周圍神經(jīng)外科治療的疾病譜非常廣，從周圍神經(jīng)解剖學(xué)包括的范圍說，它不僅僅指所謂狹義的周圍神經(jīng)范疇，即走形于肢體的周圍神經(jīng)，如上肢大家比較熟悉的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)等，下肢如坐骨神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)等等。廣義的周圍神經(jīng)外科所涵蓋的周圍神經(jīng)解剖學(xué)概念，不僅僅包括肢體的周圍神經(jīng)范疇，還包括了十二對顱神經(jīng)里除了一嗅二視之外的其它十對顱神經(jīng)、頭面部的頭皮周圍神經(jīng)、脊神經(jīng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)（包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)）等等。

1、神經(jīng)病理性疼痛是指由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛。根據(jù)感覺神經(jīng)系統(tǒng)受損的部位，神經(jīng)病理性疼痛可分為周圍神經(jīng)病理性疼痛和中樞神經(jīng)病理性疼痛。而糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（diabeticperipheralneuropathicpain，DPNP）是指由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病理性疼痛。它最常見的表現(xiàn)形式為以肢體遠(yuǎn)端受累為主的對稱性周圍神經(jīng)病理性疼痛，也可表現(xiàn)為單神經(jīng)痛或臂叢、腰骶叢神經(jīng)痛。2、流行病學(xué)近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。1980年全國14省市30萬人的流行病學(xué)資料顯示，糖尿病的患病率為0.67%，其中20歲以上人群的糖尿病患病率為1.0%。1994至1995年進(jìn)行了全國19省市21萬人的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，25～64歲人群的糖尿病患病率為2.5%，糖耐量異常為3.2%。2007至2008年，全國14個省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查，我國20歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期為15.5%。約1/3的糖尿病病人和1/4的糖尿病前期者有對稱性遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)病。糖尿病診斷后10年內(nèi)，常有明顯的臨床神經(jīng)病變，神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)，60%～90%的病人有不同程度的神經(jīng)病變，其中30%～40%的病人無癥狀。在糖尿病神經(jīng)病變中，糖尿病周圍神經(jīng)病變占50%。多個人群的流行病學(xué)研究顯示，國外DPNP的患病率為10%～26%，目前國內(nèi)尚無針對DPNP的流行病學(xué)調(diào)查，但值得注意的是相當(dāng)部分的病人并不知曉或及時就醫(yī)。3、發(fā)病機(jī)制DPNP形成的機(jī)制錯綜復(fù)雜，包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等，并且多種機(jī)制相互影響。3.1疼痛上行傳導(dǎo)功能增強(qiáng)外周敏化是指外周傷害性感受神經(jīng)元對傳入信號的敏感性增加。外周傷害性感受器感知到刺激，傷害性信號經(jīng)外周的神經(jīng)纖維，由脊髓背根神經(jīng)節(jié)傳入脊髓背角，經(jīng)過初步整合后，通過脊髓上行通路傳遞傷害性信息，經(jīng)丘腦到達(dá)皮質(zhì)引起痛覺。發(fā)生外周敏化時，受損的細(xì)胞和炎性細(xì)胞（如肥大細(xì)胞，淋巴細(xì)胞）會釋放出化學(xué)物質(zhì)，如去甲腎上腺素、緩激肽、組胺、前列腺素、細(xì)胞因子以及神經(jīng)肽等。這些細(xì)胞介質(zhì)可使傷害感受器發(fā)生敏化，放大其傳入的神經(jīng)信號。中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或者突觸傳遞增強(qiáng)，包括神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動增多、感受域擴(kuò)大、對外界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)等病理改變，從而放大疼痛信號的傳遞。多種離子通道的異常參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。如在神經(jīng)損傷后，脊髓后角（主要是突觸前膜）鈣離子通道上的α2-δ亞基高表達(dá)，鈣離子通道異常開放，鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)元過度興奮，從而產(chǎn)生痛覺過敏和痛覺超敏。DPNP損害的纖維主要為Aδ纖維以及C纖維。外周神經(jīng)受損對DRG以及軸突細(xì)胞膜電壓門控各通道的功能與表達(dá)容易產(chǎn)生影響，造成自發(fā)性異位放電以及痛性神經(jīng)病變。患糖尿病大鼠C纖維以及Aδ纖維再生以及變性的同時，其交感神經(jīng)節(jié)后纖維出現(xiàn)側(cè)枝，即芽生現(xiàn)象，此時交感神經(jīng)節(jié)后纖維處于興奮狀態(tài)，其末梢所釋放的去甲腎上腺素就會選擇性對腎上腺素能α2受體以及P物質(zhì)受體產(chǎn)生作用，使脊髓背根神經(jīng)節(jié)激活且傳入神經(jīng)元，讓其敏感化以及興奮，繼而表現(xiàn)出灼性神經(jīng)痛以及痛覺過敏。DPNP期間周圍神經(jīng)向中樞第二、第三級神經(jīng)元傳遞沖動增加。這種中樞傳遞的敏感化增加，改變了神經(jīng)元對感覺傳入的敏感度和感覺閾值范圍從而造成疼痛。中樞傳遞的敏感化由興奮性氨基酸、P物質(zhì)的釋放、離子通道開放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚等造成。3.2疼痛下行抑制功能受損腦干對脊髓背角神經(jīng)元具有下行抑制作用，下行抑制系統(tǒng)主要由中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、延腦頭端腹內(nèi)側(cè)核群（中縫大核及鄰近的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）和腦橋背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（藍(lán)斑核群和KF核）的神經(jīng)元組成，富含5-羥色胺和去甲腎上腺素，他們的軸突經(jīng)脊髓背外側(cè)束下行，對脊髓背角痛覺信息傳遞產(chǎn)生抑制性調(diào)制。氧化應(yīng)激和神經(jīng)元炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)變性造成了該通路中的5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)損害，使得大腦可能接受放大的疼痛信號。病程比較長的糖尿病痛性神經(jīng)病變病人，丘腦和大腦精細(xì)感覺區(qū)域皮質(zhì)之間所具有的聯(lián)系功能下降，可見慢性疼痛能夠使丘腦皮質(zhì)之間的聯(lián)系發(fā)生改變，使丘腦負(fù)反饋調(diào)節(jié)受到影響和破壞，所以當(dāng)丘腦皮質(zhì)之間功能發(fā)生紊亂時會表現(xiàn)出慢性疼痛。糖尿病痛性神經(jīng)病變者可出現(xiàn)運(yùn)動誘發(fā)電位閥值下降，且皮質(zhì)靜息期縮短，運(yùn)動誘發(fā)電位幅度和皮質(zhì)靜息期之間比值下降，可見若糖尿病病人伴有痛性神經(jīng)病變，其皮質(zhì)抑制功能可能受損。3.3急性血糖改變發(fā)生疼痛的機(jī)制目前尚存爭議。