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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 在免疫耐受尚未臨床應(yīng)用前，免疫抑制劑在器官移植排斥反應(yīng)的防治中起到了關(guān)鍵作用。它的每一個新進展都推動了臨床移植的發(fā)展。免疫抑制治療最常用的是免疫抑制藥物，過去臨床使用的放射線照射、胸導管引流及脾臟切除等，由于效果不理想，有不良副反應(yīng)，除骨髓移植還采用放射線照射外，現(xiàn)已很少應(yīng)用。一、臨床免疫抑制劑使用原則使用免疫抑制劑時，首先要認識該類藥物的使用除了受者因免疫功能的降低導致感染、腫瘤的發(fā)生率增高以外，藥物自身的毒副作用還會影響移植物的長期存活和受者的生活質(zhì)量。臨床免疫抑制劑一般采用的聯(lián)合用藥方法，利用免疫抑制藥之間的協(xié)同作用，增強藥物的免疫抑制效果，同時減少各種藥物的劑量，降低其毒副作用。此外，更重要的是要實施個體化的用藥方案，即根據(jù)不同的個體，同一個體不同的階段以及個體對藥物的敏感性和毒副作用調(diào)整用藥種類和劑量；不同移植種類也有不同的用藥方案；最后應(yīng)該注意的是國人與西方人在用藥方案特別是使用劑量也有差別，一般比國外推薦劑量要小，所以不能照搬國外方案，應(yīng)該研究我們自己的用藥經(jīng)驗。二、基本方案1. 聯(lián)合用藥 理想的免疫抑制治療應(yīng)該既保證移植物不被排斥，同時對受者免疫系統(tǒng)影響盡可能小，而且藥物的毒副作用也要盡量少。免疫抑制治療的基本原則是聯(lián)合用藥，利用免疫抑制藥之間的協(xié)同作用，增強藥物的免疫抑制效果，同時減少各種藥物的劑量，降低其毒副作用。一般說來，對器官移植術(shù)后病人應(yīng)有一組基礎(chǔ)的免疫抑制藥物，以后再酌情選擇加用有效制劑，保持移植器官的良好功能及病人的長期存活。2. 個體化用藥方案個體化的免疫抑制治療方案的制定根據(jù)：（1） 供受者的配型、受者的免疫功能；（2） 患者年齡、種族、致敏狀態(tài)；（3） 手術(shù)后不同時期；（4） 受者對藥物的順應(yīng)性或耐受性，調(diào)整用藥種類和配伍；（5） 根據(jù)血藥濃度和相關(guān)指標調(diào)整用藥劑量；國際肺移植協(xié)會FK506血濃度監(jiān)測及應(yīng)用標準FK506血濃度分為6級，以便于監(jiān)測和指導治療：1度4 --- 7 ng/ml 2度 8---10 ng/ml 3度10---15 ng/ml 4度15---20 ng/ml 5度20---30 ng/ml 6度30---40 ng/ml一般術(shù)日到術(shù)后21日使FK506血濃度保持4度；60天左右可逐漸減量，維持3度；60-90日，降至2度；三月后維持1度。3. 免疫抑制劑均有各自的毒副作用，并影響移植物的存活和病人生活質(zhì)量；監(jiān)測和預防藥物的毒副作用，這些毒副作用可導致肝、腎、骨髓的毒性以及導致新生腫瘤、機會感染、肝炎病毒復發(fā)等以及高血壓、高血脂、高血糖、骨質(zhì)疏松、感染、心腦血管并發(fā)癥和移植腎慢性失功、甚至危及患者生命。三、免疫抑制劑常用方案臨床器官移植的免疫抑制的應(yīng)用可分為預防排斥反應(yīng)和治療排斥反應(yīng)措施。當發(fā)生急性排斥反應(yīng)或加速性排斥反應(yīng)時，需加大免疫抑制劑用量或調(diào)整免疫抑制方案，以逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)，此即挽救性治療排斥反應(yīng)。（一）預防排斥反應(yīng)措施預防排斥反應(yīng)即應(yīng)用免疫抑制劑有效預防排斥反應(yīng)的發(fā)生。由于移植物血流開通后即開始了免疫應(yīng)答過程，故在術(shù)后早期免疫抑制劑用量較大，這一階段稱為誘導階段。隨后可逐漸減量，最終達到維持量以預防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，此即維持階段，多數(shù)情況下免疫抑制需終身維持。1. 