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程蘭主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 婦科 子宮腺肌病(adenomyosis)，以往稱內(nèi)在性子宮內(nèi)膜異位癥，為子宮內(nèi)膜侵入子宮肌壁層，屬于子宮內(nèi)膜異位癥的一種特殊類型，可以和“外在性”或盆腔子宮內(nèi)膜異位癥同時(shí)存在。該病首次由Frank命名，1972年Bird等描述其為“子宮內(nèi)膜對(duì)子宮肌層的良性浸潤(rùn)，產(chǎn)生彌散性子宮長(zhǎng)大，顯微鏡下呈現(xiàn)為肥大增生的子宮肌層環(huán)繞著異位、非惡性的內(nèi)膜樣腺體和間質(zhì)”。子宮內(nèi)膜以兩種形式侵入子宮肌壁層，即彌漫型和局限型，前者為異位內(nèi)膜侵入整個(gè)子宮的肌壁內(nèi)，在不同部位其侵入范圍和深淺可不同；后者異位內(nèi)膜僅侵及某一部分的肌壁，形同子宮肌瘤，但其與周圍正常組織并無(wú)分界。該病多見于年齡在30-50歲的多產(chǎn)婦女。迄今為止，對(duì)子宮腺肌病的病因和發(fā)病機(jī)制尚缺乏清楚的了解，其確切的病因和發(fā)病機(jī)制并不明確。目前認(rèn)為子宮腺肌病和盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的病因和病理機(jī)制并不完全相同，子宮腺肌病的病因和發(fā)病機(jī)制主要涉及基底內(nèi)膜腺體內(nèi)陷、雌激素硫酸酯酶活性、免疫因素、粘蛋白和生長(zhǎng)因子等方面。1、基底內(nèi)膜內(nèi)陷 過(guò)去50年中，盡管提出了很多子宮腺肌病的發(fā)病理論，其中廣為接受的是子宮腺肌病是子宮基底內(nèi)膜腺體浸潤(rùn)、子宮基底層內(nèi)膜向下生長(zhǎng)和內(nèi)陷的結(jié)果，在組織學(xué)上，常常可見基底層內(nèi)膜與腺肌病病灶間密切相連的直接的連續(xù)性，說(shuō)明腺肌病病灶與基底層內(nèi)膜具有連貫性和一致性。發(fā)生基底內(nèi)膜內(nèi)陷的原因可能是子宮平滑肌薄弱或官腔壓力增加所致，一般認(rèn)為先是存在子宮肌層的薄弱，之后出現(xiàn)基底部?jī)?nèi)膜內(nèi)陷，再在多因素作用下發(fā)生病變。子宮肌層的薄弱可以由刮宮術(shù)、子宮肌瘤剝除、剖宮產(chǎn)等原因造成。在腺肌病病灶區(qū)域出現(xiàn)的子宮肌細(xì)胞肥大／增生可能是子宮肌層異位內(nèi)膜的反應(yīng)性變化，其確切機(jī)制不明，可能與子宮肌層試圖控制基底層內(nèi)膜內(nèi)陷，或僅僅是平滑肌束為內(nèi)生的內(nèi)膜所替代有關(guān)。免疫組化研究發(fā)現(xiàn)：圍繞異位內(nèi)膜的子宮肌層組織，無(wú)論呈彌散性還是局限性的，均無(wú)異常，子宮腺肌病病灶的平滑肌細(xì)胞、正常內(nèi)膜和肌瘤均富含肌動(dòng)蛋白和結(jié)合蛋白。有學(xué)者認(rèn)為子宮腺肌病源于基底層內(nèi)膜浸潤(rùn)入“裂開”的子宮肌層中，可由子宮慢性蠕動(dòng)和蠕動(dòng)亢進(jìn)引起。但子宮內(nèi)膜“侵入”子宮肌層的誘發(fā)機(jī)制至今還不明確，內(nèi)膜功能層中細(xì)胞有絲分裂活性及細(xì)胞核DNA合成量明顯大于基底層細(xì)胞，這種增殖性差異可能是由兩層細(xì)胞的生理功能差異決定的，功能層是胚泡種植的位置，而基底層則是月經(jīng)后功能層再生的源泉。在再生過(guò)程中，基底層來(lái)源的上皮細(xì)胞直接與內(nèi)膜間質(zhì)的梭形細(xì)胞接觸，其細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)中含有微管微絲系統(tǒng)，細(xì)胞漿有偽足突起，這些特點(diǎn)與細(xì)胞的阿米巴樣收縮擴(kuò)張運(yùn)動(dòng)相協(xié)調(diào)，但是這種形態(tài)學(xué)上的改變沒(méi)有在腺肌病病灶中發(fā)現(xiàn)。在體外研究中，異位的內(nèi)膜細(xì)胞具有與轉(zhuǎn)移性膀胱癌細(xì)胞株同樣的侵襲力，這種侵襲力有助于基底內(nèi)膜向肌層擴(kuò)展。