高血糖被認(rèn)為是DPNP的觸動因素。神經(jīng)元暴露在高糖狀態(tài)2h即可產(chǎn)生明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并啟動細(xì)胞的程序化死亡即細(xì)胞凋亡。在糖尿病動物模型中，過氧化應(yīng)激對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷造成了DPNP脫髓鞘病變，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢及痛覺的出現(xiàn)，神經(jīng)元中的氧化應(yīng)激也可能引起軸突病變，軸突再生能力受損。另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)還可通過細(xì)胞內(nèi)的各種調(diào)節(jié)通路激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。在胰島素及胰島素增敏劑治療控制血糖后，可使DPNP一些癥狀逆轉(zhuǎn)。高血糖引起炎癥及免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的細(xì)胞組織損害決定于該細(xì)胞和組織自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因?yàn)橹車窠?jīng)抗氧化能力弱，所以周圍神經(jīng)系統(tǒng)比中樞神經(jīng)系統(tǒng)較易受損。此外，在血糖急劇降低后造成后續(xù)的血流動力學(xué)改變使得神經(jīng)內(nèi)膜缺血缺氧，小纖維明顯受損，也可導(dǎo)致DPNP癥狀的發(fā)生。缺氧上調(diào)炎癥細(xì)胞因子亦可造成DPNP。目前高血糖是否為慢性疼痛得以維持的主要因素尚存爭議。4、臨床表現(xiàn)4.1癥狀體征癥狀以雙側(cè)對稱性肢體遠(yuǎn)端疼痛為主要特征，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端，夜間痛甚。病程初期以雙足遠(yuǎn)端受累多見，后逐漸向近端發(fā)展至小腿和手部。常見的疼痛包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。自發(fā)性疼痛可表現(xiàn)為持續(xù)灼痛，間斷刺痛、撕裂痛、電擊痛、感覺遲鈍等。刺激誘發(fā)性疼痛包括痛覺過敏和痛覺超敏：痛覺過敏指正常情況下可引起疼痛的刺激導(dǎo)致，疼痛程度較正常情況下更重；痛覺超敏指正常情況下不會引起疼痛的刺激（如觸覺）導(dǎo)致出現(xiàn)疼痛。體檢示足趾震動覺和本體覺受損，跟腱反射減弱或消失，手套襪套樣溫度覺受損；感覺性共濟(jì)失調(diào)，肌萎縮無力、肌肉顫動。C類纖維受累，部分表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛或痛覺超敏。大纖維受累可見較輕微的腳踩棉花感，走路時感覺地面異常，讀書時翻頁困難，不能觸摸分辨硬幣等。4.2急性DPNP的臨床表現(xiàn)多繼發(fā)于血糖水平的突變，包括突然改善與惡化。表現(xiàn)為重度疼痛，痛覺超敏明顯，影響日常活動。常伴有感覺異常、體重下降、重度抑郁，神經(jīng)系統(tǒng)體征不明顯。電生理檢查正?；蜉p微異常。急性DPNP較為少見，預(yù)后較好，有自限性，病程多小于6個月，1年內(nèi)?？赏耆徑?。4.3慢性DPNP的臨床表現(xiàn)多見于糖尿病病程數(shù)年后，疼痛持續(xù)＞6個月，夜間痛甚，包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。慢性DPNP應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑效果較差，后期常發(fā)生鎮(zhèn)痛劑依賴或鎮(zhèn)痛劑耐受，影響生活質(zhì)量。5、診斷及鑒別診斷5.1診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）有糖尿病或處于糖尿病前期通過檢測空腹血糖、糖耐量試驗(yàn)、糖化血紅蛋白明確。（2）存在周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)電生理檢查證實(shí)存在周圍神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變，可以大致分為大纖維神經(jīng)病變和小纖維神經(jīng)病變。大纖維神經(jīng)病變包括Aα-和Aβ-纖維，受損的主要臨床表現(xiàn)包括麻、木、肌肉深部疼痛、無力、伴有平衡障礙的共濟(jì)失調(diào)，小纖維神經(jīng)包括Aδ纖維和C纖維，受損的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為燒灼樣、刀割樣、電擊樣疼痛、痛覺過敏和超敏。大纖維神經(jīng)病變查體可發(fā)現(xiàn)腱反射減低、音叉振動覺減弱、手足肌肉萎縮，小纖維神經(jīng)受損的體格檢查包括冷熱溫度覺和痛覺的減退，正常的肌力、反射和神經(jīng)傳導(dǎo)，影響自主神經(jīng)功能會出現(xiàn)排汗異常、皮膚干燥等。大纖維神經(jīng)病變的神經(jīng)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)異常，而小纖維神經(jīng)受損的病人即使有臨床表現(xiàn)，也可能沒有神經(jīng)傳導(dǎo)異常，但可以通過皮膚活檢判定神經(jīng)纖維密度。（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)周圍性神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍；②病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾??；③至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)疼痛符合神經(jīng)解剖范圍；④至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)存在相關(guān)的損害或疾病?？隙ǖ纳窠?jīng)病理性疼痛：符合上述①~④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；很可能的神經(jīng)病理性疼痛：符合上述第①、②、③或④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；可能的神經(jīng)病理性疼痛：符合上述第①和②項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏輔助檢查的證據(jù)。（4）排除其他導(dǎo)致痛性周圍神經(jīng)病理性疼痛的原因，如代謝性、感染性、中毒性等。5.2輔助檢查需要完善神經(jīng)傳導(dǎo)及針極肌電圖，神經(jīng)傳導(dǎo)測定在DPNP的診斷中具有重要作用。DPNP病人早期感覺神經(jīng)傳導(dǎo)可正?；騼H有輕微改變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變與DPNP的發(fā)生和嚴(yán)重程度無相關(guān)性。病程后期大纖維受累時，隨病程增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度逐漸下降，波幅減低。如果測定主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)動作電位波幅降低，以下肢遠(yuǎn)端更為明顯，傳導(dǎo)速度相對正常，也可有輕度減慢，符合長度依賴性軸索性周圍神經(jīng)病的特點(diǎn)；針極肌電圖檢查可見異常自發(fā)電位，運(yùn)動單位電位時限增寬、波幅增高。小纖維病變往往伴有自主神經(jīng)功能的損害，皮膚交感反應(yīng)測定有助于發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)通路的異常，表現(xiàn)為潛伏期延長，波幅降低或引不出波形。定量感覺測定可以定量評估深感覺和痛溫覺的異常，對于痛覺纖維的評估有助于小纖維神經(jīng)病變的判斷，在肌電圖正常、臨床表現(xiàn)主要為小纖維神經(jīng)病的病人，可以進(jìn)行皮膚活體組織檢查，通過顯微鏡下神經(jīng)末梢密度檢測有助于診斷。