺精神類藥物：氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮麻醉藥物：?jiǎn)岱?、杜冷丁抗風(fēng)濕藥物：青霉胺、氯喹部分激素類藥物為了避免肌無(wú)力突然加重，其他注意事項(xiàng)還包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動(dòng)等。請(qǐng)各位患者在日常生活中關(guān)注以上注意事項(xiàng)，避免誘發(fā)肌無(wú)力癥狀加重。2021年09月05日782
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 重癥肌無(wú)力（Myasthenia gravis, MG）是一種神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。主要癥狀是部分或全身骨骼肌無(wú)力和易疲勞，癥狀活動(dòng)后加重，經(jīng)休息后減輕。發(fā)病初期表現(xiàn)為眼瞼下垂和復(fù)視。隨著病情發(fā)展，講話構(gòu)音困難、咀嚼無(wú)力、飲水嗆咳、吞咽困難。再繼續(xù)發(fā)展就出現(xiàn)頸部和四肢骨骼肌明顯疲乏無(wú)力，抬頭困難，轉(zhuǎn)頸、聳肩無(wú)力，抬臂、梳頭、上樓梯、下蹲、上車?yán)щy。部分患者發(fā)生肌無(wú)力危象，出現(xiàn)呼吸困難，危及生命的危重現(xiàn)象。2021年09月05日1048
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李柱一主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 不幸的復(fù)發(fā)毀了Ta的命！ 判斷重癥肌無(wú)力治療好的標(biāo)準(zhǔn)是什么 ？ 在講這個(gè)問題前我想問各位群友：高血壓能治療好嗎？高血脂能治療好嗎？也許大家認(rèn)為高血壓吃點(diǎn)降壓藥就可治愈；而高血脂用降脂藥就能降低血脂，高血脂就治療好了。我們假設(shè)高血壓和高血脂分別用降壓和降脂的藥物治療好了。那么，這兩種病治療好的標(biāo)準(zhǔn)是什么？單純血壓降低了、血脂降低了，人們就認(rèn)為這些病治好了。問題是這兩種疾病如果不選用合適的、療效好的、副作用少的降壓降脂藥物的話，我們能達(dá)到降壓降脂的目的嗎？如果因某種原因停用或減少降脂降壓藥物，那么會(huì)出現(xiàn)什么結(jié)果呢？問題的答案很簡(jiǎn)單，血壓會(huì)再次升高，血脂同樣也會(huì)重新升高。 請(qǐng)問各位病友們我說的上述現(xiàn)象是不是發(fā)生在我們的身邊的事情呢？甚至發(fā)生在我們自己身上。對(duì)不對(duì)呢？ 假如某某人知道Ta自己患有高血壓和高血脂，但這個(gè)人堅(jiān)持己見就是不吃降壓和降脂的藥物，其結(jié)果如何呢？有那么一天Ta突然覺得莫名其妙的頭痛并有單側(cè)肢體活動(dòng)障礙，胳膊腿不能動(dòng)了。Ta想平時(shí)我的身體好好的怎么突然間會(huì)這樣呢？Ta的同事們送Ta去醫(yī)院做頭顱CT檢查，發(fā)現(xiàn)腦子里出血了。這怎么辦？對(duì)這種腦出血目前沒有很理想的枝術(shù)和方法，Ta只能面對(duì)這種現(xiàn)實(shí)，徹底成了病殘人員了，生活不能自理，每天需他人幫助照顧日常生活。這種生活的艱辛就不用講了。 同樣某位高血脂的一位“健康人”，自以為身體很健康，是靠Ta勞動(dòng)掙錢維持家庭生活的頂梁柱?？蛇@人對(duì)高血脂滿不在乎，不吃藥、也不注意飲食控制，時(shí)間長(zhǎng)了隨著年齡的增長(zhǎng)經(jīng)常感覺頭昏、頭腦不清。到醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的腦動(dòng)脈硬化并有較大的斑塊，血管管腔明顯狹窄，腦供血不足。問題是這位先生把這種血管病變沒當(dāng)回事我行我素。幾個(gè)月后某一天正吃飯時(shí)突發(fā)右側(cè)上下肢體活動(dòng)障礙，不能拿筷子、拿碗，正常吃飯了；同時(shí)也出言語(yǔ)不能。家人見狀急送醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)頭顱內(nèi)發(fā)生了較大面積的梗塞。你們猜測(cè)Ta的余生將會(huì)怎樣？ 講上面兩個(gè)簡(jiǎn)單的病例想說明在現(xiàn)代社會(huì)里應(yīng)該如何正確的對(duì)待基礎(chǔ)性疾病和這些疾病有可能帶來的嚴(yán)重的不可逆的后遺癥，會(huì)嚴(yán)重影響日常工作和生活。 高血壓高血脂需要我們每天服用藥物來達(dá)到降壓和降脂的目的。如果某一天忘了服用降壓藥，Ta的血壓升高是必然的。血壓升高帶來的嚴(yán)重的后遺癥，在前面己經(jīng)講到了。同樣的道理如果你是重癥肌無(wú)力患者若是停用抗~重癥肌無(wú)力的藥物病情不復(fù)發(fā)才奇怪呢！ 重癥肌無(wú)力的治療如同高血壓和高血脂需要堅(jiān)持服用藥物并酌情適時(shí)適當(dāng)?shù)恼{(diào)整藥物的劑量。治療重癥肌無(wú)力的成和敗取決于多種因素。醫(yī)生們開始開處方給藥治療僅僅是治療的開頭，重癥肌無(wú)力的治療對(duì)病友們而言是需要漫長(zhǎng)的過程。開處方給藥物治療重癥肌無(wú)力是相對(duì)簡(jiǎn)單的開始的過程。一般年輕醫(yī)生們可能了解和掌握如何開始治療肌無(wú)力，但是實(shí)際上治療肌無(wú)力難就難在治療的過程中，特別是緩解期，如何正確處理好發(fā)生的各種各樣的千變?nèi)f化的病情，使肌無(wú)力患者少受各種各樣的痛苦、病痛和心理折磨，比較順利度過治療的時(shí)間窗。其實(shí)，如果嚴(yán)格講很多神經(jīng)科醫(yī)生并沒有真正學(xué)會(huì)了如何治療重癥肌無(wú)力，Ta們中的多數(shù)人并不知道在治療疾病的過程中應(yīng)該注意什么？應(yīng)該如何怎樣治療好、處理好發(fā)生的某些特殊情況？我們的年輕醫(yī)生們應(yīng)該認(rèn)真學(xué)會(huì)和加強(qiáng)實(shí)踐技能，積累經(jīng)驗(yàn)，不但掌握好利用好書本知識(shí)，更要在臨床實(shí)踐中提高實(shí)際工作能力，用不同的藥物靈活處理好遇到的各種情況正確的治療好患者的疾患。如何根據(jù)病人的實(shí)際情況合理利用治療方法和枝巧，解決存在的實(shí)際問題。特別是在治療重癥肌無(wú)力的中晚期。這不是簡(jiǎn)單易于掌握的臨床技能，需要認(rèn)真學(xué)習(xí)和掌握才能靈活巧妙的應(yīng)用書本知識(shí)于實(shí)踐中，也需要學(xué)會(huì)和掌握正確的邏輯思維、推理、判斷技能，還需要長(zhǎng)期的臨床工作實(shí)踐。有些人，剛剛學(xué)會(huì)那么一點(diǎn)診斷和初淺的治療的知識(shí)就以為了不起，認(rèn)為自己會(huì)治療重癥肌無(wú)力了。其實(shí)，這種情況是非常危險(xiǎn)的，懂了那么一點(diǎn)知識(shí)就不管三七二十一盲目的干起來了，起結(jié)果不用多說了，害了自己，也害了患者的身心健康。 重癥肌無(wú)力的治療過程中部分醫(yī)生和病友們誤認(rèn)為把病“治好了”，于是停用所有治療重癥肌無(wú)力的藥物，其結(jié)果如何呢？這種情況下肌無(wú)力癥狀復(fù)發(fā)是必然的。還有如何才能用最小的藥物劑量，最大程度的減少藥物的副作用，又要獲得最好的治療效果等等，需要積累豐富的經(jīng)驗(yàn)，并非是簡(jiǎn)單的兒戲。 大家在治療重癥肌無(wú)力時(shí)同樣需要服用幾種不同的藥物。有一位病友在疾病的早期可能僅有單或雙側(cè)眼睛不舒服，如輕度的瞼下垂或眼球活動(dòng)障礙并伴有復(fù)視，自認(rèn)為是“一小毛病、沒有事、沒有關(guān)系”，沒有引起足夠的重視，也沒有就醫(yī)診療。時(shí)間，在不知不覺中過了半年，這位先生怎么感覺說話不清楚了、舌頭不好用了，吃飯咽食物很困難，咀嚼無(wú)力、送到嘴里的菜咬不爛。Ta很納悶，這怎么回事呢？這是怎么啦？不會(huì)有什么大的毛病吧！Ta去了鄉(xiāng)衛(wèi)生所，醫(yī)生說沒見過這種病，直接讓Ta到地市醫(yī)院眼科，經(jīng)檢查沒有眼科的毛病，又看了口腔科醫(yī)生，也沒有發(fā)現(xiàn)有口腔科疾病。奇怪了！這些醫(yī)生們都說不是他們科的疾病。這位病人愣在那里不知所措，Ta在想下一步應(yīng)該做什么？Ta在想我這個(gè)病就看不了嗎？不一會(huì)有一位大夫模樣的中年人從遠(yuǎn)處走過來。Ta想碰碰運(yùn)氣，也許這位大夫知道就診于哪一個(gè)科室。果然那位大夫讓Ta看神經(jīng)內(nèi)科，告訴Ta，Ta的病可能屬于神經(jīng)內(nèi)科的。Ta快速走到掛號(hào)臺(tái)前掛到了一個(gè)神經(jīng)內(nèi)科的門診就診號(hào)。到了神經(jīng)內(nèi)科門診就診后神經(jīng)科的大夫懷疑是重癥肌無(wú)力，但沒有更多的證據(jù)支持這個(gè)診斷，同時(shí)他也在想我們醫(yī)院神經(jīng)科沒有診治重癥肌無(wú)力的經(jīng)驗(yàn)，于是那位神經(jīng)內(nèi)科大夫干脆建議Ta去省城大醫(yī)院找大的好的大夫看個(gè)究竟。 次日Ta乘坐高鐵去了省城大醫(yī)院、、、經(jīng)住院治療后病情大有好轉(zhuǎn)，Ta帶著口服的藥物出院回家了。當(dāng)然，回家后按醫(yī)囑繼續(xù)服用治療肌無(wú)力的藥物。過了也許兩周，Ta的病情明顯好轉(zhuǎn)，住院前的癥狀消失，已經(jīng)基本恢復(fù)正常了。Ta也沒有想到Ta的運(yùn)氣這么好，竟然Ta的病這么順利的治好了。 Ta興奮之余大膽做了一決定，現(xiàn)在我的病治好了，我可以停用所有藥物了，Ta也恢復(fù)了“正常健康人”的生活，吃、穿、住等回到病前。抽煙不說，經(jīng)常和朋友們聚餐飲灑是理所當(dāng)然的、不可缺的內(nèi)容，每次飲4到半斤白灑，大腦經(jīng)常處于輕度的興奮狀態(tài)，順勢(shì)走進(jìn)歌廳盡情的唱歌直到深更半夜才迷迷糊糊的回家睡覺。當(dāng)然，在朋友們的勸說下也經(jīng)常豪飲。 旁人在想Ta的病看來是真的好了，能經(jīng)得起各種折騰，鐵打的身體，好讓人羨慕阿！ 有關(guān)他的故事還沒有結(jié)束呢！有一天午休后他感覺到說話不利索了、不清楚了、舌頭也不聽指揮了；到了傍晚吃完飯時(shí)又感覺到吃飯出現(xiàn)問題，吃進(jìn)嘴里的食物咬不動(dòng)、要不爛，往下咽食物時(shí)咽不下去了，吃的食物堵塞在食管里，費(fèi)了好大的勁無(wú)助于下咽食物。無(wú)奈之下，他只能選擇吃稀飯和湯類的食物才勉強(qiáng)填飽肚子。次日，問題看來越來越嚴(yán)重了，兩個(gè)眼睛睜不開了，眼皮酸困，看東西模模糊糊不清楚；無(wú)力抬頭，勉強(qiáng)側(cè)身坐起來，可是他的四肢也開始感覺發(fā)軟無(wú)力，抬不起來。這怎么啦？怎么辦呢 ？這是為什么？請(qǐng)問大家你們想過為什么嗎？、、、 李柱一（李神經(jīng)）大夫 21.08.30日2021年08月30日2400