許多學(xué)者認(rèn)為子宮腺肌病源于組織化生，是位于子宮體和子宮外的多功能外周細(xì)胞所形成的內(nèi)膜間質(zhì)的存在，從而誘導(dǎo)出內(nèi)膜上皮細(xì)胞的結(jié)果。磁共振和陰道超聲的發(fā)現(xiàn)表明子宮腺肌病的根本原因是子宮肌層的解剖缺陷。動(dòng)物模型的研究證實(shí)了子宮腺肌病表現(xiàn)為間質(zhì)細(xì)胞作為始發(fā)病因的子宮模型，并發(fā)現(xiàn)同時(shí)也存在一些加速上皮向下生長(zhǎng)的因素，作者認(rèn)為在新生動(dòng)物的內(nèi)膜周圍間質(zhì)的破壞可導(dǎo)致子宮間質(zhì)、平滑肌、血管和可能的神經(jīng)分布的異常發(fā)育，這種子宮體的纖維肌肉解剖的變化，提供了內(nèi)膜組織不正常生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，可以解釋其具有成年后易患子宮腺肌病的特質(zhì)。根據(jù)動(dòng)物模型研究的結(jié)果，目前認(rèn)為基底內(nèi)膜內(nèi)陷的發(fā)生過(guò)程如下：最初是子宮內(nèi)肌層肌纖維的退化，細(xì)胞體積縮小約1／3，細(xì)胞間隙空間擴(kuò)大，發(fā)生這種肌層細(xì)胞排列紊亂后，內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)進(jìn)入肌層，最終出現(xiàn)子宮腺肌病。另一種可能是內(nèi)膜一肌層連接帶病變，即內(nèi)膜下平滑肌肥大、正常帶結(jié)構(gòu)的扭曲以及內(nèi)肌層功能的紊亂，繼發(fā)于內(nèi)膜成分侵入后，易出現(xiàn)病灶。因此，無(wú)論直接由內(nèi)膜因素還是間接由改變的免疫反應(yīng)所引起的連接帶的結(jié)構(gòu)／功能紊亂因素，均可能是子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制中的起點(diǎn)。2、甾體激素的作用 類似于子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌，子宮腺肌病也一直被認(rèn)為是雌激素依賴性疾病，臨床研究證實(shí)通過(guò)抑制雌激素水平，可延緩該病的病程和發(fā)展，因此，雌激素與子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展是密切相關(guān)的。雌激素依賴性疾病中，雌激素的來(lái)源有二：卵巢分泌通過(guò)血循環(huán)到達(dá)靶組織，其二是局部組織通過(guò)如芳香化酶和雌酮硫酸酯酶的催化合成而來(lái)，后者催化硫酸雌酮轉(zhuǎn)化為雌酮，再由17一羥類固醇脫氫酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成雌二醇，硫酸雌酮是外周血液中最豐富的雌激素，也是雌激素依賴性疾病的雌激素主要來(lái)源。一些研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者的腺肌瘤組織和內(nèi)膜基底層的硫酸雌酮含量明顯增高，不僅說(shuō)明這兩種組織可通過(guò)催化而產(chǎn)生雌激素，而且表明其組織學(xué)的類似性。用于治療子宮腺肌病的達(dá)那唑是一種硫酸雌酮的抑制劑，在緩解臨床癥狀上有一定作用，也進(jìn)一步證明了硫酸雌酮在該病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用。有研究發(fā)現(xiàn)：子宮腺肌病組織的硫酸雌酮酶在腺上皮細(xì)胞有表達(dá)，且明顯高于正常子宮的基底內(nèi)膜，表明該酶在子宮腺肌病生長(zhǎng)中可能是提供雌激素來(lái)源的酶。另外，雌激素硫酸酯酶和芳香化酶在子宮腺肌病病灶中均明顯高于周圍正常的肌肉組織和在位內(nèi)膜，而且內(nèi)膜的酶活性在體外試驗(yàn)中加入達(dá)那唑后減少了近50％。臨床觀察中還發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者的月經(jīng)血中含有較正常人群更高的雌激素。