痛覺誘發(fā)電位也可以評估痛覺通路的異常，目前主要用于臨床研究。輔助量表推薦使用數(shù)字評分量表評估疼痛的嚴(yán)重程度，如簡單的視覺模擬評分（0=不痛，10=最嚴(yán)重的疼痛）。其他經(jīng)過驗(yàn)證的量表和問卷包括神經(jīng)病理性疼痛癥狀量表DPNPI、改良后的簡明疼痛量表、神經(jīng)病理性疼痛問卷、LANSS疼痛量表、Mc?Gill疼痛問卷等。除此之外，還可以使用活質(zhì)量量表和醫(yī)院焦慮抑郁量表來評估疼痛對病人生活質(zhì)量和情緒的影響。5.3鑒別診斷由于DPNP是一種排他性的診斷，仔細(xì)的臨床病史和下肢外周神經(jīng)和血管檢查是必不可少的，對于主要累及大纖維神經(jīng)的病人，需要除外慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、單克隆丙種球蛋白病、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、神經(jīng)肌肉病、維生素B12和葉酸缺乏、甲狀腺功能減退、副腫瘤綜合征以及放療藥物副作用所致。對于主要累及小纖維神經(jīng)和無髓纖維神經(jīng)的病人，需要排除代謝等原因引起的疾病，如尿毒癥、甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、急性間歇性卟啉病、酒精中毒、重金屬、工業(yè)碳?xì)浠衔镏卸尽⒀装Y或感染、結(jié)締組織病、血管炎、乳糜瀉、結(jié)節(jié)病、萊姆病、人類免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒、遺傳性疾病、副腫瘤綜合征和淀粉樣變性等。6、治療6.1概述疼痛是DPNP常見的臨床癥狀，約見于50%左右的糖尿病和13%左右的糖耐量受損的病人，嚴(yán)重影響病人的正常生理和精神狀態(tài)，出現(xiàn)睡眠障礙、營養(yǎng)失調(diào)、運(yùn)動受限、情感障礙，從而降低生活質(zhì)量和工作能力。疼痛的發(fā)生與疼痛上行和下行調(diào)控的神經(jīng)機(jī)制密切相關(guān)，因此，臨床中就可以選用不同鎮(zhèn)痛機(jī)制的藥物。緩解糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛，藥物治療是最基本的。主要藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥物、5-羥色胺和去甲腎上腺素雙通道再攝取抑制藥物、抗驚厥藥物、局部用藥、鹽酸曲馬多和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物等。在選擇藥物治療時應(yīng)遵循幾項(xiàng)原則：個體化用藥、聯(lián)合治療、充足的療程、有效的血糖管理等。個體化用藥是指針對病人的疼痛進(jìn)行鑒別診斷，有時相關(guān)神經(jīng)嵌壓和受損也會出現(xiàn)類似糖尿病性周圍神經(jīng)痛的癥狀，因此，個體化治療首先依賴于鑒別診斷，其次是糖尿病周圍神經(jīng)痛的分層診斷（疾病的程度和共?。倨浯问遣∪藢Σ煌幬锓N類的耐受性。聯(lián)合用藥指許多糖尿病周圍神經(jīng)痛病人對單一藥物療效不滿意時，兩種和兩種以上不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用常常可以提高治療效果，例如度洛西汀聯(lián)合普瑞巴林鎮(zhèn)痛效果和改善生活質(zhì)量要優(yōu)于單一藥物的治療。充足的療程是指這類鎮(zhèn)痛藥物常常需要幾周的時間才能達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果，有時早期還需要藥物劑量的滴定，故4～8周的藥物治療是基本療程，有時需要更長期的服藥來控制疼痛。有效的血糖管理是糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)治療，由于疼痛系糖代謝障礙所導(dǎo)致的慢性周圍神經(jīng)損傷過程，只要這種障礙存在，欲使疼痛完全緩解或“無痛”狀態(tài)是非常困難的，臨床上常用糖化血紅蛋白作為監(jiān)測指標(biāo)，血糖代謝的改善有助于減少相關(guān)疼痛的發(fā)生，緩解疼痛癥狀，也可以保證各種鎮(zhèn)痛藥物充分發(fā)揮治療效果。6.2藥物治療6.2.1藥物分類6.2.1SNRIs類藥物此類藥物主要的作用機(jī)制為抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。大量隨機(jī)對照試驗(yàn)肯定了SNRI類尤其是度洛西汀的治療效果。研究顯示度洛西汀與阿米替林有相似的療效，但是具有更小的副作用。度洛西汀在改善病人睡眠和生活質(zhì)量方面有顯著幫助。2004年，美國FDA批準(zhǔn)了度洛西汀用于治療DPNP。在一項(xiàng)中國的臨床試驗(yàn)中顯示，60mg度洛西汀對治療DPNP的安全性和有效性的結(jié)果和國外相似。此類藥物中，與安慰劑相比，文拉法辛也對治療DPNP有顯著療效。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：此類藥物禁止與單胺氧化酶抑制劑或者和5-羥色胺強(qiáng)化劑聯(lián)用，因?yàn)闀霈F(xiàn)危及生命的中樞五羥色胺綜合征。其他常見不良反應(yīng)有胃腸道不適，多汗和增加出血風(fēng)險。6.2.1.2三環(huán)類抗抑郁藥本類藥物屬于非選擇性單胺攝取抑制劑。大量隨機(jī)對照試驗(yàn)和Meta分析肯定了三環(huán)類抗抑郁藥特別是阿米替林在治療DPNP的效果。然而，特別在老年病人中，因?yàn)樗幬锬憠A能的副作用常常會限制其使用。所以在老年病人中，應(yīng)從小劑量開始，視病情酌情用量。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：最值得注意的副作用為心律失常，所以在初次使用此類藥物前應(yīng)充分評估病人心血管情況。對于有心臟疾病或者高度懷疑心臟疾病的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。6.2.1.3抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林可以結(jié)合鈣離子通道的α-2-δ亞單位，減少鈣離子內(nèi)流。大量高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)肯定了加巴噴丁和普瑞巴林的治療效果。普瑞巴林在藥物代謝動力學(xué)方面相比加巴噴丁有明顯優(yōu)勢。托吡酯：一項(xiàng)大型的安慰劑對照研究評估了托吡酯作為藥物治療DPNP的療效。結(jié)果顯示相比較安慰劑，托吡酯顯示有緩解DPNP的效果。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：普瑞巴林最常見的不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、外周水腫和體重增加，通常有劑量依賴性。普瑞巴林與噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物合用時應(yīng)關(guān)注病情變化。6.2.1.4阿片類藥物證據(jù)表明，阿片類藥物對治療糖尿病周圍神經(jīng)病變性疼痛有顯著療效。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：阿片類物質(zhì)應(yīng)用最主要的擔(dān)憂在于藥物濫用及呼吸抑制作用。6.2.1.5局部用藥局部用藥的優(yōu)越性在于可以避免全身用藥帶來的副作用，是很好的輔助治療藥物。辣椒堿：此類藥物的作用機(jī)理為促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)釋放，使P物質(zhì)耗竭，從而降低神經(jīng)元傳導(dǎo)疼痛信號的能力。在治療DPNP方面，目前有兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)有明顯療效。利多卡因貼劑：可以顯著減少疼痛，從而提高病人生活質(zhì)量。6.2.2藥物推薦級別及推薦劑量見表16.3非藥物治療對于DPNP病人，非藥物治療常與藥物治療相結(jié)合，或作為藥物治療的補(bǔ)充。