誘導期免疫抑制劑 （1） 腎上腺皮質(zhì)類固醇術(shù)后早期使用激素仍有爭議，大多數(shù)醫(yī)療中心選擇中等劑量甲基強的松龍0.5-1mg/kg/day，逐漸過度到口服強的松0.15mg/kg/day。（2）抗體誘導治療對于可能存在高危和高致敏因素的患者，排斥反應(yīng)發(fā)生的機率就高，比如高PRA水平、再次移植、移植物功能延遲恢復以及黑人患者等，常建議應(yīng)用抗體誘導治療，可以顯著的降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者的預后。常用于誘導治療的抗體可分為清除性抗體和抑制性抗體。清除性抗體可以破壞并清除體內(nèi)特異性的淋巴細胞亞群，從而阻斷排斥反應(yīng)。常用的清除性抗體包括多克隆抗體和單克隆抗體。多克隆抗體包括抗胸腺細胞球蛋白和多克隆抗淋巴細胞球蛋白等，單克隆抗體主要為CD3抗體(OKT3)。對于未致敏的患者，誘導治療同樣可以明顯降低肺移植急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。目前因價格較高，應(yīng)用抗體治療可能會增加患者的治療費用。不過由于降低了排斥反應(yīng)的發(fā)生率，整體的治療費用并不會顯著的上升。2. 維持期治療 免疫抑制誘導期結(jié)束后，即進入維持期治療。維持期治療是在預防急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)和防治藥物副作用之間取得平衡的一個個體化治療過程。維持期治療的任何時間均可以發(fā)生急性排斥反應(yīng)，發(fā)生的急性排斥反應(yīng)的強度和頻度是影響移植肺長期存活的重要因素。未被發(fā)現(xiàn)和治療的亞臨床急性排斥反應(yīng)同樣是影響移植肺長期存活的重要因素。維持期的治療方案是關(guān)系到提高長期存活率和提高受者生活質(zhì)量的重要措施。二聯(lián)用藥方案：以鈣調(diào)素抑制劑（如 CsA或普樂可復）作為免疫抑制的基本藥物與抗代謝藥物 （如Aza或MMF或咪唑立賓）聯(lián)合用藥；三聯(lián)用藥方案：是目前最常用的方案，在鈣調(diào)素抑制劑（如CsA或普樂可復）與抗代謝藥物（ 如Aza或MMF或咪唑立賓）二聯(lián)用藥方案的基礎(chǔ)上增加皮質(zhì)類固醇激素；經(jīng)典的三聯(lián)免疫抑制療法：①環(huán)孢素A（CsA）、硫唑嘌呤+皮質(zhì)激素②驍悉、FK506、皮質(zhì)激素③環(huán)孢素A（CsA）、驍悉、皮質(zhì)激素CsA：術(shù)后第二天開始口服給藥，以減少腎功能損傷術(shù)后第一個月血濃度維持在250-300mg/ml（放射免疫法）或300-350mg/ml（單克隆抗體法），以后維持在250-300mg/ml （單克隆抗體法）。硫唑嘌呤：術(shù)前靜脈2-3mg/kg，術(shù)后1-2mg/kg*d維持，保持WBC>3.5*109 /L對于難治性排斥，除上述措施外，可用溶細胞療法包括給予5-10日ATG或5日OKT3治療，或多克隆抗胸腺細胞制劑。3.急性排斥反應(yīng)治療急性排斥反應(yīng)術(shù)后早期即可發(fā)生，3個月后逐漸減少，1年以后不再有急性排斥反應(yīng)。發(fā)生急性細胞性排斥反應(yīng)時，可用大劑量皮質(zhì)類固醇激素沖擊治療。無效者可改用抗淋巴細胞制劑（如ALG或OKT3）；亦可調(diào)整基本的免疫抑制方案，如鈣調(diào)素抑制劑和抗代謝藥物劑量，也可試行將CsA和普樂可復互換或轉(zhuǎn)換使用雷帕霉素、加用MMF等。關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標準肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊2016年01月09日