另外，孕激素也可以刺激芳香化酶的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致子宮腺肌病病灶中雌激素的合成進(jìn)一步增加。以上研究發(fā)現(xiàn)均證明雌激素以及孕激素在子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制中的作用。關(guān)于硫酸雌酮的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如腫瘤壞死因子(TNF )、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF一1)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等。有關(guān)甾體激素受體的研究結(jié)果不太一致，有研究發(fā)現(xiàn)大約40％的子宮腺肌病病灶中沒(méi)有孕激素受體表達(dá)，而另一些研究則表明子宮腺肌病中孕激素受體表達(dá)較雌激素受體還要高，應(yīng)用免疫組化追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)：基底膜和子宮腺肌病病灶處的內(nèi)膜都有較高的雌孕激素受體表達(dá)。雌激素受體是依賴于雌激素的內(nèi)膜生長(zhǎng)的前提條件，盡管目前還沒(méi)有確切的證據(jù)表明子宮腺肌病患者體內(nèi)都存在激素紊亂，但高雌激素血癥在內(nèi)膜內(nèi)陷過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，且該病患者大都存在子宮內(nèi)膜的過(guò)度增生，因此，雌激素在子宮腺肌病與內(nèi)膜異位癥一樣，是疾病發(fā)生發(fā)展所必需的。 臨床研究發(fā)現(xiàn)：低雌激素療法治療子宮腺肌病效果比子宮內(nèi)膜異位癥差，究其原因可能與子宮腺肌病組織的雌激素受體出現(xiàn)變異有關(guān)。采用PCR／單鏈構(gòu)多形性分析子宮腺肌病的體細(xì)胞雌激素受體有a基因突變，其功能特征提示有嚴(yán)重?fù)p傷的DNA結(jié)合和繼而對(duì)雌激素反應(yīng)變化的轉(zhuǎn)活，或由上皮因子介導(dǎo)的配基一非依賴激活的變化，盡管其確切機(jī)制尚不清楚，但突變有關(guān)的對(duì)雌激素?zé)o反應(yīng)，可能導(dǎo)致病灶的異位細(xì)胞對(duì)低雌激素療法的耐受和抵抗。3、免疫因素子宮腺肌病患者體內(nèi)存在著一系列的免疫反應(yīng)被激活，包括細(xì)胞表面抗原的強(qiáng)表達(dá)、增加的巨噬細(xì)胞或免疫周期的數(shù)目以及免疫球蛋白和補(bǔ)體成分的沉積。內(nèi)膜細(xì)胞在免疫應(yīng)急和通過(guò)合成熱休克蛋白保護(hù)自身，激活的免疫細(xì)胞分泌不同的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子，刺激細(xì)胞表面抗原的表達(dá)，最終引起免疫“缺陷周期”。在子宮腺肌病的在位和異位內(nèi)膜的主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ型抗原(mA—DR)的表達(dá)增強(qiáng)，尤其是腺上皮細(xì)胞，異位內(nèi)膜細(xì)胞的HLA II抗原為巨噬細(xì)胞識(shí)別，進(jìn)而激活T細(xì)胞并刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，因此，內(nèi)膜細(xì)胞的HLA II型抗原在子宮腺肌病的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性作用。巨噬細(xì)胞在在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜的數(shù)量增多，不僅有抗原呈遞作用，而且通過(guò)細(xì)胞因子如白介素(IL)一1和TNF的作用，可能在該病所致的生育力降低方面發(fā)揮一定的作用。