一一一介紹小劑量激素加中藥雷公藤多甙片治療方法及療效 甲狀腺功能亢進癥是常見病，而伴有嚴重突眼癥狀是臨床治療非常棘手的問題。工作中經(jīng)常遇到甲亢伴不同程度突眼患者，其中大部分從外地來上海就診，部分患者己在當?shù)刈≡航邮艽髣┝考に貨_擊治療效果不佳，來上海尋求更好治療方法。其實，目前對甲亢突眼癥還沒有比較成熟有效治療的方法。經(jīng)多年的臨床治療經(jīng)驗，在此，介紹小劑量強的松加中藥雷公藤多甙片治療甲亢伴突眼癥方法。 1)，適應(yīng)癥 甲狀腺功能亢進癥伴不同程度突眼，大劑量激素沖擊治療無效者，甲亢131碘治療后突眼，131碘治療后出現(xiàn)甲減伴突眼，甲狀腺相關(guān)眼病以及喬本氏甲狀腺炎伴突眼癥。 2)，方法 1，甲亢患者應(yīng)極積控制甲亢，口服抗甲狀腺藥物，必要時可加少量優(yōu)甲樂平衡甲狀腺軸功能。 2，強的松每天10mg，早餐后口服。中藥雷公藤多甙片每天3次每1片，根據(jù)患者情況可以用至每天3次，每次2片。 3，治療前查肝功能，血糖，血白細胞，甲狀腺功能，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TSH，甲狀腺抗體TPOAb，TGAb，TRAb。治療后每月復查一次，治療過程要達到維持肝功能，血白細胞在正常水平，甲狀腺功能逐漸恢復正常水平。 4，治療時間一般需6個月，嚴重突眼患者治療約12個月。 3)，療效通過治療前后對照圖片 要求患者用手機拍照保留治療前雙眼突出情況，以便治療后對照。現(xiàn)將收集到部分治療前后圖片供參照。 圖(1)治療前后對照圖，診斷甲亢伴嚴重突眼證，該患者曾接受過10次大劑量激素沖擊治療療效不佳。3個月后來診，經(jīng)過小劑強的松加雷公藤多甙片治療12個月。 圖(2)治療前后對照，診斷甲亢伴嚴重突眼癥，曾接受過大劑量激素沖擊治療療效不佳后來診，在抗甲狀腺藥物治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合用小劑量強的松，雷公藤多甙片治療8個月。 圖(8)治療前后對照圖，診斷甲亢伴突眼七年余，在抗甲狀腺藥物治療下合用小劑強的松，雷公藤多甙片治療九個月。 4)，小劑量治療方法的優(yōu)點 小劑量強的松加雷公藤多甙片治療甲亢伴突眼癥方法，通過強化甲亢治療的基礎(chǔ)上，增加免疫抑制藥物強的松及雷公藤多甙片，逐步糾正機體的免疫紊亂，達到緩解突眼癥狀。治療后病情穩(wěn)定，經(jīng)隨訪患者停藥后未見有復發(fā)。此方法安全，付作用小，可避免選擇大劑量激素沖擊治療過程引發(fā)并發(fā)癥。治療方法簡單，不需住院治療，患者易接受，也方便門診及網(wǎng)上定期隨訪。 上述圖片收集應(yīng)用得到患者支持，在此表示感謝。

甲亢突眼1. 甲亢為什么會突眼？突眼是甲亢所致的甲狀腺腫、高代謝癥候群之外的另一重要臨床表現(xiàn)，是由于眶后炎癥和眼外肌水腫（由于組織擴張和糖胺聚糖積累）引起的。突眼常與甲亢同時發(fā)生；或先有突眼后有甲亢；或先有甲亢后有突眼；少數(shù)只有突眼和促甲狀腺刺激抗體陽性，但甲狀腺功能正常。2. 甲亢突眼的眼部癥狀？通常表現(xiàn)為眼部不適、流淚、炎癥和球后疼痛，眼肌損傷會導致復視，并會危及視力。3. 甲亢突眼怎么治療？（1）一般治療：戒煙、抗甲狀腺藥物、局部治療：人工淚液，角膜暴露者可夜間應(yīng)用凝膠或軟膏（2）中重度非活動性突眼：在一般治療基礎(chǔ)上，選擇減壓手術(shù)治療（3）中重度活動性突眼：在一般治療基礎(chǔ)上，加用激素治療（需住院觀察治療）方案：甲基強的松龍沖擊治療，即每周一次0.5g起始劑量，持續(xù)靜脈應(yīng)用6周，繼而每周一次0.25g，持續(xù)6周。病情嚴重時，給予高劑量方案，即每周一次，每次0.75g，持續(xù)6周，然后每周一次，每次0.5g，持續(xù)6周。4. 何時可以終止激素治療？靜脈激素沖擊治療不應(yīng)持續(xù)超過12周，激素累積劑量不應(yīng)超過8g，治療期間需關(guān)注治療反應(yīng)和不良反應(yīng)，當副作用超過獲益時，應(yīng)考慮終止激素治療。5. 激素治療無效或復發(fā)怎么辦？①如果患者可耐受，且甲基強的松龍累積劑量不超過8g，可使用第二療程的靜脈激素治療；②口服激素+眼眶放療；③口服激素+環(huán)孢菌素（可引起肝腎毒性以及牙齦增生）；④單克隆抗體：利妥昔單抗6. 威脅視力的突眼怎么辦？非常高劑量的激素靜脈治療（例如500-1000mg甲基強的松龍連續(xù)3天，或第一周隔天一次），可在一周后重復進行，約40%患者可恢復正?；蚪咏Ｒ暳?。若治療效果不佳，或視野迅速惡化，應(yīng)進行緊急減壓手術(shù)。