由于DPNP治療的個體差異較大，一些病人盡管接受大劑量藥物治療，但疼痛控制仍然不佳，或因?yàn)樗幬飵淼牟涣挤磻?yīng)，讓病人服藥的依從性下降；而此時非藥物治療便成為不錯的選擇。6.3.1電刺激治療包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療、脊髓電刺激治療、調(diào)頻電磁神經(jīng)刺激等。一些隨機(jī)試驗(yàn)表明，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療對于DPNP的病人有效，可以推薦使用。不少案例報道提示，脊髓電刺激對周圍神經(jīng)病變有較好的療效。一項(xiàng)交叉試驗(yàn)表明，對那些常規(guī)治療效果不佳的DPNP病人，脊髓電刺激能有效緩解疼痛。Thakral等分析了8項(xiàng)運(yùn)用電刺激治療DPNP的研究，其中6項(xiàng)研究的結(jié)果顯示電刺激能有效緩解病人的疼痛。6.3.2針灸治療：結(jié)合祖國醫(yī)學(xué)的理論，針灸鎮(zhèn)痛在臨床上已被廣泛的接受。Garrow等在一項(xiàng)單盲隨機(jī)對照試驗(yàn)中顯示，針灸治療能緩解DPNP病人的疼痛。一些非對照試驗(yàn)也證實(shí)針灸對于DPNP有一定的治療效果。6.3.3近紅外線治療：紅外線又分為近紅外線、短波紅外線、中波長紅外線；一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，近紅外線治療能恢復(fù)DPNP病人的感覺，緩解疼痛。6.3.4低強(qiáng)度激光治療：使用低強(qiáng)度激光照射相關(guān)區(qū)域，可緩解DPNP病人的疼痛。平高于羅格列酮組，且5周末聯(lián)合組BMP-2水平高于羅格列酮組。結(jié)果表明，3周末瑞舒伐他汀能夠逆轉(zhuǎn)羅格列酮對糖尿病兔骨折愈合時BMP-2、PDGF、bFGF、TGF-β1水平降低的情況，而且不影響羅格列酮降低FPG、TG水平及增加體重。這為臨床治療糖尿病合并骨折患者提供新的理論依據(jù)。

慢性腎衰患者長期透析會引起四肢感覺，運(yùn)動障礙。主要表現(xiàn)為四肢疼痛，麻木及痛溫覺減退或者喪失，肌力下降，肌肉萎縮，皮膚少汗等。內(nèi)科治療主要為對癥治療，營養(yǎng)神經(jīng)，缺乏有效的治療方法。透析相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與毒素潴留、代謝紊亂、酸堿失衡，營養(yǎng)物質(zhì)缺乏和酶活性下降有關(guān)。周圍神經(jīng)細(xì)胞水腫，在身體四肢生理解剖狹窄處容易受大卡壓，比如腕管，肘管及踝管等部位。二次卡壓使癥狀越來越重，因此在這些部位及早實(shí)施神經(jīng)減壓手術(shù)可以迅速改善患者肢體麻木，疼痛癥狀。

中國神經(jīng)免疫學(xué)?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-06-2119:29?發(fā)表于浙江????吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，主要損害神經(jīng)根、神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng)，也可有腦神經(jīng)及自主神經(jīng)功能的損害。當(dāng)呼吸系統(tǒng)受累嚴(yán)重和（或）自主神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重者可危及生命。盡管經(jīng)治療患者的預(yù)后可明顯得到改善，但仍有不少患者會遺留有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前研究認(rèn)為，GBS的周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘及軸突的損害是由分子擬態(tài)引起，細(xì)胞免疫和體液免疫均與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)，這奠定了免疫療法在GBS治療中的基礎(chǔ)。????靜脈注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）和血漿置換（plasmaexchange，PE）是目前治療GBS最常用的免疫療法，雖然其作用機(jī)制尚不明確，但大量臨床研究證實(shí)了其有效性?；隗w外研究、原位觀察及動物模型數(shù)據(jù)，研究者已經(jīng)提出了幾種免疫調(diào)節(jié)療法，如抑制或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的干擾素β-1a（IFNb-1a）、雷公藤多苷；保護(hù)神經(jīng)和刺激軸突再生的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）；從循環(huán)中去除致病因子的腦脊液濾過等，但其療效尚不明確。因此，深入了解GBS的發(fā)病機(jī)制、確定可接受藥物阻斷的途徑，并對不同GBS變異體或?qū)E及IVIg療效不佳患者開展分子靶向治療研究具有重要意義?，F(xiàn)就GBS免疫治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。01經(jīng)典免疫治療1.1IVIg????免疫球蛋白是一種血漿制品，是從至少1000名健康獻(xiàn)血員的血漿中純化而來，含有多種不同的抗體，具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，可減少脫髓鞘和軸突損傷。近年研究發(fā)現(xiàn)，IVIg可誘導(dǎo)抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體的二聚化，減輕抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體在GBS患者血清中的免疫反應(yīng)性，這在一定程度上表明IVIg對抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體陽性的GBS患者可能具有更好的療效。???標(biāo)準(zhǔn)的IVIg治療方案為按體重0.4g/（kg·d）用藥，連續(xù)5d。約20%的患者治療6個月后仍然不能行走，20%-30%的患者需要機(jī)械通氣，3%-7%的患者死亡，許多患者會有持續(xù)的殘余癥狀，如疲勞和疼痛。在病程早期預(yù)后不良的患者可能會從其他治療中獲益。既往研究認(rèn)為，當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重或不可逆的神經(jīng)損傷前，即在病程早期給予第2次IVIg治療可能有益。然而2021年發(fā)表的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第2次IVIg治療并沒有使不良預(yù)后GBS獲益，反而可能增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生的風(fēng)險，表明對IVIg療效不佳的患者需改用其他的免疫治療方案。1.2PE和免疫吸附（immunoadsorption，IA）????治療性血漿置換（therapeuticplasmaexchange，TPE）是最早被證實(shí)治療GBS有效的方法，其原理是利用自動化設(shè)備將全血從患者體內(nèi)取出，并在體外分離其成分，清除血漿中的致病物質(zhì)，然后再將血漿通過置換液重新輸注給受試者。TPE能夠改變GBS患者輔助性T1細(xì)胞（Th1）與Th2細(xì)胞的比例，改變B細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量和活化程度，有助于降低血漿病原性成分的水平，如自身抗體、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體、細(xì)胞因子或其他免疫活性物質(zhì)，進(jìn)而可減少脫髓鞘和軸突損傷的程度。????為使致病物質(zhì)在血管外和血管內(nèi)重新分布，通常在7-14d內(nèi)隔天進(jìn)行3-5次的TPE。