T細(xì)胞在子宮腺肌病的在位和異位內(nèi)膜增加與疾病引起的出血／壞死而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)刺激有關(guān)，激活后通過(guò)分泌大量細(xì)胞因子，參與疾病的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)也促進(jìn)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生免疫球蛋白，后者在子宮腺肌病免疫調(diào)節(jié)中的作用尚不清楚。體液免疫也參與子宮腺肌病的發(fā)病過(guò)程，在該病患者的外周血中存在自身抗體，如磷脂次黃嘌呤IgG、磷脂酰甘油IgG和磷脂酰絲氨酸IgG的增高，在切除子宮或使用達(dá)那唑治療后，這些抗體明顯下降，這些與自身免疫性疾病和反復(fù)流產(chǎn)有關(guān)的抗磷脂抗體的存在，也預(yù)示了該病患者常常伴發(fā)不孕和體外受精成功率低。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)通過(guò)沉積c 和C4也參與子宮腺肌病的免疫調(diào)節(jié)，據(jù)報(bào)道子宮腺肌病患者的補(bǔ)體Q、 的沉積率分別增加74％和89％。除外以上研究發(fā)現(xiàn)，體外研究也發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜中激活的CD3 T細(xì)胞及其分泌的7干擾素可以刺激內(nèi)膜腺體細(xì)胞的HLA—DR免疫反應(yīng)性，并抑制內(nèi)膜生長(zhǎng)。內(nèi)膜細(xì)胞距離活性的T細(xì)胞越近，其生長(zhǎng)受抑制的現(xiàn)象越明顯。淋巴濾泡結(jié)構(gòu)大都定位于富于活性T輔助細(xì)胞的內(nèi)膜腺肌交界處，形態(tài)學(xué)上也恰巧與內(nèi)膜細(xì)胞最受抑制位點(diǎn)相吻合，而子宮腺肌病子宮恰巧缺乏活性的T細(xì)胞，目前的發(fā)現(xiàn)雖然可以肯定免疫系統(tǒng)的異常參與了子宮腺肌病的發(fā)生，但還不清楚這一異常是否是獨(dú)立的致病因素。4、血管生成血管生成是異位病灶形成的必要條件。首先觀察到腺肌病功能層子宮內(nèi)膜血管增生活躍。此后，計(jì)算機(jī)形態(tài)學(xué)分析子宮內(nèi)膜基底層血管的結(jié)果顯示：腺肌病患者血管數(shù)量、面積在增殖期及分泌期均較對(duì)照組顯著增加。對(duì)垂體移植鼠腺肌病模型的研究發(fā)現(xiàn)，腺肌病鼠子宮內(nèi)膜血管面積、直徑顯著增加，子宮肌層血管面積亦有增加趨勢(shì)、血管顯著擴(kuò)張。以上研究結(jié)果提示腺肌病具有侵襲過(guò)程所特有的血管增生特性。國(guó)內(nèi)學(xué)者用凝血因子Ⅷ(Ⅶ )標(biāo)記子宮腺肌病和子宮肌瘤患者子宮各個(gè)部位的血管形態(tài)，結(jié)果顯示腺肌病組子宮內(nèi)膜的血管數(shù)量和面積較肌瘤組顯著增加，并呈現(xiàn)周期性變化，異位內(nèi)膜的血管數(shù)量及面積顯著大于在位內(nèi)膜，但無(wú)周期性變化。腺肌病組正常子宮肌層血管顯著擴(kuò)張，腺肌病病灶周圍子宮肌層的血管數(shù)量和面積較正常子宮肌層顯著增加。腺肌病組中，月經(jīng)過(guò)多者子宮內(nèi)膜的血管數(shù)量和面積較月經(jīng)正常者增加，而子宮肌層的血管數(shù)量和面積與子宮大小呈正相關(guān)。認(rèn)為腺肌病患者子宮內(nèi)膜和子宮肌層血管形態(tài)的這些改變，可能是導(dǎo)致月經(jīng)過(guò)多、子宮增大的原因，血管生成可能在子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層并于肌層內(nèi)繼續(xù)生長(zhǎng)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。 