什么是生物制劑？生物制劑是指用于預防、治療、診斷相關(guān)疾病的生物制品，包括抗體、多肽或蛋白質(zhì)疫苗等。自身免疫性疾病中應(yīng)用最多的生物制劑是單克隆抗體，其可作為“靶向藥物”實現(xiàn)“靶向治療”。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科周慧芳靶向治療是針對已經(jīng)明確的致病位點（該位點可以是某種細胞因子，或是細胞表面和內(nèi)部的一個蛋白質(zhì)分子，也可以是一個基因片段），設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，該類藥物進入人體內(nèi)會特異地結(jié)合某一致病位點，從而發(fā)揮治療作用。甲狀腺相關(guān)眼病為什么需要使用生物制劑？甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy，TAO），又稱Graves眼病，是最常見的眼眶病。TAO發(fā)病機制復雜，主要與自身免疫相關(guān)。原本表達在眼眶成纖維細胞（orbital fibroblast，OF）表面的促甲狀腺激素受體（thyrotropin receptor，TSHR）和胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）被體內(nèi)的抗原呈遞細胞異常識別，并將信號傳遞給輔助性T細胞，產(chǎn)生多種細胞因子（例如干擾素-、白介素-17等），造成眼眶脂肪結(jié)締組織的炎癥。同時輔助性T細胞活化B細胞分泌自生抗體，進一步攻擊OF，導致眼眶脂肪結(jié)締組織的水腫、脂肪增生和纖維化變性。T細胞、B細胞和OF共同參與眼眶脂肪結(jié)締組織的重塑，最終產(chǎn)生TAO的一系列臨床表現(xiàn)[1]。目前，糖皮質(zhì)激素是TAO活動期的一線治療藥物。糖皮質(zhì)激素雖然具有良好的抗炎效果，但不具有特異性，其廣泛的免疫抑制作用也會帶來感染、胃腸道出血、代謝紊亂和骨量流失的風險。臨床上，部分患者也表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素治療無效或有禁忌癥不能耐受。研究TAO的發(fā)病機制，開發(fā)相應(yīng)的單克隆抗體藥物，能夠點對點地針對眼眶脂肪結(jié)締組織的核心病理變化，實現(xiàn)精準打擊炎癥細胞，重建機體免疫平衡，實現(xiàn)靶向治療的目的，可以認為是真正意義上的對因治療。單克隆抗體藥物憑借其高靶向性可直達致病細胞，具有減少正常細胞受損、減少副作用的獨特優(yōu)勢。目前在甲狀腺相關(guān)眼病治療中有前景的生物制劑有哪些？包括利妥昔單抗（Rituximab），靶向CD20陽性B細胞；托珠單抗（Tocilizumab），靶向白介素-6受體；以及近年來興起的替普單抗（Teprotumumab），靶向IGF-1R。其他具有潛在治療作用的藥物包括英夫利昔單抗（Infliximab），靶向腫瘤壞死因-；蘇金單抗（Secukinumab），靶向白介素17。舉例：Teprotumumab（替普單抗）在甲狀腺相關(guān)眼病中的應(yīng)用Teprotumumab是全人源化IGF-1R單克隆抗體，它對IGF-1R具有高度的選擇性，通過直接抑制胰島素樣生長因子1的結(jié)合或間接誘導受體內(nèi)化，從而阻斷IGF-1R的激活。IGF-1R屬于跨膜受體，是酪氨酸激酶家族的一員。研究表明：IGF-1R和促甲狀腺激素受體下游的信號轉(zhuǎn)導通路存在交叉。活動期TAO患者的眼眶成纖維細胞（orbital fibroblast，OF）高表達IGF-1R，激活I(lǐng)GF-1R能夠促進OF分化為脂肪細胞并分泌透明質(zhì)酸。2017年《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一項全球多中心參與的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，對中重度活動期TAO患者采用Teprotumumab治療（每3周1次，靜脈給藥，第1次劑量10 mg/kg，之后每次劑量為20 mg/kg），對照組是安慰劑（生理鹽水）。