TPE的次數(shù)和時間間隔與許多因素有關(guān)，例如患者的基礎(chǔ)疾病、血漿成分（IgG或IgM）在血管內(nèi)重新平衡分布所需的時間，同時還要考慮將因?yàn)槟蜃雍慕叨碌某鲅L(fēng)險降至最低（纖維蛋白原是主要要考慮的因素，因?yàn)樗钜妆磺宄????IA與TPE相似，也是借助體外循環(huán)，利用血漿分離、置換、吸附等技術(shù)除去患者血漿中的致病物質(zhì)，達(dá)到血液凈化的目的。其原理是基于吸附柱中蛋白質(zhì)和氨基酸之間的靜電和疏水相互作用，能較為特異地吸附并清除血液中的致病因子。因此，與PE相比，IA在很大程度上保留有用的其他血漿蛋白（如凝血因子），使IA的治療效率更高，處理的血漿容量更大，可清除更多的免疫球蛋白。???IA的療效與IgG亞型關(guān)系密切，IgG1主要包括與視神經(jīng)脊髓炎有關(guān)的抗水通道蛋白4（AQP4）抗體、重癥肌無力的抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體，IgG3主要包括抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，IgG4主要有抗MuSK抗體。研究表明，IA對IgG2和IgG4親和力好，效果佳；而與IgG1和IgG3親和力差，效果不佳。????PE和IVIg治療的價格昂貴，對于大多數(shù)患者來說負(fù)擔(dān)較重。這在一定程度上解釋了低收入國家患者的發(fā)病率和死亡率更高。小容量血漿置換（smallvolumeplasmaexchange，SVPE）是基于與傳統(tǒng)等離子體相同的原理（選擇性去除等離子體），使用一種更加新穎、簡單的技術(shù)，成本低得多。2018年一項(xiàng)開放性研究探討了SVPE的安全性和可行性，該研究招募了20例成年（>18歲）GBS患者，經(jīng)SVPE治療4周后，14例（70%）患者GBS殘疾評分至少降低一個等級，且無患者死亡，表明針對GBS患者，SVPE似乎是一種安全可行的治療方法，且成本降低，但其確切療效尚需進(jìn)一步研究。1.3激素????根據(jù)目前的證據(jù)，不推薦使用類固醇治療GBS。雖然單獨(dú)靜脈注射甲強(qiáng)龍對GBS患者不會產(chǎn)生明顯損害，但與單獨(dú)使用IVIg治療相比，IVIg聯(lián)合靜脈注射甲強(qiáng)龍對GBS的長期療效無顯著影響。Hughes等一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入了6個針對皮質(zhì)類固醇或促腎上腺皮質(zhì)激素與陰性安慰劑對照或單獨(dú)支持治療GBS的隨機(jī)對照研究，共587例GBS患者，結(jié)果表明皮質(zhì)類固醇不會明顯促進(jìn)GBS的恢復(fù)或影響GBS的遠(yuǎn)期預(yù)后，作者推測軸突損傷后皮質(zhì)類固醇的抗修復(fù)作用可能抵消其在GBS最初的抗炎作用?？傊べ|(zhì)類固醇不建議用于GBS的一般管理，而其在GBS罕見亞型中的療效尚有待進(jìn)一步研究。02新興免疫治療2.1拉鏈法????確診GBS后應(yīng)立即開始TPE治療，行第1次TPE治療時，用5%的白蛋白作為置換液，置換1.5倍體積的血漿，結(jié)束后立即按體重0.4g/kg給予IVIg。24h后，行第2次TPE，置換相同體積的血漿。每次TPE后給予IVIg，循環(huán)重復(fù)5次，7d左右完成整個治療。由于存在低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險，第3次TPE中使用新鮮冷凍血漿作為替代液。這種治療策略被命名為“拉鏈法”，是重癥GBS患者治療的新選擇。在拉鏈法中，TPE可強(qiáng)烈清除血漿中的抗體，控制高細(xì)胞因子血癥，減少白細(xì)胞脫顆粒，立即啟動TPE可抑制巨噬細(xì)胞活化和吞噬作用。在每個TPE結(jié)束后立即開始IVIg阻斷Fc受體，并通過抑制補(bǔ)體激活阻止膜攻擊復(fù)合物的形成。????有學(xué)者認(rèn)為，TPE清除血漿自身抗體后，自身抗體開始從組織轉(zhuǎn)移到血漿，通過血漿交換去除自身抗體可能會刺激自身抗體的反彈合成，此時立即給予IVIg可中和這些再生的自身抗體。這些抗體從組織到血漿的移動在24h內(nèi)完成，因此傾向于在完成IVIg后24h內(nèi)開始下一次TPE。這與既往認(rèn)為的TPE可將IVIg清除而降低其療效的觀點(diǎn)有所不同。????研究表明，拉鏈法在需要重癥監(jiān)護(hù)的GBS患者中取得良好的療效，可降低死亡率，有利于脫離機(jī)械通氣，縮短住院時間。Kesici等采用拉鏈法治療9例需要機(jī)械通氣的兒童重癥GBS患者，結(jié)果顯示患者平均機(jī)械通氣時間為7d，平均住院時間為18d，患者均康復(fù)較快，能夠獨(dú)立行走。盡管IVIg聯(lián)合TPE治療增加了治療成本，但由于縮短了住院時間，減少神經(jīng)后遺癥的發(fā)生，拉鏈法的實(shí)際成本仍可減低。目前，有關(guān)對拉鏈法的確切療效仍需進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。2.2補(bǔ)體抑制劑????研究結(jié)果顯示在GBS患者和GBS模型中均存在補(bǔ)體沉積和激活。補(bǔ)體系統(tǒng)在GBS神經(jīng)損傷的誘導(dǎo)中作為一種終末效應(yīng)因子發(fā)揮作用，這使補(bǔ)體因子抑制劑作為GBS潛在治療手段成為可能。????依庫珠單抗（eculizumab）是一種特異性結(jié)合補(bǔ)體成分5（C5）的人源化單克隆抗體，能有效抑制促炎性C5a和C5b-9的產(chǎn)生（與GBS的軸突損傷有關(guān)）。2018年日本一項(xiàng)研究探討了依庫珠單抗治療GBS的有效性。該研究將34例患者分為依庫珠單抗（n=23）組和安慰劑組（n=11），治療第4周后，依庫珠單抗組能夠獨(dú)立行走（功能等級≤2）患者的比例為61%，34例患者均發(fā)生了不良事件，其中3例出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，依庫珠單抗組2例（1例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，另1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血和膿腫），安慰劑組1例（抑郁），不能排除過敏反應(yīng)和顱內(nèi)膿腫與依庫珠單抗有關(guān)的可能性。該臨床試驗(yàn)主要結(jié)果未達(dá)到預(yù)定的應(yīng)答率，且沒有與安慰劑組進(jìn)行統(tǒng)計比較。因此，依庫珠單抗的療效和安全性需進(jìn)一步隨機(jī)對照研究證實(shí)。????2016年一項(xiàng)研究觀察了抗C1q的新型單克隆抗體（mAb）在急性運(yùn)動性軸索神經(jīng)病和MillerFisher綜合征小鼠模型中的作用。在兩種GBS小鼠模型中，抗C1q單克隆抗體治療可減弱補(bǔ)體級聯(lián)激活和沉積，減少免疫細(xì)胞募集和軸突損傷，同時改善呼吸功能，表明與依庫珠單抗在更下游水平抑制補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的激活相比，抑制C1q具有更好的效果：在C5的抑制中，3種補(bǔ)體激活途徑均被抑制，且抑制過程中產(chǎn)生的C3a和C5a（趨化劑）可自由招募巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞至損傷部位；抗C1q治療可在不產(chǎn)生趨化產(chǎn)物的情況下發(fā)揮預(yù)防和治療作用，其他補(bǔ)體途徑也可自由維持補(bǔ)體系統(tǒng)的功能和預(yù)防感染。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)評估健康志愿者對抗C1q抗體（ANX005）的安全性和耐受性的1期臨床試驗(yàn)。2.3其他免疫治療????GBS潛在的發(fā)病機(jī)制是形成抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，降低致病性自身抗體水平可能是治療的關(guān)鍵。釀膿鏈球菌分泌的免疫球蛋白G降解酶（immunoglobulinG-degradingenzymeofstreptococcuspyogenes，IdeS）是一種半胱氨酸蛋白酶，可將IgG分子切割成抗原結(jié)合片段F（ab'）2-和Fc兩部分，在體外和體內(nèi)有效阻斷IgG介導(dǎo)的免疫攻擊，而不會產(chǎn)生明顯的副作用。