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葉新橋主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院贛州醫(yī)院 胸外科 大家在感冒的時(shí)候應(yīng)該都體會(huì)過四肢無(wú)力的感覺吧，感冒導(dǎo)致的肌肉無(wú)力很快就能好，可是有一種疾病導(dǎo)致的肌無(wú)力卻會(huì)越來越重，甚至危及生命，這種疾病叫做重癥肌無(wú)力。可能很多朋友對(duì)這種疾病比較陌生，下面就給大家科普一下。一、什么是重癥肌無(wú)力？重癥肌無(wú)力是一種自身免疫病。什么叫自身免疫病呢？大家都知道，我們?nèi)酥阅軌虻钟芏嗟募膊?，靠的就是免疫系統(tǒng)的防御功能，把體內(nèi)的不速之客清理掉，可以說免疫系統(tǒng)就是人體內(nèi)的軍隊(duì)。正常情況下，免疫系統(tǒng)這支軍隊(duì)對(duì)我們自己的細(xì)胞是不搭理的，但是在一些因素的影響下，免疫系統(tǒng)變得“敵我不分”，把正常的細(xì)胞當(dāng)作了敵人，導(dǎo)致自身組織細(xì)胞損傷或功能異常，從而出現(xiàn)了一系列的臨床癥狀。而重癥肌無(wú)力是個(gè)什么情況呢？大家要知道，我們的肌肉想要活動(dòng)，就得接受來自神經(jīng)細(xì)胞的指令。神經(jīng)細(xì)胞會(huì)發(fā)出特點(diǎn)的信息——乙酰膽堿，而肌細(xì)胞上面則有相應(yīng)的 “信號(hào)接收器”——乙酰膽堿受體。而重癥肌無(wú)力患者的免疫系統(tǒng)則把肌細(xì)胞上面的“信號(hào)接收器”誤認(rèn)為是“敵人”，于是產(chǎn)生了針對(duì)它的抗體，抗體與肌細(xì)胞上的乙酰膽堿受體結(jié)合以后，鳩占鵲巢，乙酰膽堿就不能正常地與它的受體結(jié)合，于是肌肉也無(wú)法完成正常的收縮活動(dòng)，從而導(dǎo)致重癥肌無(wú)力。二、重癥肌無(wú)力有哪些癥狀？重癥肌無(wú)力最開始出現(xiàn)的癥狀是上瞼下垂，也就是我們常說的“眼皮子掉下來了”，慢慢的，隨著疾病的發(fā)展，控制咀嚼、吞咽的肌肉也變得“沒有勁兒”，出現(xiàn)咀嚼困難和吞咽困難；最恐怖的是什么？要知道，我們呼吸需要呼吸肌的參與，如果呼吸肌也出問題了，后果就會(huì)非常嚴(yán)重。另外，重癥肌無(wú)力的癥狀有“早晨輕、晚上重”的特點(diǎn)。三、哪些因素會(huì)導(dǎo)致重癥肌無(wú)力的發(fā)生？上面已經(jīng)說到，像重癥肌無(wú)力這樣的自身免疫病都是在某些因素下，免疫系統(tǒng)被“蒙蔽了雙眼”，導(dǎo)致敵我不分，從而出現(xiàn)了混亂。具體到重癥肌無(wú)力，引起免疫系統(tǒng)敵我不分的因素有很多，如環(huán)境因素啊，遺傳因素啊，感染因素等等，但重癥肌無(wú)力發(fā)生的具體機(jī)制目前還不是特別清楚。臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，重癥肌無(wú)力的發(fā)生和胸腺有一定的關(guān)系：重癥肌無(wú)力的患者中，有10%~15%的伴有胸腺腫瘤，約80%的患者伴有胸腺異常，20%~25%胸腺腫瘤患者中可能出現(xiàn)重癥肌無(wú)力的癥狀。所以，一些重癥肌無(wú)力患者就診時(shí)，醫(yī)生會(huì)要求做一個(gè)胸腺影像學(xué)檢查。四、得了重癥肌無(wú)力該如何治療？1、藥物治療治療重癥肌無(wú)力的藥物有膽堿酯酶抑制劑如新斯的明、和免疫抑制藥物如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等；2、如果重癥肌無(wú)力出現(xiàn)危象，也就是我們上面說到的呼吸肌無(wú)力時(shí)，則需立即施行救治，如進(jìn)行氣管插管幫助患者呼吸，靜脈用免疫球蛋白。以及用血漿置換術(shù)清除血液中的自身抗體。3、手術(shù)治療對(duì)于懷疑有胸腺瘤的重癥肌無(wú)力患者，應(yīng)盡早接受胸腺摘除手術(shù)。五、什么是胸腺摘除術(shù)？胸腺是人體重要的免疫器官，T細(xì)胞，免疫細(xì)胞的一種就是在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟的。有些胸腺瘤的患者，胸腺功能受到破壞，就會(huì)出現(xiàn)重癥肌無(wú)力的癥狀。而胸腺切除術(shù)目的是在安全的情況下，盡可能多地切除胸腺組織，幫助免疫系統(tǒng)恢復(fù)平衡。六、胸腺切除術(shù)的手術(shù)方法有哪些？胸腺切除術(shù)的手術(shù)方法有多種，傳統(tǒng)的有中位胸骨切開術(shù)與頸正中切口的組合的開放手術(shù)，以及新興的經(jīng)劍突下入路的胸腔鏡手術(shù)、電視胸腔鏡手術(shù)等，胸腔鏡手術(shù)一般都能實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)，具有手術(shù)出血少，視野開闊、術(shù)后疼痛輕微、胸腔引流和住院時(shí)間縮短等優(yōu)點(diǎn)。七、胸腺切除術(shù)應(yīng)該選在什么時(shí)候進(jìn)行？目前的指南提示對(duì)于診斷胸腺瘤的患者應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診至胸外科決定外科治療事宜，而對(duì)于考慮胸腺增生的患者應(yīng)該對(duì)患者的病情進(jìn)行綜合考慮后加以決定。而對(duì)于那些術(shù)前肌無(wú)力癥狀嚴(yán)重的患者，尤其是吞咽呼吸受累的全身型重癥肌無(wú)力患者，指南推薦除考慮高度惡性的胸腺瘤患者以外，可以先進(jìn)行丙種球蛋白等藥物或血漿置換治療，待病情緩解、平穩(wěn)后再行手術(shù)治療以降低手術(shù)后肌無(wú)力危象發(fā)生的可能性?？傊匕Y肌無(wú)力是一種比較少見的自身免疫病，有些重癥肌無(wú)力患者會(huì)合并胸腺瘤或胸腺增生，此時(shí)可以進(jìn)行胸腺切除術(shù)。手術(shù)方法有開放手術(shù)和微創(chuàng)的胸腔鏡手術(shù)。專家介紹葉新橋 主任醫(yī)師廣東省人民醫(yī)院贛州醫(yī)院（贛州市立醫(yī)院）胸心外科主任中國(guó)胸外肺癌聯(lián)盟江西分盟贛州市肺結(jié)節(jié)診治中心主任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)康復(fù)會(huì)胸外科分會(huì)委員中國(guó)胸壁外科聯(lián)盟委員中國(guó)重癥肌無(wú)力聯(lián)盟青年委員會(huì)委員福建省閩贛協(xié)作組副主任委員江西整合醫(yī)學(xué)會(huì)胸外科分會(huì)常委江西省保健學(xué)會(huì)胸外科分會(huì)常委贛州保健學(xué)會(huì)秘書長(zhǎng)贛州保健學(xué)會(huì)胸心血管外科分會(huì)主任委員2021年08月18日716
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)神經(jīng)病學(xué)俱樂部2月1日重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對(duì)突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及蘭尼堿受體（RyR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與MG發(fā)病，這些抗體可干擾AChR聚集、影響AChR功能及NMJ信號(hào)傳遞。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）、血漿置換（plasma exchange，PE）以及胸腺切除為主。MG全球患病率為（150-250）/百萬(wàn)，預(yù)估年發(fā)病率為（4-10）/百萬(wàn)。我國(guó)MG發(fā)病率約為0.68/10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國(guó)兒童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）患病高達(dá)50％，構(gòu)成第3個(gè)發(fā)病高峰；JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)70-74歲年齡組為高發(fā)人群。近年來，在MG診療方面取得了眾多進(jìn)展，積累了更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)基于近5年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中的最新證據(jù)，參考相關(guān)國(guó)際指南，反復(fù)討論，在對(duì)中國(guó)MG診治指南（2015）更新修訂的基礎(chǔ)上編寫了本指南。新指南采用MGFA臨床分型替代Osserman分型，旨在對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行量化評(píng)估；提出MG亞組分類，指導(dǎo)精準(zhǔn)化治療；對(duì)治療目標(biāo)進(jìn)行了定義；針對(duì)胸腺切除，利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗等生物制劑的應(yīng)用，眼肌型MG（ocular MG，OMG）早期免疫抑制治療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune check point inhibitors，ICIs）治療相關(guān)MG等方面提出了新的建議。1臨床表現(xiàn)、分型及亞組分類1.1 臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動(dòng)性無(wú)力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”，活動(dòng)后加重、休息后可減輕。眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對(duì)稱或非對(duì)稱性上瞼下垂和/或雙眼復(fù)視，是MG最常見的首發(fā)癥狀，見于80％以上的MG患者。面肌受累可致眼瞼閉合無(wú)力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累可出現(xiàn)抬頭困難或不能。肢體無(wú)力以近端為著，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺正常。呼吸肌無(wú)力可致呼吸困難。發(fā)病早期可單獨(dú)出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無(wú)力；腦神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)支配肌肉更易受累。肌無(wú)力常從一組肌群開始，逐漸累及到其他肌群，直到全身肌無(wú)力。部分患者短期內(nèi)病情可出現(xiàn)迅速進(jìn)展，發(fā)生肌無(wú)力危象。1.2 美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)（myastheniagravisfoundationofAmerica，MGFA）臨床分型 旨在評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后（表1）。疾病嚴(yán)重程度可根據(jù)定量MG評(píng)分（quantitative MG score，QMGS）評(píng)估（表2）。1.3 MG亞組分類及臨床特點(diǎn) MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點(diǎn)為基礎(chǔ)的亞組分類，對(duì)MG個(gè)體化治療及預(yù)后評(píng)估更具指導(dǎo)意義（表3）。1.3.1 OMG：MGFA I型，可發(fā)生于任何年齡階段。我國(guó)兒童及JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。成人發(fā)病的OMG，在眼肌癥狀出現(xiàn)2年內(nèi)容易向全身型轉(zhuǎn)化，亞裔人群2年自然轉(zhuǎn)化率為23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；合并胸腺瘤、異常重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）結(jié)果、AChR抗體陽(yáng)性、病情嚴(yán)重的OMG更易發(fā)生轉(zhuǎn)化。