采用免疫組化方法檢測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)在腺肌病組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示：腺肌病組在位內(nèi)膜腺上皮VEGF表達(dá)高于子宮肌瘤組，并于分泌期顯著增加，而間質(zhì)細(xì)胞VEGF表達(dá)強(qiáng)度卻于分泌期明顯下降；異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞VEGF表達(dá)強(qiáng)度較在位內(nèi)膜顯著增加，但無(wú)周期性變化，分泌期腺上皮VEGF表達(dá)的增加，使子宮內(nèi)膜間質(zhì)血管滲透性增加，并導(dǎo)致間質(zhì)水腫和纖維素沉積，誘導(dǎo)血管生成，為子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層創(chuàng)造條件。5、遺傳因素子宮內(nèi)膜異位癥作為一種多基因疾病具有遺傳傾向，已有研究發(fā)現(xiàn)一些基因多態(tài)性。例如，重組SMXA鼠的子宮可在組織學(xué)上自發(fā)出現(xiàn)腺肌病的改變。在與重組SMXA鼠相類似的F1鼠，甚至有與人類相類似的更為突出的腺肌病改變。因此，認(rèn)為遺傳因素可能參與了子宮腺肌病的發(fā)生，但在該病發(fā)病機(jī)制中的作用有待研究證實(shí)。6、其他因素在子宮腺肌病也發(fā)現(xiàn)類似于子宮內(nèi)膜異位癥的局部細(xì)胞因子失衡，在體外培養(yǎng)的來(lái)自子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜中的單核細(xì)胞的上清液中，在位內(nèi)膜單核細(xì)胞的干擾素(INF)7、INFa、TNFa、IL—lB和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)均高于對(duì)照組，而IL一8低于對(duì)照組，異位內(nèi)膜的INFy、INFa、TNFa則高于對(duì)照組，異位內(nèi)膜單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL一1、IL一8和EGF明顯減少，說(shuō)明局部細(xì)胞因子產(chǎn)生障礙在子宮腺肌病發(fā)展過(guò)程中有重要作用。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解過(guò)程中起關(guān)鍵作用。在體外實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的小鼠子宮腺肌病觀察子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞向ECM的各種成分侵蝕的能力，結(jié)果表明大量取自腺肌病子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞較取自正常子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞向基質(zhì)膠內(nèi)侵蝕的現(xiàn)象更加明顯；而將MMP抑制劑加入反應(yīng)體系后，腺肌病子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞向基質(zhì)膠內(nèi)侵蝕的數(shù)量明顯減少。用明膠酶譜法確定了腺肌病及對(duì)照組子宮中有MMP2和MMP9的表達(dá)，且其表達(dá)強(qiáng)度隨著疾病嚴(yán)重程度的加重而升高。MMP2的過(guò)度表達(dá)使子宮內(nèi)膜的侵蝕能力增強(qiáng)，能降解異位內(nèi)膜周圍的子宮肌層包括基底膜在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)，為腺肌病異位病灶的形成提供條件。無(wú)論如何，應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，有關(guān)子宮腺肌病的起源和發(fā)病機(jī)制還有很多問(wèn)題有待研究，需要更多實(shí)驗(yàn)學(xué)和人類學(xué)方面的相關(guān)研究。2010年07月02日
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