一項(xiàng)針對健康男性受試者的雙盲隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，20名接受單次遞增劑量的靜脈注射IdeS的健康受試者，IgG于給藥后6-24h達(dá)到最低點(diǎn)，然后緩慢恢復(fù)，提示IdeS可能為IgG抗體介導(dǎo)的疾病提供了一個新的治療機(jī)會。????Fc受體（FcR）在IgG抗體的穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。在小鼠GBS模型中，抑制FcR抗體可促進(jìn)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（特別是IgG抗體）降解，進(jìn)而防止抗體介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。由于這種方法會導(dǎo)致所有IgG的非特異性降解，因此推測臨床上主要用于單相疾?。ㄈ鏕BS）的短期或脈沖治療。然而，目前尚未有利用FcRn抑制策略用于GBS的臨床試驗(yàn)。????2018年Liu等發(fā)表的一篇綜述文獻(xiàn)中提到通過控制致病性白細(xì)胞從體循環(huán)經(jīng)血神經(jīng)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至外周神經(jīng)或神經(jīng)根可以作為一種新的治療靶點(diǎn)。致病性白細(xì)胞通過緊密連接形成的神經(jīng)內(nèi)膜微血管運(yùn)輸，形成血神經(jīng)屏障，這與GBS的發(fā)病相關(guān)。針對白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的各個步驟可進(jìn)行靶向分子免疫治療，例如趨化因子受體CCR2拮抗劑可阻止致病性白細(xì)胞對激活的神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞的趨化，CD11b拮抗劑可阻止白細(xì)胞黏附。另外，F(xiàn)cγ受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白拮抗劑可阻止致病性IgG抗體從血液循環(huán)穿過血神經(jīng)屏障進(jìn)入外周神經(jīng)和神經(jīng)根，這亦可能成為一種治療靶點(diǎn)。???除此之外，國內(nèi)外的許多專家學(xué)者致力于研究的GBS分子生物學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了許多治療靶點(diǎn)，例如Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞移動抑制因子（macrophagemigrationinhibitoryfactor）、神經(jīng)肽Y（neuropeptideY）等。????綜上所述，除糖皮質(zhì)激素外，IVIg、PE、IA傳統(tǒng)的免疫治療均對GBS有較好的療效。盡管如此，GBS仍具有相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率，且傳統(tǒng)的免疫治療不具有特異性，因此需要深入研究疾病的病理生理學(xué)機(jī)制，為開發(fā)新的、有針對性的和個性化的治療奠定基礎(chǔ)，進(jìn)而優(yōu)化GBS的治療效果。越來越多的證據(jù)表明，補(bǔ)體激活在GBS的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。依庫珠單抗小規(guī)模的初步試驗(yàn)結(jié)果為GBS的治療帶來了一些希望。抗C1q的新型單克隆抗體已被證實(shí)可能減輕脫髓鞘程度，但其確切有效性仍需進(jìn)一步明確。隨著研究的深入，新的GBS潛在治療靶點(diǎn)被識別將為GBS的治療帶來更大希望。中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志??2022年5月第29卷第3期作者：林修雯吳曉牧（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報脫髓鞘及自免腦二三事2022-03-1519:29慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根周圍神經(jīng)?。╟hronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP）是具有臨床和免疫學(xué)異質(zhì)性的、可治性的、免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病。其患病率為0.67/10萬-10.3/10萬。1956年，AustinJH描述了一組激素反應(yīng)性的復(fù)發(fā)性多發(fā)神經(jīng)??；1975年，DyckPJ等根據(jù)53個患者的臨床、電生理、病理學(xué)特點(diǎn)，定義了慢性炎性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。根據(jù)2010年EFNS/PNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，CIDP為進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性周圍神經(jīng)病，病程超過2個月，具有電生理或病理學(xué)周圍神經(jīng)脫髓鞘的證據(jù)，免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療有效。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)提示CIDP，但電生理不符合EFNS/PNS脫髓鞘診斷標(biāo)準(zhǔn)時，會給診斷帶來困難。若這些患者的神經(jīng)影像（神經(jīng)超聲或MRI）提示神經(jīng)增粗，或許會對診斷有所幫助。此外，抗神經(jīng)節(jié)及節(jié)旁蛋白IgG4抗體的發(fā)現(xiàn)具有重要的診斷和治療價值，該組患者具有相似的臨床特點(diǎn)，對標(biāo)準(zhǔn)的CIDP治療效果可能有限，而免疫抑制劑（包括傳統(tǒng)免疫抑制劑和單克隆抗體如利妥昔單抗）治療可能有效。本文從CIDP的臨床類型、診斷及治療幾個方面描述其進(jìn)展。01臨床類型經(jīng)典的CIDP臨床表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病，無力達(dá)峰時間通常超過2個月，常伴有感覺受損、腱反射消失或減低。有些患者可能急性起?。ㄖ袊t(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院120名CIDP患者中急性起病者占18.1%），數(shù)日至數(shù)周達(dá)峰，反復(fù)復(fù)發(fā)，首次發(fā)病時可能診斷為GBS。CIDP變異型包括純運(yùn)動型CIDP（puremotorCIDP）、純感覺型CIDP（puresensoryCIDP）、多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運(yùn)動神經(jīng)?。╩ultifocalacquireddemyelinatingsensoryandmotorneuropathy，MADSAM；或Lewis-Sumner綜合征，LSS）、遠(yuǎn)端為主型（demyelinatingsymmetricneuropathy，DADS）-CIDP、局灶性CIDP（focalCIDP）。根據(jù)本院120例CIDP總結(jié)的各個亞型的臨床特點(diǎn)及治療反應(yīng)見表1。不同亞型之間的區(qū)別在于近端或遠(yuǎn)端起病，對稱或不對稱，運(yùn)動受累或感覺受累更重，同時不同類型對于丙種球蛋白或激素的治療效果也不同。IkedaS等研究不同亞型間電生理的差別，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端潛伏期和F波潛伏期在LSS中相對保留；運(yùn)動傳導(dǎo)速度在DADS中明顯減慢。然而不同亞型間并沒有明確定義的界限，隨病程延長，各亞型也可相互轉(zhuǎn)變，如不對稱的LSS可能發(fā)展為對稱的經(jīng)典型，感覺為主型可能發(fā)展為經(jīng)典型。