治療后（總療程24周），Teprotumumab能緩解眼球突出、減少臨床活動性評分、改善生活質(zhì)量[2]。2020年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了Teprotumumab的3期多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果，經(jīng)Teprotumumab治療第24周時，82.9%中重度活動期TAO患者的眼球突出度降低（突出度降低2mm）。同時達到改善患者復視和生活質(zhì)量，降低臨床活動性評分等次要終點。Teprotumumab不良反應(yīng)：包括肌肉痙攣，惡心，脫發(fā)，腹瀉，疲勞，高血糖，聽力下降，皮膚干燥，味覺改變和頭痛[3]。Teprotumumab于2020年1月獲得美國FDA批準，成為首個用于活動性TAO治療的生物制劑[4,5]。雖然Teprotumumab在治療活動性TAO時表現(xiàn)出良好的治療效果和較高的安全性，但并不適用于所有的患者。TAO的治療決策和管理與病情的分期分級密切相關(guān)。以下兩類患者不適合使用Teprotumumab治療：對于極重度活動期TAO患者，為了挽救視力，保護角膜，解除視神經(jīng)壓迫，往往需要立即行眼眶減壓手術(shù)和眼瞼手術(shù)。Teprotumumab的臨床研究本身即排除了這類極重度TAO患者（視神經(jīng)病變和重度眼表損害）。對于中重度靜止期TAO患者，由于患者的眼眶脂肪結(jié)締組織已出現(xiàn)纖維化改變，對藥物治療不敏感，應(yīng)采取不同的手術(shù)治療，如對眼球明顯突出的患者，或者視神經(jīng)眶尖部受壓、引起視神經(jīng)病變威脅視力的患者，仍需眼眶減壓手術(shù)，同時減輕眼球突出程度，避免暴露性角膜炎。因眼外肌纖維化導致的眼球限制性斜視、引起復視的患者，應(yīng)行斜視手術(shù)改善癥狀和體征。對于眼瞼退縮及倒睫的患者，可針對具體眼瞼問題開展眼瞼退縮矯正、倒睫矯正等手術(shù)。輕度靜止期TAO患者，可以局部使用人工淚液、補充硒元素治療。此外，控制和維持甲狀腺功能的穩(wěn)定、停止吸煙對于防止疾病復發(fā)具有積極意義。TAO的治療需要一個較長的過程，需要患者、眼科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生等共同努力。盡管單克隆抗體治療前景廣闊，但針對病情的程度，選擇合適的治療方式，才能使患者最大獲益。甲狀腺相關(guān)性眼?。═AO）較為復雜，且個體差異很大，需要專業(yè)醫(yī)師進行評估、診斷與治療，如果大家有相關(guān)需求，請大家于每周二上午或周四下午到上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院（南院）新門診大樓掛號周慧芳主任醫(yī)師門診，進行評估、診斷、治療及臨床試驗的登記。參考文獻：[1]Huang Y, Fang S, Li D, et al. The involvement of T cell pathogenesis in thyroid-associated ophthalmopathy. Eye (Lond). 2019;33(2):176‐182.[2] Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med, 2017, 376 (18): 1748-1761.[3]Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. N Engl J Med, 2020, 382 (4): 341-352.[4] FDA approves first treatment for thyroid eye disease, Retrieved January 21, 2020, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-thyroid-eye-disease[5] Wang Y, Patel A, Douglas RS. Thyroid Eye Disease: How A Novel Therapy May Change The Treatment Paradigm. Ther Clin Risk Manag, 2019, 15: 1305-1318.