早期免疫抑制治療減少OMG繼發(fā)轉(zhuǎn)化，部分兒童及青少年OMG可能會(huì)自行緩解。1.3.2 AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：該類患者血清AChR抗體陽(yáng)性，無(wú)影像學(xué)懷疑或病理確診的胸腺瘤；依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚發(fā)型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。EOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益，與HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)；LOMG是指首次發(fā)病在50歲以后，男性發(fā)病略高于女性，胸腺萎縮多見，少數(shù)伴胸腺增生的患者胸腺切除可能獲益。1.3.3 MuSK-MG：大約在1％-4％的MG患者血清中可檢測(cè)到MuSK抗體，與AChR抗體（IgG1和IgG3）不同，絕大多數(shù)MuSK抗體屬于IgG4亞型，其與AChR-IgG極少同時(shí)出現(xiàn)。MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現(xiàn)為球麻痹、面頸肌無(wú)力。MuSK-MG與HLA-DQ5相關(guān)，通常不伴胸腺異常。1.3.4 LRP4-MG：在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗體陰性MG患者可檢測(cè)出LRP4抗體。LRP4-MG的臨床特點(diǎn)尚不完全明確，有研究表明該亞組患者臨床癥狀較輕，部分患者可僅表現(xiàn)為眼外肌受累，很少出現(xiàn)肌無(wú)力危象；也有研究發(fā)現(xiàn)，LRP4抗體陽(yáng)性患者均為GMG，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肢帶肌無(wú)力和/或進(jìn)行性延髓麻痹。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)LRP4-MG伴有胸腺異常。1.3.5 抗體陰性MG：極少部分患者血清無(wú)上述可檢測(cè)到的抗體，包括AChR、MuSK及LRP4抗體，稱為抗體陰性MG。1.3.6 胸腺瘤相關(guān)MG：約占MG患者的10％-15％，屬于副腫瘤綜合征，任何年齡均可發(fā)病，相對(duì)發(fā)病高峰在50歲左右。絕大多數(shù)胸腺瘤相關(guān)MG可檢測(cè)出AChR抗體，除此之外，多合并連接素（Titin）抗體及RyR抗體，胸腺瘤相關(guān)MG病情略重，需要更長(zhǎng)療程免疫抑制治療。2MG輔助檢查2.1 藥理學(xué)檢查甲硫酸新斯的明試驗(yàn)：成人肌肉注射1.0-1.5mg，同時(shí)予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M膽堿樣不良反應(yīng)；兒童可按體重0.02-0.04mg/kg，最大用藥劑量不超1.0mg。注射前可參照MG臨床絕對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，選取肌無(wú)力癥狀最明顯的肌群，記錄1次肌力，注射后每10min記錄1次，持續(xù)記錄60min。以改善最顯著時(shí)的單項(xiàng)絕對(duì)分?jǐn)?shù)，按照下列公式計(jì)算相對(duì)評(píng)分作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。相對(duì)評(píng)分＝（試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分-注射后每次記錄評(píng)分）/試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分×100％。相對(duì)評(píng)分≤25％為陰性，25％-60％為可疑陽(yáng)性，≥60％為陽(yáng)性。2.2 電生理檢查2.2.1 RNS：采用低頻（2-3Hz）重復(fù)電刺激神經(jīng)干，在相應(yīng)肌肉記錄復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potentials，CMAP）。常規(guī)檢測(cè)的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持續(xù)時(shí)間為3s，結(jié)果以第4或第5波與第1波的波幅比值進(jìn)行判斷，波幅衰減10％以上為陽(yáng)性，稱為波幅遞減。部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字樣改變。服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12-18h后進(jìn)行檢查，但需充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時(shí)需要進(jìn)行高頻RNS（30-50Hz）或者大力收縮后10s觀察CMAP波幅變化，遞增100％以上為異常，稱為波幅遞增。2.2.2 單纖維肌電圖（SFEMG）：使用特殊的單纖維針電極測(cè)量同一神經(jīng)肌纖維電位間的間隔是否延長(zhǎng)來反映NMJ處的功能，通過測(cè)定“顫抖”（Jitter）研究神經(jīng)-肌肉傳遞功能。“顫抖”一般為15-35μs，超過55μs為“顫抖增寬”，一塊肌肉記錄20個(gè)“顫抖”中有2個(gè)或2個(gè)以上大于55μs則為異常。檢測(cè)過程中出現(xiàn)阻滯（block）也判定為異常。SFEMG并非常規(guī)的檢測(cè)手段，敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響，主要用于OMG或臨床懷疑MG但RNS未見異常的患者。2.3 血清抗體檢測(cè)2.3.1 抗AChR抗體：約50％-60％的OMG、85％-90％的GMG血清中可檢測(cè)到AChR抗體。需注意的是AChR抗體檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)不能排除MG診斷。放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIA）是AChR抗體的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，可進(jìn)行定量檢測(cè)。ELISA法較RIA法敏感性低。2.3.2 抗MuSK抗體：在10％-20％的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測(cè)到MuSK抗體，標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法為RIA或ELISA。2.3.3 抗LRP4抗體：在7％-33％的AChR、MuSK抗體陰性MG患者中可檢測(cè)出LRP4抗體。2.3.4 抗橫紋肌抗體：包括抗Titin和RyR抗體。Titin抗體通常采用ELISA法檢測(cè)，RyR抗體可采用免疫印跡法或ELISA法檢測(cè)。2.4 胸腺影像學(xué)檢查約80％左右的MG患者伴有胸腺異常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT為常規(guī)檢測(cè)胸腺方法，胸腺瘤檢出率可達(dá)94％；MR有助于區(qū)分一些微小胸腺瘤和以軟組織包塊為表現(xiàn)的胸腺增生；必要時(shí)可行CT增強(qiáng)掃描；PET-CT有助于區(qū)別胸腺癌和胸腺瘤。2.5 合并其他自身免疫性疾病檢測(cè) MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病，最常見的是Graves病，其次為橋本甲狀腺炎。OMG合并自身免疫性甲狀腺疾病比例更高，因此，MG患者需常規(guī)篩查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲檢查觀察有無(wú)彌漫性甲狀腺腫大，以及其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)。3診斷與鑒別診斷3.1 診斷依據(jù)在具有典型MG臨床特征（波動(dòng)性肌無(wú)力）的基礎(chǔ)上，滿足以下3點(diǎn)中的任意一點(diǎn)即可做出診斷，包括藥理學(xué)檢查、電生理學(xué)特征以及血清抗AChR等抗體檢測(cè)。同時(shí)需排除其他疾病。所有確診MG患者需進(jìn)一步完善胸腺影像學(xué)檢查（縱隔CT或MRI），進(jìn)一步行亞組分類。3.2 鑒別診斷3.2.1 與OMG的鑒別診斷：（1）眼瞼痙攣：發(fā)病年齡較大，表現(xiàn)為過度瞬目動(dòng)作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥綜合征），可能會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間閉眼，誤認(rèn)為是上瞼下垂；強(qiáng)光刺激可加重眼瞼痙攣，患者需長(zhǎng)期戴墨鏡；觸摸眼角、咳嗽和說話時(shí)眼瞼痙攣可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治療有效。（2）Miller-Fisher綜合征：屬于Guillain-Barré綜合征變異型，表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失，也可表現(xiàn)為單純的眼外肌麻痹型，易誤診為MG；肌電圖檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，腦脊液檢查可見蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，部分患者血清可檢測(cè)出抗GQ1b抗體或GT1a抗體。（3）慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre綜合征（KSS）：屬于線粒體腦肌病，CPEO表現(xiàn)為雙側(cè)進(jìn)展性無(wú)波動(dòng)性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無(wú)力。若同時(shí)合并視網(wǎng)膜色素變性、小腦萎縮以及心臟傳導(dǎo)阻滯，即為KSS綜合征。肌電圖檢查示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢查有助于確診。（4）眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）：為常染色體顯性遺傳，存在家族史；表現(xiàn)為老年起病的無(wú)波動(dòng)性對(duì)稱性眼瞼下垂，斜視明顯，但無(wú)復(fù)視，逐漸出現(xiàn)吞咽困難、構(gòu)音障礙。肌電圖檢查提示肌源性損害。血清肌酶多正常或輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。（5）腦干病變：包括腦干缺血性卒中、腫瘤、副腫瘤綜合征、Wernicke腦病、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、Bickerstaff腦干腦炎及其他感染性腦炎，均可以急性雙瞼下垂為首發(fā)癥狀，易于與MG混淆，結(jié)合病史、頭顱MRI以及特異性抗體檢測(cè)有助于明確診斷。（6）眶內(nèi)占位病變：如眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等，可表現(xiàn)為眼外肌麻痹并伴結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷。（7）腦神經(jīng)麻痹（III、IV、VI）：一側(cè)海綿竇感染、腫瘤、非特異性炎癥、頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇瘺均可表現(xiàn)為單側(cè)眼瞼下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，頭顱MRI及腦脊液檢查有助于鑒別診斷。此外，糖尿病也可引起單純動(dòng)眼神經(jīng)或外展神經(jīng)麻痹。（8）Graves眼?。簩儆谧陨砻庖咝约谞钕偌膊?，表現(xiàn)為自限性眼外肌無(wú)力、眼瞼退縮，不伴眼瞼下垂。眼眶CT或MRI檢查顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體或抗促甲狀腺激素受體抗體陽(yáng)性。（9）先天性肌無(wú)力綜合征（congenital myasthenic syndromes，CMS）：是一組罕見的由編碼NMJ結(jié)構(gòu)及功能蛋白的基因突變所致NMJ傳遞障礙的遺傳性疾病，依據(jù)突變基因編碼蛋白在NMJ的分布，CMS可分為突觸前、突觸以及突觸后突變。CMS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，極易被誤診為抗體陰性的MG、線粒體肌病等。多在出生時(shí)、嬰幼兒期出現(xiàn)眼瞼下垂、睜眼困難、喂養(yǎng)困難及運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯等癥狀。青春期逐漸出現(xiàn)眼球固定，與MG在臨床及電生理表現(xiàn)類似，鑒別主要依靠血清學(xué)抗體檢測(cè)及全外顯子測(cè)序。3.2.2 與GMG的鑒別診斷：（1）Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（LEMS）：是免疫介導(dǎo)的累及NMJ突觸前膜電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的疾病，屬于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌，也可繼發(fā)于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。臨床表現(xiàn)：四肢近端對(duì)稱性無(wú)力，腱反射減低，以口干為突出表現(xiàn)的自主神經(jīng)癥狀，極少出現(xiàn)眼外肌受累，腱反射在運(yùn)動(dòng)后可短暫恢復(fù)，其他自主神經(jīng)癥狀如便秘、性功能障礙、出汗異常較少見。RNS為低頻刺激（2-3Hz）出現(xiàn)CMAP波幅遞減大于10％；高頻刺激（20-50Hz）或者大力收縮后10sCMAP波幅遞增大于60％或100％。血清VGCC抗體多呈陽(yáng)性，合并小細(xì)胞肺癌的LEMS可同時(shí)出現(xiàn)SOX-1抗體陽(yáng)性。（2）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。ㄟM(jìn)行性延髓麻痹）：尤其需與MuSK-MG相鑒別，患者均以延髓癥狀為突出表現(xiàn)，進(jìn)行性延髓麻痹可出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害證據(jù)；若患者病程較長(zhǎng)，病程中出現(xiàn)眼瞼下垂及復(fù)視，缺乏上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)，需警惕有無(wú)MuSK-MG的可能，建議行MuSK抗體檢測(cè)。（3）CMS：CMS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突變所致CMS幾乎不出現(xiàn)眼外肌麻痹。GFPT1突變所致CMS可表現(xiàn)為四肢肌易疲勞，肌活檢可見管聚集或空泡樣改變，GMPPB突變所致CMS血清肌酶明顯升高，肌活檢提示為肌營(yíng)養(yǎng)不良樣改變；CMS肌電圖可表現(xiàn)為肌源性損害。因此，肌肉活檢及高通量全外顯子測(cè)序有助于確診。（4）肉毒中毒：由肉毒桿菌毒素累及NMJ突觸前膜所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹以及吞咽、構(gòu)音、咀嚼無(wú)力，肢體對(duì)稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌。若為食物肉毒毒素中毒，在肌無(wú)力之前可出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐。瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反射遲鈍、四肢腱反射消失、突出的自主神經(jīng)癥狀有助于將肉毒中毒與MG鑒別。電生理檢查結(jié)果與LEMS相似：低頻RNS可見波幅遞減，高頻RNS波幅增高或無(wú)反應(yīng)，取決于中毒程度。對(duì)血清、糞便及食物進(jìn)行肉毒桿菌分離及毒素鑒定可明確診斷。（5）Guillain-Barré綜合征：為免疫介導(dǎo)的急性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體無(wú)力，感覺喪失、腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)末端潛伏期延長(zhǎng)，傳導(dǎo)速度減慢，傳導(dǎo)波幅降低；腦脊液檢查可見蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。咽頸臂叢型Guillain-Barré綜合征（PCB）以球麻痹、抬頸及雙上肢近端無(wú)力為主要表現(xiàn)，易誤診為MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驅(qū)感染病史，查體可見雙上肢腱反射減低或消失，腦脊液可出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，血清抗GT1a抗體可呈陽(yáng)性，與Fisher綜合征共病時(shí)，GQ1b抗體也可呈陽(yáng)性。（6）慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。好庖呓閷?dǎo)的慢性運(yùn)動(dòng)感覺周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性四肢無(wú)力，套式感覺減退，腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低和傳導(dǎo)阻滯。腦脊液可見蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，周圍神經(jīng)活檢有助于診斷。（7）炎性肌病：多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的弛緩性四肢無(wú)力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。血肌酶明顯升高、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效。（8）代謝性肌?。喝缂∪獯x酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌肉疾病表現(xiàn)為弛緩性四肢無(wú)力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官損害。肌電圖示肌源性損害。血肌酶正?；蜉p微升高。肌活檢及基因檢測(cè)有助于診斷。4MG治療4.1 治療目標(biāo)及相關(guān)定義4.1.1 治療目標(biāo)：依據(jù)MGFA對(duì)MG干預(yù)后狀態(tài)（post-intervention status）的分級(jí)（表4），達(dá)到微小狀態(tài)（minimal manifestation status，MMS）或更好，治療相關(guān)副作用（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1級(jí)。4.1.2 相關(guān)定義：（1）MMS：沒有任何因肌無(wú)力引起的功能受限，經(jīng)專業(yè)的神經(jīng)肌病醫(yī)生檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉無(wú)力。（2）CTCAE1級(jí)：該治療未引起臨床癥狀或癥狀輕微，不需要干預(yù)。（3）危象前狀態(tài)（impending myasthenic crisis）：MG病情快速惡化，依據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷，數(shù)天或數(shù)周內(nèi)可能發(fā)生肌無(wú)力危象（manifest myasthenic crisis）。危象前狀態(tài)的及時(shí)識(shí)別、干預(yù)可避免肌無(wú)力危象的發(fā)生。（4）肌無(wú)力危象：MG病情快速惡化，需要立即開放氣道，輔助通氣；或者M(jìn)GFA分型為V型。（5）難治性MG（refractory MG）：對(duì)于難治性MG尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，基于現(xiàn)有研究證據(jù)定義為：傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素或者至少2種免疫抑制劑（足量、足療程）治療無(wú)效，干預(yù)后狀態(tài)為無(wú)變化或者加重；不能耐受免疫抑制劑的副作用或有免疫抑制劑使用禁忌證，需要反復(fù)給予IVIG或者PE以緩解病情；或病程中反復(fù)出現(xiàn)肌無(wú)力危象。4.2 急性加重期治療IVIG與PE主要用于病情快速進(jìn)展、危及生命的情況，如肌無(wú)力危象、嚴(yán)重的球麻痹所致吞咽困難、肌無(wú)力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解。為達(dá)到持續(xù)緩解，可同時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療（非激素類免疫抑制劑），因激素早期可一過性加重病情，甚至誘發(fā)肌無(wú)力危象，于IVIG與PE使用后癥狀穩(wěn)定時(shí)添加激素治療。IVIG多于使用后5-10d左右起效，作用可持續(xù)2個(gè)月左右。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。（1）IVIG使用方法：按體重400mg/（kg·d）靜脈注射5d。副作用包括頭痛、無(wú)菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等，伴有腎功能損害的患者禁用。（2）PE使用方法：劑量為1.0-1.5倍總血漿容量，在10-14d內(nèi)進(jìn)行3-6次置換，置換液可用健康人血漿或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持續(xù)1-2個(gè)月。副作用包括血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進(jìn)行PE。IVIG與PE在嚴(yán)重MG中的療效相當(dāng)，但需注意的是使用IVIG治療后4周內(nèi)不建議進(jìn)行PE，這可能影響IVIG的效果。IVIG在輕型MG或OMG患者中的療效不確定，對(duì)于MuSK-MG，推薦使用PE。此外，IVIG還可用于難治性MG或者免疫抑制劑治療有禁忌的MG患者。4.3 藥物治療4.3.1 膽堿酯酶抑制劑——癥狀性治療：最常用的是溴吡斯的明，其是治療所有類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大部分MG患者的臨床癥狀。