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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 一、供肺的選擇（一）供肺來源 ：腦死亡供者 腦死亡的判斷，須符合以下六點條件：嚴重昏迷、瞳孔放大、固定、腦干反應(yīng)能力消失、腦電波無起伏、呼吸停頓。以上六項連續(xù)出現(xiàn)6個小時而毫無變化。（二）供者的標準條件①年齡<40歲，性別無特殊，無明顯心肺疾病史，無肺內(nèi)感染或全身感染，無嚴重胸部外傷。②胸廓大小應(yīng)盡量與受體相近，避免相差懸殊。一般供受體體重及表面積差應(yīng)小于20kg或0.5m2，最大胸圍差小于250px③ABO血型完全相同④HLA配型：在可能條件下應(yīng)查HLA配型，盡量選擇最佳供體，以減少術(shù)后急、慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率。⑤腦死亡時間越短越好。每小時尿量30ml即可，限制補液以防肺水腫機械通氣時間越短越好，以不超過60小時為宜。⑥胸部X線檢查肺野完全清晰，肺聽診無干濕羅音。⑦痰、氣管分泌物或氣管沖洗液涂片培養(yǎng)應(yīng)無明顯致病菌及真菌感染。⑧ABC型肝炎、HIV均陰性，CMV應(yīng)與受體相配，陰性受體最好用陰性供體，術(shù)后基本可排除CMV感染的危險。（三）供者的絕對禁忌證1. 有明確肺疾病病史者2. 細菌性敗血癥3. HIV陽性5. 不可矯正的解剖異常和病變（四）供者相對禁忌證1. 年齡 > 45歲。2. 冷缺血時間超過規(guī)定保存時間的供肺。（五）擴大的供者標準（邊緣性供者）1．年齡 <50y 2．吸煙指數(shù)大于400，但無明顯的肺部疾病。3．胸部損傷后沒有明顯的廣泛的胸部損害。 4．一側(cè)肺的肺部浸潤陰影、吸入性肺炎、廣泛損傷，利用對側(cè)肺進行移植。5．痰菌陽性，但術(shù)前得到控制。二、供體與受體匹配標準 除了供體要有適當?shù)姆喂δ芗皼]有感染外，ABO血型要匹配，供肺大小是否匹配也很重要，把太大的肺放入胸腔后可能影響靜脈回流，也會使移植肺膨脹不全，還會減弱手術(shù)后早期排除分泌物的能力，供肺不要超過受體肺的1.5倍；一般來說肺總量要適合受體，因為肺總量是身高、年齡和性別的綜合指標，受體身高是最重要的單一指標。阻塞性肺部疾病患者的胸腔常過度膨脹，需要一個比預計要大的肺；而與此相反，限制性肺部疾病患者的胸腔常由于肺實質(zhì)的纖維化改變而體積變小。移植后胸腔會有所改變，無論是膈肌高度還是胸圍都會有變化。大的供肺經(jīng)過處理可以適應(yīng)小的胸腔，可以用包括肺葉切除或用縫合器做非解剖部位的切除等各種方法來縮小，包括中葉和舌段切除。植入過小的肺不僅要冒留有胸膜殘腔的危險，也可能只提供了很少的肺血管床，過度膨脹的小肺可能是有害的，可導致肺損傷。實際工作中，從胸片直接比較一下肺的大小是很方便的。關(guān)于HLA配型對肺移植或心肺移植的價值還不明確，在環(huán)孢素時代以前HLA配型對腎移植是有益的，但由于當前肺保護方法的限制，目前肺移植HLA配型還沒有開始臨床應(yīng)用。不過，肺移植隨訪發(fā)現(xiàn)HLA配型好的在長期存活的患者中所占比例非常高，因此目前正在研究快速HLA配型臨床應(yīng)用的可能性。一些中心提倡CMV配型，也就是說避免把CMV陽性的供體移植給CMV陰性的受體，因為免疫抑制狀態(tài)下的受體CMV肺炎會很嚴重。丙氧鳥苷治療肺移植后CMV疾病的成功使CMV匹配問題不那么嚴峻了。不過還是應(yīng)該盡量避免將CMV陽性的供肺給CMV陰性的受體，但實際工作中嚴格執(zhí)行這個原則是較困難的。乙型或丙型肝炎血清病毒陽性是否可以作為供體目前意見尚不一致。巨細胞病毒陽性、EB病毒陽性、單純皰疹病毒陽性、弓形體病毒或梅毒陽性并不被認為是供體的禁忌癥，因為對血清陰性受體的預防性治療可以避免感梁。HIV陽性是移植的絕對禁忌證。關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標準肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊2016年01月09日6563