02???診斷進(jìn)展?????由于缺乏特殊的生物學(xué)標(biāo)記物，神經(jīng)傳導(dǎo)提示脫髓鞘性周圍神經(jīng)病對確診CIDP是必要的。目前最常用的CIDP診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是EFNS/PNS2010年的標(biāo)準(zhǔn)，包括臨床標(biāo)準(zhǔn)、電生理標(biāo)準(zhǔn)及支持標(biāo)準(zhǔn)。電生理分為肯定的（definite）、很可能的（probable）及可能的（possible）。電生理標(biāo)準(zhǔn)基于1條或多條運(yùn)動神經(jīng)具有提示獲得性脫髓鞘的特征（傳導(dǎo)阻滯、遠(yuǎn)端潛伏期及F波潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢、異常波形離散）。近年來的研究強(qiáng)調(diào)對神經(jīng)傳導(dǎo)和電生理標(biāo)準(zhǔn)的正確解讀，否則會引起誤診。即使電生理表現(xiàn)出典型的脫髓鞘病變，也需排除其他可符合電生理標(biāo)準(zhǔn)的周圍神經(jīng)病，如軸索損害嚴(yán)重時（如快傳導(dǎo)纖維丟失）可引起傳導(dǎo)速度輕度下降（一般不超過最低速度的30%或DML的130%），需排除易嵌壓部位等。在2019中國慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病診治指南中強(qiáng)調(diào)診斷為排除性診斷。在臨床符合CIDP的病例中，仍需進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查來排除其他診斷，包括代謝性疾病如糖尿病、血管炎或免疫相關(guān)性如寡克隆球蛋白相關(guān)周圍神經(jīng)病，或血液系統(tǒng)腫瘤等副腫瘤性，及病史中查問藥物性或中毒性等疾病?；颊邞?yīng)進(jìn)行空腹血糖、糖化血紅蛋白、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、甲功、維生素B12、血清蛋白電泳、免疫固定電泳、輕鏈、ANA等的檢查；還應(yīng)排除腓骨肌萎縮癥1A型（Charcot-Marie-Toothdiseasetype1A，CMT1A）、家族性淀粉樣變性（familialamyloidpolyneuropathies，F(xiàn)AP）等遺傳性疾病。CIDP的支持診斷包括腦脊液蛋白升高、白細(xì)胞正常；MRI或神經(jīng)超聲提示神經(jīng)或神經(jīng)根增粗；免疫治療有效。特異性抗體的發(fā)現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展對CIDP的診斷有幫助作用。2.1?抗神經(jīng)節(jié)及節(jié)旁蛋白IgG4抗體????約10%的CIDP患者中有抗郎飛結(jié)或節(jié)旁區(qū)蛋白的抗體，這些抗體是IgG4亞型的抗體，本身即具有致病性而非通過涉及其他效應(yīng)機(jī)制（補(bǔ)體或其他炎細(xì)胞），靶點(diǎn)是郎飛結(jié)或節(jié)旁的細(xì)胞黏附蛋白，包括節(jié)旁蛋白NF155、CNTN1、CASPR1，以及結(jié)蛋白NF140及NF186。節(jié)旁區(qū)位于郎飛結(jié)旁邊，是髓鞘邊緣（節(jié)旁袢）和軸索通過緊密連接（橫帶）接觸的地方。NF155位于節(jié)旁的髓鞘側(cè)，CNTN1和CASPR1位于軸索側(cè)形成復(fù)合物，三者的連接將髓鞘袢連接于軸索上。NF140和NF186位于郎飛結(jié)的軸膜上，和鈉通道聚集有關(guān)?？筃F155、CNTN1、CASPR1抗體會破壞軸索髓鞘袢的緊密連接，導(dǎo)致終末髓鞘袢脫落，軸索旁間隙增大，結(jié)與節(jié)旁電容增大，電流減少。抗NF155及抗CNTN1抗體陽性CIDP的病理學(xué)方面，可見有髓纖維密度輕度減少，伴散在軸索變性，無巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘或洋蔥球形成（經(jīng)典CIDP通常會有巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘）；電鏡下可見在節(jié)旁處終末髓鞘環(huán)從軸膜脫落，二者之間空隙增大，而抗體陰性的CIDP沒有節(jié)旁結(jié)構(gòu)的損害。臨床上，抗體陽性的CIDP患者亞急性起病多見，進(jìn)展較快，靜脈丙種球蛋白（intravenousimmunoglobin，IVIg）反應(yīng)差，對利妥昔單抗可能效果好；其中NF155抗體型占CIDP4%-18%，一般25歲左右亞急性起病，臨床運(yùn)動重于感覺，遠(yuǎn)端重于近端，癥狀對稱，可出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)和震顫；IVIg效果差；激素部分有效；可能利妥昔單抗和血漿置換效果好?？筃F140和NF186抗體型占2%-5%，亞急性起病，感覺運(yùn)動對稱受累，可出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)，可有顱神經(jīng)受累；IVIg及激素部分有效；可能利妥昔單抗效果好。CNTN1抗體型占1%-7%，25歲左右亞急性起病，運(yùn)動重于感覺；近端及遠(yuǎn)端對稱出現(xiàn)，可出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)和震顫；IVIg效果差；激素部分有效；可能利妥昔單抗效果好。CASPR1抗體型占1%-3%，亞急性起病，運(yùn)動重于感覺；癥狀較對稱；遠(yuǎn)端重于近端，可出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛；IVIg效果差；可能利妥昔單抗效果好。????有研究顯示，NF155抗體陽性的患者M(jìn)RI提示神經(jīng)根增粗較抗體陰性的患者明顯，F(xiàn)波潛伏期較抗體陰性患者長?？贵w的檢測方法主要有ELISA、流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化（組織及細(xì)胞）、Westernblot。需要至少2種方法來確認(rèn)，避免假陽性。2.2?神經(jīng)超聲????大部分CIDP患者（86%-97%）有周圍神經(jīng)及神經(jīng)根超聲所示橫截面積（cross-sectionalarea，CSA）增粗。增粗模式不同，大部分患者輕度增粗，少部分患者明顯增粗，極少患者不增粗。和CMT1A患者相比，CIDP患者周圍神經(jīng)明顯增粗時具有不均勻的特點(diǎn)，而CMT1A患者的神經(jīng)增粗明顯且相對比較均勻，無節(jié)段性或串珠樣增粗的表現(xiàn)。HerraetsIJT等研究神經(jīng)超聲在診斷慢性炎性神經(jīng)病中的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)其敏感性高，從而提出神經(jīng)超聲作為神經(jīng)傳導(dǎo)的補(bǔ)充能夠明顯提高慢性炎性神經(jīng)病的檢測率。OudemanJ等比較C5-8神經(jīng)根的神經(jīng)超聲和MRI的診斷價值，發(fā)現(xiàn)超聲CSA在鑒別多灶性運(yùn)動神經(jīng)?。╩ultifocalmotorneuropathy，MMN）和脊肌萎縮癥（spinalmuscleatrophy，SMA）時，以及鑒別免疫介導(dǎo)的神經(jīng)?。ò∕MN和CIDP）和SMA時，其曲線下面積（areaundercurve，AUC）比MRI要高。在鑒別免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病和SMA時，神經(jīng)超聲的AUC高達(dá)0.870。????在不同患者中，CSA和運(yùn)動傳導(dǎo)速度（motorconductionvelocity，MCV）之間不存在明確的對應(yīng)關(guān)系。同一個MCV（如尺前臂段35m/s）可以對應(yīng)明顯增粗的CSA（37mm2），也可以對應(yīng)正常的CSA（7mm2）。03??