溴吡斯的明應(yīng)當(dāng)作為MG患者初始治療的首選藥物，依據(jù)病情與激素及其他非激素類免疫抑制聯(lián)合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次劑量為60mg（兒童根據(jù)具體年齡使用），口服，3-4次/d，全天最大劑量不超過480mg。應(yīng)根據(jù)MG患者對(duì)溴吡斯的明的敏感程度進(jìn)行溴吡斯的明劑量的個(gè)體化應(yīng)用，達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)可逐漸減量或停藥。溴吡斯的明的副作用包括惡心、流涎、腹痛、腹瀉、心動(dòng)過緩及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。4.3.2 免疫抑制治療：免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K-506）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、環(huán)孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素類免疫抑制劑在糖皮質(zhì)激素減量以及預(yù)防MG復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。值得注意的是：目前尚無(wú)臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，更多依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。（1）糖皮質(zhì)激素：目前仍為治療MG的一線藥物，可使70％-80％的患者癥狀得到明顯改善。主要為口服醋酸潑尼松以及甲潑尼龍。醋酸潑尼松按體重0.5-1.0mg/（kg·d）清晨頓服，最大劑量不超過100mg/d（糖皮質(zhì)激素劑量換算關(guān)系為：5mg醋酸潑尼松＝4mg甲潑尼龍），一般2周內(nèi)起效，6-8周效果最為顯著。75％輕-中度MG對(duì)200mg潑尼松具有很好反應(yīng)，以20mg起始，每5-7d遞增10mg，至目標(biāo)劑量。達(dá)到治療目標(biāo)后，維持6-8周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，酌情隔日口服最低有效劑量，過快減量可致病情復(fù)發(fā)。為避免口服大劑量激素，治療初期與其他非激素類口服免疫抑制劑聯(lián)用，可更快達(dá)到治療目標(biāo)。使用糖皮質(zhì)激素期間必須嚴(yán)密觀察病情變化，約40％-50％的患者在服藥2-3周內(nèi)癥狀一過性加重并有可能誘發(fā)肌無(wú)力危象，尤其是晚發(fā)型、病情嚴(yán)重或球部癥狀明顯的患者，使用糖皮質(zhì)激素早期更容易出現(xiàn)癥狀加重，因此，對(duì)上述患者應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素，可先使用IVIG或PE使病情穩(wěn)定后再使用糖皮質(zhì)激素，并做好開放氣道的準(zhǔn)備。長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應(yīng)引起高度重視。及時(shí)補(bǔ)充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物可預(yù)防或減輕骨質(zhì)疏松，使用抑酸類藥物可預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。（2）AZA：與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，有助于激素減量以及防止疾病復(fù)發(fā)，作為GMG及部分OMG的一線用藥。AZA起效較慢，多于服藥后3-6個(gè)月起效，1-2年后可達(dá)全效，可使70％-90％的MG患者癥狀得到明顯改善。使用方法：從小劑量開始，50mg/d，每隔2-4周增加50mg，至有效治療劑量為止[兒童按體重1-2mg/（kg·d），成人2-3mg/（kg·d），分2-3次口服]。如無(wú)嚴(yán)重或/和不可耐受的不良反應(yīng)，可長(zhǎng)期服用。主要副作用包括骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）、肝功損害、脫發(fā)、流感樣癥狀及消化道癥狀等，多發(fā)生在啟動(dòng)治療的6周左右。硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase）表型或基因型檢測(cè)可預(yù)測(cè)服用AZA過程中白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期服用AZA，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能，服藥第1個(gè)月，每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能；服藥后前6個(gè)月，應(yīng)每個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能；此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能。若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4.0×10^9/L，應(yīng)將AZA減量；若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×10^9/L或肝功能檢測(cè)指標(biāo)為正常值上限的3倍，應(yīng)立即停藥。（3）他克莫司：與環(huán)孢素作用機(jī)制相似，通過抑制鈣神經(jīng)素發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，耐受性較好，腎毒性小。他克莫司適用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是RyR抗體陽(yáng)性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，療效呈劑量依賴性。使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服，或按體重0.05-0.10mg/（kg·d）。建議：可于服藥或者調(diào)整藥物劑量3-4d后篩查血藥濃度，理想谷濃度為2-9ng/mL。研究表明，他克莫司谷濃度≥4.8ng/mL，92％的患者可達(dá)到MMS或更好狀態(tài)。主要副作用包括血糖升高、血鎂降低、震顫、肝腎功損害以及罕見的骨髓抑制。（4）MMF：作用機(jī)制同AZA，更安全，耐受性好，長(zhǎng)期使用可使大多數(shù)患者達(dá)到MMS或更好狀態(tài)。使用方法：起始劑量0.5-1.0g/d，分2次口服；維持劑量1.0-1.5g/d，癥狀穩(wěn)定后每年減量不超過500mg/d，突然停藥或快速減量可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)及惡化。MMF不可與AZA同時(shí)使用。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞減低，泌尿系統(tǒng)感染及病毒感染等。用藥后的前6個(gè)月，每個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功，此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能。MMF具有致畸性，備孕或懷孕婦女禁用。（5）環(huán)孢素：通過干擾鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)，抑制包括白細(xì)胞介素2（IL-2）和γ干擾素在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。3-6個(gè)月起效，用于對(duì)激素及AZA療效差或不能耐受其副作用的患者。環(huán)孢素早期與激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無(wú)力癥狀，并降低血中AChR抗體滴度，但腎毒性較大。使用方法：按體重2-4mg/（kg·d）口服，使用過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿環(huán)孢素藥物濃度，推薦血藥濃度為100-150ng/mL，并根據(jù)濃度調(diào)整環(huán)孢素劑量。主要副作用包括腎功損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能1次，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。因環(huán)孢素腎毒性較大以及和其他藥物之間存在相互作用，不作為首選推薦。（6）環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制劑治療無(wú)效的難治性及伴胸腺瘤的MG。與激素聯(lián)合使用可顯著改善肌無(wú)力癥狀，并在6-12個(gè)月時(shí)使激素用量減少。使用方法：成人靜脈滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至總量10-20g，個(gè)別患者需要服用到30g；兒童按體重3-5mg/（kg·d）分2次口服（不大于100mg），好轉(zhuǎn)后減量，2mg/（kg·d）。兒童應(yīng)慎用。副作用包括白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。每次使用前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能。（7）甲氨蝶呤：作為三線用藥，用于其他免疫抑制劑治療無(wú)效的難治性或伴胸腺瘤的MG。使用用法：口服，每周10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制劑產(chǎn)生的消化道不良反應(yīng)，也可選擇肌肉注射制劑，一般肌肉注射可使患者耐受更高的劑量。副作用包括胃腸道反應(yīng)及肝功能異常，可伴發(fā)口腔炎、皮疹、肺纖維化、白細(xì)胞減低。治療時(shí)需同時(shí)添加葉酸1mg/d預(yù)防口腔炎，并應(yīng)密切關(guān)注骨髓抑制及肝功損害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性，懷孕或備孕婦女禁用。4.4 靶向生物制劑 目前臨床上用于MG治療的靶向生物制劑包括已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用的靶向補(bǔ)體的依庫(kù)珠單抗（eculizumab），以及適應(yīng)證外用藥的靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑仍在臨床前研究，如靶向B細(xì)胞激活因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1 靶向B細(xì)胞治療：RTX為人鼠嵌合的單克隆抗體，通過靶向B細(xì)胞膜分子CD20實(shí)現(xiàn)特異性清除B細(xì)胞，用于對(duì)激素和免疫抑制劑療效差的難治性GMG，特別是MuSK-MG，對(duì)部分AChR-MG有效。RTX用藥方案目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常為誘導(dǎo)治療序貫維持治療。臨床推薦誘導(dǎo)方案包括標(biāo)準(zhǔn)方案及低劑量方案。