喝了碘131治療也能治療甲亢突眼嗎？ 在門診看診過程中，經(jīng)常有患者詢問：除了手術(shù)和激素治療，服用碘131治療能不能讓突出的眼球回退？害怕手術(shù)的風險，試圖寄希望于其他治療來解決甲亢導致的突眼問題是這些患者的共性，心情是可以理解的。但是我們發(fā)現(xiàn)，臨床上存在著更多這樣的患者：在經(jīng)過碘131治療后原有突眼明顯加重，甚至曾經(jīng)不突的眼睛開始突出，最終還是必須尋求眼科醫(yī)生的幫助，通過手術(shù)治療，即眼眶減壓手術(shù)使得突眼改善。 碘131治療主要通過選擇性地破壞甲狀腺腺體，從而降低甲狀腺的分泌功能，使甲亢得以治愈，達到類似甲狀腺切除手術(shù)的目的。它能夠在較短的時間內(nèi)控制甲狀腺毒癥，避免甲狀腺切除手術(shù)風險，避免應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療的潛在不良反應(yīng)，目前廣泛用于治療甲狀腺功能亢進。但據(jù)國內(nèi)外研究報道指出，碘131治療往往易使甲狀腺突眼發(fā)生和惡化率增高，這可能和治療后易引起甲狀腺功能低下（甲減）有關(guān)。因此，很多突眼患者認為通過碘131也能夠治療甲亢突眼，這是錯誤的！ 那么，甲狀腺相關(guān)眼病引起的突眼應(yīng)該怎么治療呢？一般來說，甲狀腺相關(guān)眼病的病程分為兩個階段：活動期和穩(wěn)定期的治療。 1、對于中重度活動期的患者一般采用激素沖擊治療，可以減輕眶周水腫，緩解眼部不適感，減輕復視，甚至可以防止視功能受損，當然，也有少數(shù)病人眼球突出有輕微改善，評論在2mm左右。同時，針對使用激素可能存在的不良反應(yīng)，在治療時也給予補鈣、補鉀、保護胃黏膜以及營養(yǎng)神經(jīng)等治療。 2、對于穩(wěn)定期的患者，在甲狀腺功能穩(wěn)定、眼部癥狀不再進展的情況下，有改善面部容貌意愿，建議行眼眶減壓術(shù)，這是目前緩解眼突癥狀的最佳選擇。 TAO突眼患者需要有足夠的耐心和勇氣，切勿急于求成，要走出誤區(qū)，相信眼科醫(yī)生會盡力還你一雙美麗的雙眸。

甲亢性突眼也稱為內(nèi)分泌性突眼，或者叫甲狀腺相關(guān)性眼病，它是一種自身免疫反應(yīng)的慢性、多系統(tǒng)損害疾病，與甲狀腺功能亢進有密切關(guān)系。 目前認為甲狀腺相關(guān)眼病是自身免疫反應(yīng)影響眶周及眼球后組織后，以淋巴細胞浸潤為特點，粘多糖和脂肪沉積為主要病變的一種特異性器官疾病。它主要以水腫、眼球突出、眼球運動障礙為特點，具有反復緩解與加重的特點。 主要影響眼外肌、淚腺和眼球后脂肪。突眼可單獨存在，或與彌漫性甲狀腺腫，或脛前黏液水腫伴隨出現(xiàn)，或三者同時在一個患者身上顯示綜合表現(xiàn)。目前治療上主要是激素治療、放射性治療或者是手術(shù)治療。