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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 一、肺移植的適應(yīng)證對于藥物或其他治療失敗的終末期肺部疾病或迅速惡化的肺部疾病可以考慮肺移植。（一）單肺移植適應(yīng)癥單肺移植適應(yīng)癥多達二十幾種，主要包括：1、特發(fā)性彌漫性肺纖維化(idcopathic diffused pulmonary fibrosis)2、石棉肺(asbestosis)3、矽肺4、毒氣中毒性肺纖維化5、COPD6、肺氣腫7、肺大泡8、a1 – 抗胰蛋白酶缺乏癥（ a1 –antitrypsin deficiency）9、先天性支氣管肺發(fā)育不全10、結(jié)節(jié)病11、淋巴管平滑肌瘤?。╨ymphangioleiomyomatosis）12、閉塞性細支氣管炎（obliterative brochiolitis-OB）13、原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓14、Eisenmenger綜合癥15、嗜酸性肉芽腫16、硬皮病17、外源性過敏性肺泡炎18、纖維化縱隔炎19、成人呼吸窘迫綜合癥（ARDS）20、移植肺功能衰竭21、間質(zhì)性肺炎，肺纖維化總之，凡心功能良好，或移植后心功能可以恢復的各種晚期肺病，無論先天的或是后天的，無論肺實質(zhì)病或是肺血管病，只要不合并肺部感染，均可行單肺移植。（二）雙肺移植適應(yīng)癥雙肺移植能最大限度地改善肺功能，避免通氣血流失衡，如患者能夠耐受雙肺移植手術(shù)打擊，同時又能得到合適的供體，應(yīng)行雙肺移植。從廣義上講，凡合并肺部感染的各種晚期肺實質(zhì)或肺血管疾病，只要心功能尚好，或右心功能可能恢復，不合并嚴重的冠心病或心瓣膜病等，都是雙肺移植的適應(yīng)癥。主要適應(yīng)癥包括：1、COPD2、囊性肺纖維化（Cystic fibrosis）3、囊性支氣管擴張4、a1 – 抗胰蛋白酶缺乏癥5、彌漫性肺纖維化6、嗜酸性肉芽腫7、OB肺泡顯微結(jié)石?。╝lveolar microlithiasis）8、雙側(cè)大皰性肺氣腫9、毒氣吸入性肺纖維化10、組織細胞病（histocytosis）11、原發(fā)性肺動脈高壓12、Eisenmenger綜合癥13、移植肺功能衰竭及移植肺支氣管軟化（三）肺葉移植主要為兒童和青少年囊性肺纖維化患者，由親屬或自愿者提供活體肺葉（通常為左、右下葉）進行順序或雙肺移植，通常需體外循環(huán)輔助。（四）受體選擇標準1、內(nèi)科保守治療不能有效控制病情進展的終末期患者肺移植2、單肺移植年齡<65歲，雙肺移植年齡<60歲(這個年齡不是絕對限制)3、無其它系統(tǒng)性疾病，肝腎功能正常，右心射血分數(shù)>25%4、無免疫抑制禁忌5、心理穩(wěn)定6、近期無酗酒，戒煙超過6個月7、強的松已減量至20mg/日當前國際上COPD病人的手術(shù)適應(yīng)癥：（1） 應(yīng)用支氣管擴張劑后FEV1<25%預計值；（2） 休息時PaO2<55至60mmhg；（3） PaCO2增高；（4） 有繼發(fā)性肺動脈壓增高表現(xiàn)；（5） 臨床上FEV1下降迅速，生理狀況惡化。二、肺移植的禁忌證（一）絕對禁忌癥 目前，絕對禁忌癥包括： （1）活動性肺部或肺外感染（2）其它臟器尤其肝腎功能損害，冠心病或左室功能不全（3）惡液質(zhì)（4）酗酒、吸毒、嗜煙未戒及精神病等（5）有惡性疾病史者，無瘤生存期>5年（6）對側(cè)有明顯肺大皰應(yīng)視為單肺移植禁忌癥（二）相對禁忌癥（1）年齡 ：心肺聯(lián)合移植 ＞55歲 單肺移植 ＞65歲 雙肺移植 ＞60歲（2）骨質(zhì)疏松癥（3）營養(yǎng)狀況（4）機械通氣依賴（5）多種藥物耐藥的細菌感染（6）霉菌和分枝桿菌帶菌或感染（7）藥物濫用成癮（8）心理問題關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標準肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊2016年01月09日9974