（1）標(biāo)準(zhǔn)方案：誘導(dǎo)劑量按體表面積375mg/m2，間隔1周給藥1次，連續(xù)給藥4周，序貫給藥1g，間隔2周治療1次，共2次；（2）低劑量方案包括：按體表面積375mg/m2，間隔2周給藥1次，共2次或100+500mg單次治療。維持劑量為按體表面積375-750mg/m2。通常在給藥后第4周，患者外周血B細(xì)胞比例可降至0，1次給藥為1個(gè)循環(huán)，作用可維持6個(gè)月，6個(gè)月后B細(xì)胞開始爬升。維持治療更多為經(jīng)驗(yàn)性治療，有醫(yī)生建議臨床復(fù)發(fā)時(shí)追加RTX治療，也有醫(yī)生建議每隔6個(gè)月給予一次RTX治療。CD27+記憶B細(xì)胞的監(jiān)測(cè)有助于判斷疾病復(fù)發(fā)以及指導(dǎo)RTX追加給藥。RTX主要副作用包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。4.4.2 補(bǔ)體抑制劑：補(bǔ)體在AChR-MG發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。依庫(kù)珠單抗為靶向補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵組分補(bǔ)體C5的人源化單克隆抗體，可有效抑制C5激活。一項(xiàng)關(guān)于依庫(kù)珠單抗在MG有效性及安全性的III期臨床研究（REGAIN identifier：NCT01997229）以及其開放性擴(kuò)展研究顯示：依庫(kù)珠單抗對(duì)其他免疫抑制治療無(wú)效的AChR抗體陽(yáng)性GMG（AChR-GMG）有顯著療效，56％的患者可達(dá)到MMS或藥物緩解。2017年FDA批準(zhǔn)依庫(kù)珠單抗用于AChR-GMG成年患者的治療，其價(jià)格昂貴，建議用于中重度、難治性MG。Zilucoplan為另一類靶向補(bǔ)體C5的大環(huán)肽類新型抑制劑，可特異性結(jié)合C5，阻止C5裂解為C5a和C5b，同時(shí)可阻止C5b和C6的結(jié)合，雙重作用可有效阻止補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與依庫(kù)珠單抗不同的是，Zilucoplan是一種可以自我給藥的皮下注射制劑。研究表明（NCT03315130）Zilucoplan可使中重度AChR-GMG癥狀得到快速且持續(xù)的緩解。4.4.3 其他生物制劑：（1）Belimumab：以BLyS為靶點(diǎn)的人源化IgG1-λ單克隆抗體，BLyS在B細(xì)胞激活、成熟及存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Belimumab能夠清除所有的漿細(xì)胞、激活B細(xì)胞及天然B細(xì)胞，但不能清除記憶B細(xì)胞。一項(xiàng)觀察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究（NCT01480596）結(jié)果顯示，接受Belimumab治療組在12-24周癥狀達(dá)到持續(xù)緩解的比例較安慰劑組更高。（2）Efgartigimod（ARGX-113）：靶向FcRn的抗體片段，其與FcRn的親和力超過正常IgG抗體的Fc部分，Efgartigimod通過與FcRn結(jié)合阻斷IgG循環(huán)，導(dǎo)致引起自身免疫疾病IgG抗體的快速消耗。Efgartigimod在MG治療中的二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，與安慰劑比較，Efgartigimod可明顯改善MG臨床癥狀（NCT02965573）；關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)（ADAPT）結(jié)果顯示，67.7％接受Efgartigimod治療的AChR-GMG患者達(dá)到治療終點(diǎn)（NCT03669588）。4.5 胸腺切除4.5.1 伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG應(yīng)盡早行胸腺切除手術(shù)，經(jīng)胸骨正中入路擴(kuò)大胸腺切除已成為治療胸腺瘤及合并胸腺增生MG的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。擴(kuò)大胸腺切除指的是在不損傷喉神經(jīng)、左側(cè)迷走神經(jīng)及膈神經(jīng)的前提下，安全切除腫瘤及異位的胸腺組織。異位胸腺組織大多數(shù)存在于前縱隔脂肪中，除此之外，還包括位于包膜、側(cè)甲及橫膈膜的脂肪組織。4.5.2 非胸腺瘤OMG：對(duì)其他治療無(wú)效的OMG患者可行胸腺切除，據(jù)報(bào)道緩解率為6％-50％。一項(xiàng)研究回顧性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位隨訪33.5個(gè)月，84.6％的患者達(dá)到了完全緩解；一項(xiàng)薈萃分析顯示，非胸腺瘤OMG可從胸腺切除獲益，該療效需多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。4.5.3 非胸腺瘤GMG：針對(duì)非胸腺瘤AChR-GMG，推薦在疾病早期行胸腺切除，可減少其他免疫抑制劑使用。一項(xiàng)首個(gè)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究（MGTX）發(fā)現(xiàn)，胸腺切除可長(zhǎng)期改善AChR-GMG的臨床癥狀，有助于激素減量和減少合并使用AZA等免疫抑制劑。MuSK-MG不推薦行胸腺切除。胸腺切除起效時(shí)間為6-24個(gè)月不等。部分MG患者經(jīng)胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需長(zhǎng)期免疫抑制治療。胸腺切除方式包括經(jīng)典的經(jīng)胸骨正中胸腺切除以及近年來廣泛應(yīng)用的微創(chuàng)手術(shù)切除胸腺，如電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）及“達(dá)芬奇”系統(tǒng)機(jī)器人。微創(chuàng)手術(shù)已成為胸腺切除的主流術(shù)式，與開胸手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小，住院時(shí)間短，止痛藥物使用少，創(chuàng)口外觀處理效果更美觀。目前尚無(wú)這兩種術(shù)式的隨機(jī)對(duì)照比較研究。胸腺切除需在患者病情相對(duì)穩(wěn)定，能夠耐受手術(shù)的情況下進(jìn)行。若癥狀嚴(yán)重，除非懷疑高度惡性胸腺瘤者外，可先給予相應(yīng)治療，待病情穩(wěn)定后再行手術(shù)，有助于減少、防止術(shù)后肌無(wú)力危象的發(fā)生。4.6 自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplant，AHSCT） AHSCT在MG中的研究?jī)H為小樣本病例報(bào)道。國(guó)內(nèi)有學(xué)者使用體外純化的自體外周血CD34＋細(xì)胞移植治療5例難治性MG，結(jié)果顯示患者遠(yuǎn)期療效好，耐受性良好。一項(xiàng)單中心研究對(duì)7例行AHSCT治療的難治性MG進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12年隨訪，所有患者均不需要服用任何藥物，達(dá)到完全緩解。AHSCT有望成為MG治療的重要手段之一，尤其是難治、復(fù)發(fā)MG患者。4.7 其他治療 對(duì)于眼瞼下垂者，可采用眼瞼支架或膠帶（eyelid crutches/tape），或通過手術(shù)來改善。眼肌手術(shù)對(duì)長(zhǎng)期固定性斜視可能有效。4.8 不同類型MG患者的治療4.8.1 兒童及JMG：中國(guó)JMG以眼肌型多見，并可自發(fā)緩解。因此，JMG以溴吡斯的明治療為主，不能達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)可添加激素及其他非激素類口服免疫抑制劑。激素具有抑制生長(zhǎng)發(fā)育的副作用，應(yīng)避免長(zhǎng)期使用，若需要長(zhǎng)期使用，必須采用最低有效劑量維持以減少不良反應(yīng)。小劑量糖皮質(zhì)激素（按體重0.25mg/kg）可有效緩解臨床癥狀，且無(wú)相關(guān)治療副作用。JMG可定期應(yīng)用PE或者IVIG，作為免疫抑制劑的替代選擇。胸腺切除在JMG治療中證據(jù)不足，不作為常規(guī)推薦。4.8.2 MG合并妊娠：（1）計(jì)劃妊娠：如計(jì)劃妊娠，應(yīng)避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的藥物，若正在使用上述藥物時(shí)，建議停藥后方可妊娠。（2）孕期：MG患者懷孕后對(duì)癥狀有何影響目前尚無(wú)明確定論。多數(shù)患者的病情不會(huì)加重，也不會(huì)影響分娩的時(shí)間和方式。溴吡斯的明仍為妊娠期的一線用藥，不推薦靜脈使用膽堿酯酶抑制劑，可誘發(fā)子宮收縮；激素相對(duì)安全，可以服用；盡管研究證實(shí)AZA相對(duì)安全，但也有一小部分專家不推薦妊娠期使用AZA。妊娠子癇不推薦使用硫酸鎂，因其可阻斷NMJ，推薦使用巴比妥類藥物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌無(wú)力母親分娩的新生兒可出現(xiàn)短暫性肌無(wú)力，應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)生立即轉(zhuǎn)移至新生兒監(jiān)護(hù)室。4.8.3 成人OMG：成人OMG，尤其是晚發(fā)型、合并胸腺瘤、AChR抗體陽(yáng)性及RNS異常的患者，推薦早期使用激素及免疫抑制劑。盡管目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，但多項(xiàng)回顧性研究及薈萃分析結(jié)果表明，早期使用潑尼松及其他免疫抑制劑不僅可改善眼肌無(wú)力癥狀，還可防止OMG繼發(fā)全身化。4.8.4 成人GMG：激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用為成人GMG的一線治療。伴有胸腺異常，如胸腺瘤或胸腺增生，應(yīng)早期行胸腺切除。4.8.5 難治性MG：可使用RTX、依庫(kù)珠單抗或者大劑量環(huán)磷酰胺治療，也可嘗試胸腺切除及AHSCT。4.8.6 MuSK-MG：MuSK-MG與AChR-MG在發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)均不同，MuSK-MG對(duì)激素反應(yīng)好，急性期PE可迅速緩解肌無(wú)力癥狀，多項(xiàng)回顧性研究證實(shí)RTX可顯著改善MuSK-MG的臨床癥狀，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間以及降低激素用量。MuSK-MG不推薦胸腺切除。4.8.7 危象前狀態(tài)或肌無(wú)力危象：患者一旦確診為危象前狀態(tài)或肌無(wú)力危象，應(yīng)積極給予快速起效治療（IVIG或PE），同時(shí)評(píng)估其呼吸功能，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)?，并進(jìn)一步判斷肌無(wú)力危象的類型（表5）。一旦出現(xiàn)呼吸衰竭（I型或II型），應(yīng)及時(shí)氣管插管，正壓通氣。篩查危象誘因，如是否由感染、手術(shù)或使用加重肌無(wú)力的藥物所致，并積極采取相應(yīng)控制措施（如控制感染、停用加重病情的藥物等）。