磁共振成像????CIDP患者的核磁異常通常為頸神經(jīng)根及臂叢、腰骶叢、馬尾神經(jīng)增粗（37%-100%）、強(qiáng)化（0%-69%）和（或）T2信號增高（56%-100%）。常用的檢測序列包括短時反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（shorttauinversionrecovery，STIR）、磁共振神經(jīng)成像（magneticresonanceneurography，MRN）。KronlageM等用T2信號改變來鑒別CIDP和健康對照，AUC為0.81。VanRosmalenMHJ等定量測定C5/6/7神經(jīng)根的冠狀位上的直徑及矢狀位上的面積，炎性神經(jīng)?。–IDP及MMN）比HC大，其AUC為0.78-0.81。新興的三維神經(jīng)鞘信號增高并背景抑制馳豫增強(qiáng)快速采集成像（3Dnerve-sheathsignalincreasedbyinkedrest-tissuerapidacquisitionofrelaxationimaging，3DSHINKEI）技術(shù)分辨率高，可評價腰叢神經(jīng)根和節(jié)，可以更好地分辨神經(jīng)增粗和信號增加。一些研究提到CIDP中彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）信號的改變，但其信號的差別對比較小，可能不適用于臨床。04??治療????CIDP的治療可分為急性期的誘導(dǎo)治療和維持治療。激素、靜脈及皮下丙種球蛋白、血漿置換是有證據(jù)的有效的治療。4.1?急性期????急性期有效的誘導(dǎo)治療對改善患者癥狀及預(yù)防繼發(fā)軸索變性很重要，治療方法包括丙種球蛋白、激素、血漿置換。靜脈丙種球蛋白2g/kg分2-5d輸注，此外皮下丙種球蛋白[0.4g/（kg·周）×5周，每周分2或3次輸注]可能可以作為急性期治療。對有些病例需要重復(fù)免疫球蛋白的治療方能顯效。激素作為起始治療也有部分病例達(dá)到同樣的效果，可采用口服足量強(qiáng)的松（通常60mg/d起）或靜脈甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。對免疫球蛋白或激素?zé)o效，或癥狀嚴(yán)重者可采用血漿置換，通常在2-4周內(nèi)隔天使用5-10次。皮質(zhì)類固醇、免疫球蛋白、血漿置換的有效率均為50%-80%，但首選何種作為第一治療目前難以抉擇。一般認(rèn)為，免疫球蛋白治療起效較激素快，但在治療數(shù)月后激素治療的緩解率較免疫球蛋白治療高的證據(jù)有限。在急性期經(jīng)過治療后無緩解的病例要重新評估診斷。4.2?慢性期????約85%開始時IVIg有效的患者需要維持治療，甚至有需要維持30年的病例報道。一般在第一次免疫球蛋白治療有效性開始減退出現(xiàn)病情加重時重新應(yīng)用，維持治療可選擇IVIg0.4-1.2g/kg每2-6周1次，可根據(jù)情況減量；皮質(zhì)類固醇的維持治療也可從大劑量起效后開始減量并維持6個月以上，口服強(qiáng)的松緩慢減量。國外也有研究表明皮下丙種球蛋白也是有效的維持治療。反復(fù)復(fù)發(fā)的患者可考慮試用免疫抑制劑，雖然沒有隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，但在小規(guī)模的病例組中，硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等有效。其他一些免疫調(diào)節(jié)藥物，包括FcRn阻斷劑、補(bǔ)體抑制劑等尚在研究中。此外，抗神經(jīng)節(jié)和節(jié)旁蛋白IgG4抗體陽性的患者可能IVIg治療效果差，激素和血漿置換部分有效，利妥昔單抗效果好（375mg/m2每周，共4周，之后每月1次，共2次）。05??總結(jié)????CIDP是一組具有異質(zhì)性的免疫介導(dǎo)的多發(fā)神經(jīng)根周圍神經(jīng)病。早期準(zhǔn)確的診斷對于及時治療及預(yù)防不可逆的神經(jīng)病變具有重要價值。除了電生理，神經(jīng)超聲和MRI可作為診斷的有效補(bǔ)充手段。神經(jīng)節(jié)/節(jié)旁抗體和特殊的臨床亞型及治療反應(yīng)相關(guān)。發(fā)病機(jī)制相關(guān)的研究及相關(guān)藥物的研究仍有待深入。重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報2021年7月第46卷第7期作者：牛婧雯管宇宙劉明生崔麗英（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科）

很多女孩認(rèn)為維生素是人體營養(yǎng)補(bǔ)充成分，為追求完美身材，不吃正餐，用營養(yǎng)餐及維生素替代,殊不知過多食用某些維生素也可導(dǎo)致神經(jīng)損害，甚至造成部分周圍神經(jīng)永久損害。維生素B6是一種人體必需的水溶性維生素，泛指吡啶類化合物，包括吡哆醇(PN)、吡哆胺(PM)、吡哆醛(PL)及其磷酸化衍生物，在氨基酸的代謝中起重要作用。它存在于多種食物中，包括肉類、家禽、魚類、豆類、堅果、谷物、蔬菜和香蕉等，在成年人中，建議每日維生素B6攝入量介于1.3和1.8毫克之間，缺乏維生素B6可出現(xiàn)貧血、皮炎、舌炎、腦電圖異常、抑郁和精神錯亂、免疫功能減弱及驚厥性癲癇發(fā)作等，由于物來源豐富，缺乏癥很少見，通常是遺傳缺陷或藥物干擾如抗結(jié)核藥物異煙肼等引起。高劑量的維生素B6已被用于治療多種疾病，包括維生素B6依賴性癲癇、腕管綜合征、經(jīng)前期綜合征、蘑菇中毒、帕金森病及某些相關(guān)酶缺陷遺傳病等1980年代開始，許多病例報告了過量攝入維生素B6會導(dǎo)致感覺周圍神經(jīng)病變。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括感覺異常、感覺過敏、麻木、肌肉無力、肌束震顫和腱反射喪失。最初的癥狀通常涉及腳趾感覺異常，并漸發(fā)展為與感覺共濟(jì)失調(diào)有關(guān)的癥狀，包括步態(tài)失去平衡、振動感減退及行走不穩(wěn)等，這是因?yàn)榉酶邉┝烤S生素B6（每天超過2克/d，數(shù)月~數(shù)年）損害周圍神經(jīng)的大小纖維神經(jīng)所致，電生理檢查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)傳導(dǎo)動作電位缺失，少數(shù)運(yùn)動神經(jīng)受累。體感誘發(fā)電位檢查可發(fā)現(xiàn)近端神經(jīng)傳導(dǎo)存在輕度或嚴(yán)重?fù)p傷。腓腸神經(jīng)活檢顯示廣泛的軸突大纖維和小纖維神經(jīng)的退化。個體對維生素B6毒性敏感性存在巨大差異。大多數(shù)患者停藥后6個月內(nèi)觀察到顯著改善，但部分患者仍有明顯的殘留癥狀，少部分患者停止攝入維生素B6后，癥狀仍可能會繼續(xù)惡化（慣性效應(yīng)）。維生素B6毒性相關(guān)的致病機(jī)制仍然未明確，可能的機(jī)制是它在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程中通過對感覺神經(jīng)元內(nèi)GAD65的抑制，降低GABA活性有關(guān)；背根神經(jīng)節(jié)缺乏血~神經(jīng)屏障，與維生素B6有較高的親合力，輕癥導(dǎo)致軸索病變伴遠(yuǎn)端軸突逆行退化，早期停藥可完全恢復(fù);嚴(yán)重者導(dǎo)致感覺神經(jīng)元細(xì)胞體壞死和神經(jīng)纖維繼發(fā)損傷而恢復(fù)困難。由于營養(yǎng)補(bǔ)充劑和大量維生素的使用在公眾中變得越來越普遍，成人每日推薦的維生素B6膳食攝入量為1.3~1.8毫克。每天超過2克/d，超過2月，可能會出現(xiàn)維生素B6相關(guān)周圍神經(jīng)病。維生素B6蓄積中毒與個體對藥物敏感性及劑量依賴性相關(guān)，主要發(fā)生在慢性長期服用的人群，因此，建議相關(guān)人群營養(yǎng)補(bǔ)充或因相關(guān)疾病需補(bǔ)充維生素B6時，掌握好量與時程，以預(yù)防這類疾病發(fā)生。【參考文獻(xiàn)】FelixHadtsteinandMishaVrolijk.VitaminB-6-InducedNeuropathy:ExploringtheMechanismsofPyridoxineToxicityFelix.AdvNutr2021；12：1911–1929