若為肌無(wú)力危象，酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)（全天量小于480mg）肌無(wú)力癥狀改善滿意為止，不主張靜脈給予膽堿酯酶抑制劑，可增加呼吸道分泌物，導(dǎo)致氣道管理困難；若為膽堿能危象，應(yīng)停用膽堿酯酶抑制劑，酌情使用阿托品，一般5-7d后再次使用，從小劑量開始逐漸加量，目前膽堿能危象已很少見。機(jī)械通氣的患者需加強(qiáng)氣道護(hù)理，定時(shí)翻身、拍背、吸痰及霧化，積極控制肺部感染，逐步調(diào)整呼吸機(jī)模式，盡早脫離呼吸機(jī)。4.8.8 ICIs相關(guān)MG（ICIs-MG）：在使用ICIs治療腫瘤的同時(shí)，引起既往MG病情加重或復(fù)發(fā)，以及ICIs治療后新發(fā)的MG，可以同時(shí)合并肌炎及心肌炎。ICIs主要通過激活并促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。ICIs包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）抑制劑（ipilimumab等）、程序性死亡受體1（PD-1）及其程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑（nivolumab、pembrolizumab等）。ICIs-MG病情較重，肌無(wú)力危象發(fā)生率高。需要更積極治療，推薦大劑量甲強(qiáng)龍沖擊聯(lián)合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根據(jù)腫瘤治療情況。4.9 MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合征、周期性麻痹、Hashimoto病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病，部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等。因此，在積極治療MG的同時(shí)，還要兼顧可能合并的其他疾病。4.10 治療MG過程中需注意的事項(xiàng)MG患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物、部分抗感染藥物（如氨基糖甙類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物）、部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、β-受體阻滯劑、維拉帕米等）、部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等）、部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉藥物（如嗎啡、哌替啶等）、部分抗風(fēng)濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項(xiàng)包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動(dòng)等。隨著免疫抑制治療在MG的廣泛應(yīng)用，絕大部分患者預(yù)后得到了明顯改善，肌無(wú)力危象發(fā)生率和死亡率明顯降低。許多靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑，如靶向B細(xì)胞和補(bǔ)體的單克隆抗體，使少數(shù)難治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治療中獲得了更多研究證據(jù)的支持，將成為此類患者的治療選擇之一。早期免疫抑制治療可防止OMG繼發(fā)全身化，有望成為高轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)OMG的標(biāo)準(zhǔn)化治療。總之，MG臨床表現(xiàn)具有很大異質(zhì)性，在臨床實(shí)踐中，需考慮患者的發(fā)病年齡、疾病嚴(yán)重程度、是否合并胸腺瘤、血清學(xué)特點(diǎn)、治療并發(fā)癥以及治療費(fèi)用等，盡量做到安全、有效、精準(zhǔn)化治療。指南/共識(shí)制定專家委員會(huì)成員（按姓氏拼音順序排列）安中平（天津市腦系科專科醫(yī)院）；卜碧濤（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；常婷（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）；陳向軍（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）；程琦（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）；楚蘭（貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）；董會(huì)卿（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）；杜彥輝（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；段瑞生[山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）]；方樹友（鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；高聰（廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）；高楓（北京大學(xué)第一醫(yī)院）；管陽(yáng)太（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；郭力（河北醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）；侯熙德（南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；胡學(xué)強(qiáng)（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）；黃德暉（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）；李海峰（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）；李宏增（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）；李澤宇（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）；李柱一（空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）；廖小平（海南醫(yī)學(xué)院）；劉廣志（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院）；劉衛(wèi)彬（中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；莫雪安（廣西醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所）；戚曉昆（解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心）；秦新月（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；邱偉（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）；施福東（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）；檀國(guó)軍（河北醫(yī)科大學(xué)附屬二院）；汪鴻浩（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院）；王化冰（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）；王佳偉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院）；王津存（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）；王麗華（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；王滿俠（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院）；王維治（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；魏東寧（解放軍309醫(yī)院）；吳衛(wèi)平（解放軍總醫(yī)院）；吳曉牧（江西省人民醫(yī)院）；肖保國(guó)（復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所）；徐雁（北京協(xié)和醫(yī)院）；許賢豪（北京醫(yī)院）；張華（北京醫(yī)院）；張美妮（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）；張星虎（首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院）；張旭（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；趙玉武（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院）；周紅雨（四川大學(xué)華西醫(yī)院）；周文斌（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志 2021年1月第28卷第1期作者：中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)（常婷 執(zhí)筆）2021年06月11日6283
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任士卿主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多肌炎、皮肌炎、重癥肌無(wú)力、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病、腦血管炎等患者選擇口服硫唑嘌呤治療。硫唑嘌呤價(jià)格低廉，但副作用較多，如骨髓移植導(dǎo)致白細(xì)胞減少貧血、肝功能損害導(dǎo)致肝酶增高、增加感染風(fēng)險(xiǎn)等等，以下建議有助于安全有效使用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤生產(chǎn)廠家不同，每片所含劑量不同；有些廠家的硫唑嘌呤不能掰開服用，使用前需認(rèn)真閱讀說明書；另外硫唑嘌呤需要堅(jiān)持服用至少6個(gè)月以上才發(fā)揮其作用，故使用6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病加重不能認(rèn)定硫唑嘌呤無(wú)效。每天總劑量分2-3次口服，并且餐后服用能減少消化道副作用如惡心嘔吐腹部不適等；使用硫唑嘌呤前最好檢測(cè)血硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMP）活性水平。TPMP活性完全缺乏者不建議使用硫唑嘌呤，盡管人群中完全缺乏TPMP酶活性者的比例僅僅0.3%。首次使用時(shí)先從小劑量開始，如每天25mg或50毫克，3-4周內(nèi)逐漸增加到治療劑量2-2.5mg/公斤體重/天。開始服用1個(gè)月內(nèi)每周檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，第2個(gè)月每半月1次，3個(gè)月后1月一次，6個(gè)月后3-6月一次。如果在硫唑嘌呤使用過程中增加劑量，也應(yīng)該按照以上所述定期檢測(cè)血液學(xué)指標(biāo)。有條件者可以在使用硫唑嘌呤固定劑量4周后測(cè)定血6-巰嘌呤（6-TG）和6-甲基巰嘌呤（6-MMP）水平。如果6-TG水平在235-450 pmol/8×108RBC之間,6-MMP水平小于5700 pmol/8×108RBC,提示有效治療劑量，應(yīng)繼續(xù)原劑量口服，此時(shí)如果治療無(wú)效，建議改用其他免疫抑制劑。血常規(guī)中中性粒細(xì)胞小于1.5×109/L，白細(xì)胞總數(shù)小于3.5×109/L，或者血小板小于140×109/L應(yīng)及時(shí)復(fù)查；淋巴細(xì)胞小于0.6×109/L應(yīng)減量，白細(xì)胞小于1.5×109/L應(yīng)停止使用。肝功能中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過正常值上限5倍，并且總膽紅素超過2倍正常上限應(yīng)立即停用。腎小球?yàn)V過率低于30 ml/分/1.73m3患者硫唑嘌呤劑量應(yīng)低于100毫克/天。不要和別嘌呤醇、ACEI降壓藥物如依那普利類聯(lián)合使用，以免增加白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。硫唑嘌呤在妊娠期和哺乳期可以繼續(xù)使用，嬰兒可以母乳喂養(yǎng)。2021年05月28日1662
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古衛(wèi)權(quán)主任醫(yī)師 佛山市第一人民醫(yī)院 胸外科 專家簡(jiǎn)介：古衛(wèi)權(quán)，佛山市第一人民醫(yī)院胸外科主任，主任醫(yī)師，擅長(zhǎng)胸腔、食管、肺、縱隔等普胸外科疾病的診治以及胸外傷的救治，特別對(duì)肺癌、食管癌、縱隔腫瘤等胸部腫瘤的診治以及自發(fā)性氣胸、重癥肌無(wú)力、胸廓畸形、胸腔積液、多汗癥等的診治具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)；熟練掌握各種肺、食管、縱隔、胸壁等普胸外科手術(shù)，尤其是電視胸腔鏡手術(shù)、電視縱隔鏡手術(shù)和乳腔鏡手術(shù)等微創(chuàng)手術(shù)，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。在臨床上，有很多重癥肌無(wú)力的患者，在神經(jīng)內(nèi)科藥物治療沒有明顯效果，或出現(xiàn)反復(fù)，被送入胸外科治療。進(jìn)行胸腺切除后，全身肌無(wú)力癥狀得到明顯緩解。是不是很奇怪，“重癥肌無(wú)力”聽起來就像神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，怎么和胸腺扯上關(guān)系的呢？今天，就聽我為你一一道來。其實(shí)，重癥肌無(wú)力并不是一種單純的神經(jīng)源性病變。它是由機(jī)體免疫功能紊亂所導(dǎo)致的：患者機(jī)體產(chǎn)生了一些特異性的抗體，這些抗體會(huì)攻擊神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體，從而影響了神經(jīng)肌肉接頭處沖動(dòng)的傳遞。所以它其實(shí)是一種自身免疫性疾病。重癥肌無(wú)力女性的患病率大于男性，各年齡段均有發(fā)病。除此之外，還有一種極少見的先天性重癥肌無(wú)力，這種肌無(wú)力與自身免疫無(wú)關(guān)。重癥肌無(wú)力的主要表現(xiàn)為：發(fā)病初期的眼或肢體酸脹不適、視物模糊、容易疲勞，天氣炎熱或月經(jīng)來潮時(shí)疲乏加重。隨著病情發(fā)展，逐漸出現(xiàn)骨骼肌明顯疲乏無(wú)力。重癥肌無(wú)力的顯著特點(diǎn)是“晨輕暮重”，即下午或傍晚勞累后加重，晨起或休息后減輕。重癥肌無(wú)力可以影響全身骨骼肌，使病人出現(xiàn)這些癥狀：眼皮下垂、視力模糊、復(fù)視、斜視、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)不靈活。表情淡漠、苦笑面容、講話大舌頭、構(gòu)音困難，常伴鼻音。咀嚼無(wú)力、飲水嗆咳、吞咽困難。頸軟、抬頭困難，轉(zhuǎn)頸、聳肩無(wú)力。抬臂、梳頭、上樓梯、下蹲、上車?yán)щy。改良的Osseman分型法將重癥肌無(wú)力分為六型。I型（眼肌型）、IIA型（輕度全身型）：四肢肌群常伴眼肌受累，無(wú)假性球麻痹的表現(xiàn)，即無(wú)咀嚼和吞咽困難構(gòu)音不清、IIB型：四肢肌群常伴眼肌受累，有假性球麻痹的表現(xiàn)，多在半年內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、III型（重度激進(jìn)型）：發(fā)病迅速，多由數(shù)周或數(shù)月發(fā)展到呼吸困難、IV型（遲發(fā)重癥型）：多在2年左右由I型、IIA型、IIB型演變、V型（肌萎縮型）。介紹了這么多重癥肌無(wú)力的知識(shí)，它到底和胸腺有什么關(guān)系呢？胸腺是人體重要的免疫器官。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，90%的重癥肌無(wú)力患者有胸腺的異常，約70%患者伴發(fā)胸腺增生，10-15%的患者伴發(fā)胸腺瘤。在16～60歲之間發(fā)病的全身型、無(wú)手術(shù)禁忌證的重癥肌無(wú)力的大多數(shù)患者，在胸腺切除手術(shù)后，肌無(wú)力癥狀可以得到明顯的改善。合并胸腺瘤更是胸腺切除術(shù)的絕對(duì)適應(yīng)證。目前，很多胸腺切除手術(shù)也采取胸腔鏡手術(shù)。這種微創(chuàng)的手術(shù)方法，有切口小、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、痛苦少的優(yōu)點(diǎn)。那是不是說，得了重癥肌無(wú)力一定要進(jìn)行胸腺切除呢？不是的，胸腺切除一般適用于16~60歲胸腺增生的全身型，且內(nèi)科治療效果不佳者及胸腺瘤患者。除了手術(shù)之外，較輕的重癥肌無(wú)力患者還可以通過膽堿酯酶抑制劑（甲基硫酸新斯的明、溴吡斯的明等）、免疫抑制劑（腎上腺皮質(zhì)類固醇激素：強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍等；硫唑嘌呤；環(huán)抱素A；環(huán)磷酸胺；他克莫司）、血漿置換（暫時(shí)緩解）、靜脈注射免疫球蛋白（與血漿置換相當(dāng)）、中醫(yī)藥治療等內(nèi)科療法。重癥肌無(wú)力可以通過手術(shù)和藥物徹底治愈嗎？重癥肌無(wú)力患者預(yù)后較好，小部分患者經(jīng)治療后可完全緩解，大部分患者可改善癥狀，絕大多數(shù)患者能進(jìn)行正常的學(xué)習(xí)、工作和生活。但進(jìn)行胸腺切除的患者術(shù)后應(yīng)注意休息，避免勞累，加強(qiáng)保暖，避免感染，并定期去醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和胸外科門診就診。2021年04月27日951
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沈建飛副主任醫(yī)師 臺(tái)州醫(yī)院 心胸外科 眼肌型重癥肌無(wú)力（OMG）通常定義為在重癥肌無(wú)力（MG）發(fā)作時(shí)單純出現(xiàn)眼部癥狀的患者。大約60％的OMG通常在2年內(nèi)發(fā)展為全身型重癥肌無(wú)力（gOMG），其特征是全身型骨骼肌無(wú)力?；仡櫺匝芯勘砻?，使用免疫抑制藥物可以改善OMG患者的癥狀并降低出現(xiàn)全身型重癥肌無(wú)力的比率。此外，流行病學(xué)研究還顯示，與免疫抑制時(shí)代之前相比，使用免疫抑制藥物后OMG出現(xiàn)全身型的比率較低。但是，即使是口服中低劑量皮質(zhì)類固醇激素治療，也可能導(dǎo)致約35％的OMG患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，例如燒心，失眠，體重增加和肌痛。 胸腺切除術(shù)是重癥肌無(wú)力患者必不可少的治療方法。 2016年，一項(xiàng)針對(duì)非胸腺瘤型MG患者，采用胸骨切開后擴(kuò)大胸腺切除術(shù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)明確了胸腺切除術(shù)的治療價(jià)值。2019年，非胸腺瘤型MG患者的5年結(jié)果仍然支持胸腺切除聯(lián)合潑尼松治療優(yōu)于單純潑尼松治療。目前，關(guān)于OMG患者的胸腺切除指征仍存在爭(zhēng)議。一些研究表明，與藥物治療相比，接受胸腺切除并不能使OMG患者獲益。然而，一項(xiàng)精心設(shè)計(jì)的回顧性研究表明，早期治療，尤其是早期胸腺切除術(shù)，是OMG患者穩(wěn)定緩解的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。有薈萃分析顯示，非胸腺瘤型OMG患者胸腺切除的回顧性研究，認(rèn)為胸腺切除可使患者獲益，合并后的完全穩(wěn)定緩解率（CSR）為0.5074。但是，沒有高級(jí)別的證據(jù)表明，將胸腺切除推遲到全身型是否會(huì)對(duì)OMG患者造成傷害。因此，Jens-C. Ru ?ckert教授等開展了一項(xiàng)研究，比較機(jī)器人胸腺切除術(shù)后OMG患者和gOMG患者的臨床結(jié)局。 研究者回顧性分析了在2003年1月至2018年2月之間接受了機(jī)器人胸腺切除術(shù)的重癥肌無(wú)力的患者。在重癥肌無(wú)力發(fā)作時(shí)單純出現(xiàn)眼部癥狀的患者符合納入標(biāo)注。排除標(biāo)準(zhǔn)是失訪和接受再次胸腺切除的患者。在胸腺切除術(shù)前發(fā)展為全身型的OMG患者被分類為gOMG組，這部分患者未被分類為OMG組。根據(jù)美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)的干預(yù)后狀況（MGFA-PIS），主要研究終點(diǎn)是完全穩(wěn)定的緩解。 該研究者納入596例重癥肌無(wú)力患者，其中165例（男66例，女99例）符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中，在OMG進(jìn)展為全身型之前和之后分別有73例和92例患者接受了胸腺切除術(shù)。傾向性匹配分析后，130例患者（每組65例）進(jìn)行再分析，評(píng)估結(jié)果顯示兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在OMG組中，估計(jì)5年內(nèi)完全穩(wěn)定緩解的累計(jì)率為49.5％[95％置信區(qū)間（CI）0.345-0.611]，在gOMG組中為33.4％（95％CI 0.176-0.462）（p=0.0053） 。在非胸腺瘤亞組患者中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果[每組55名患者，OMG vs gOMG，分別為53.5％（95％CI 0.370-0.656）和28.9％（95％CI 0.131-0.419），p= 0.0041]。 所以，基于以上研究結(jié)果作者認(rèn)為在OMG進(jìn)展前相比進(jìn)展為gOMG后進(jìn)行胸腺切除術(shù)可能會(huì)使患者獲得更高的疾病完全穩(wěn)定緩解率。因此，胸腺切除術(shù)可能是OMG患者的首選治療方法。 原文題目：Thymectomy in ocular myasthenia gravis before generalization results in a higher remission rate2021年03月14日849
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