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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 肺移植是終末期肺疾病唯一的治療方式，供體短缺已成為阻礙肺移植發(fā)展的主要障礙，兒童供體短缺尤為顯著。為緩解這一矛盾，活體肺葉移植(living-donor lobar lung transplantations,LDLLT) 于1990年由Starnes首先應(yīng)用于臨床[1]，隨后Starnes博士主要在南加利福尼亞大學(USC組)及洛杉基兒童醫(yī)院開展活體肺葉移植[2]。華盛頓大學（SLCH組）[3- 5]報道了38例LT， 日本崗山大學的Date H從1998年至2004年也報道了30例LDLLT[6, 7]。一些關(guān)于肺葉移植的基礎(chǔ)研究也在豬[8]，狗[9- 12]，鼠[13]等動物模型上開展，隨著LDLLT的開展，其倫理問題也日益凸現(xiàn)，成為探討的熱點[14, 15]。截至2006年，全世界范圍內(nèi)已開展LDLLT300余例，其長期生存率類似于或優(yōu)于ISHLT報道的尸體肺葉移植。目前，其適應(yīng)人群包括成人和兒童，可用于治療阻塞性、限制性、感染性及高壓性終末期肺疾病?，F(xiàn)探討其供受體的選擇，手術(shù)，圍手術(shù)期處理，供受體近遠期效果,倫理以及基礎(chǔ)實驗研究等問題：一、供受體選擇標準：供體必須通過社會心理評估，為自愿捐獻者；供體可以是直系親屬、旁系親屬或無血緣關(guān)系者；供體年齡在18-55歲 ；捐獻側(cè)未作過胸部手術(shù)，既往體健，無近期的病毒感染；供體身高高于受體者能保留更多的肺活量；供受體血型相匹配，供受體胸廓大小相匹配；供體正常和應(yīng)激下的肺功能良好，F(xiàn)EV1 >85%，吸入正常空氣時，動脈氧分壓>80mmHg；EKG，心超，肺部CT均無異常[3, 6, 16, 17]。受體的選擇標準需符合雙肺移植的標準，患者的臨床狀態(tài)較差，不可能長期生存到有可用的尸體肺作移植；供體相對更缺乏的兒童患者。在美國，囊性肺纖維化是LDLLT的最主要的適應(yīng)癥。因為這類病人的身材比較矮小，這樣一個普通身材的供體提供的雙側(cè)下肺葉就可以提供有效的肺功能[16]。目前的適應(yīng)癥擴大到：原發(fā)性肺動脈高壓，閉塞性細支氣管炎（OB）,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，特異性肺纖維化，繼發(fā)性肺動脈高壓等[6, 16, 18]。供肺肺葉與受者胸廓的大小匹配目前仍無理想方法判斷，CT掃描和肺功能檢查可用于評估肺容積大小[6] ，有學者提出應(yīng)用3D血管重建來指導術(shù)前供體的選擇和術(shù)前評估[19]。一般而言，供體的胸廓大于受體胸廓為佳。二、手術(shù)技術(shù) LDLLT通常需要三個手術(shù)小組同步進行手術(shù)，以最大程度上縮短缺血時間。手術(shù)一般取供體的左下葉或右下葉。從目前看來，左下葉是最易取出而且并發(fā)癥最少的。切取單側(cè)下肺葉對供者的肺功能影響較小，而移植雙側(cè)肺下葉也能滿足受者的肺功能需要[16, 17, 20]。1.供體手術(shù)：LDLLT供體手術(shù)的原則是盡量避免損傷健康的志愿者，同時保留足夠長的肺葉支氣管，動靜脈以供移植重建。麻醉誘導成功后，行纖維支氣管鏡檢查，明確有無肺部感染，或支氣管解剖變異。雙套管氣管插管，患者取側(cè)臥位，后外側(cè)切口入路，經(jīng)第五肋間入胸，采用直線切割吻合器處理肺裂，打開肺下靜脈周圍的心包組織游離肺下靜脈，確認右肺中葉動脈，或左上肺舌段動脈，游離肺動脈。如果右中肺動脈或左上葉舌段動脈較細小，可結(jié)扎斷離之。依次鉗夾肺動脈，肺靜脈，支氣管后，斷離肺動靜脈，支氣管。按肺葉切除方式常規(guī)處理肺動脈、靜脈支氣管殘端[3, 16, 17]。2.2供肺保存 供肺迅速移至冰鹽水中保存,肺動脈插管，以4℃改良的Euro-Collins保護液至少2000 ml交替灌洗供肺動靜脈，直至流出液清亮、肺實質(zhì)變成均勻的白色為止。肺支氣管內(nèi)持續(xù)通氣,以防止肺葉不張。然后無創(chuàng)鉗夾支氣管，將供肺浸泡在4℃的冰鹽水中，移至受體房間[16, 17]。3.受體手術(shù) 雙肺移植經(jīng)胸骨殼式切口，清理粘連組織，分離肺門結(jié)構(gòu)，然后注入肝素，開始心肺轉(zhuǎn)流，并實施受體全肺切除術(shù)。盡可能在肺動靜脈遠端游離切斷，以便保留足夠長度的血管以供吻合；而在上葉支氣管管口平面用縫切器分離支氣管。供肺移植時，先從一側(cè)肺開始，結(jié)束后再移植對側(cè)。首先重建支氣管，將供體支氣管縫于受體支氣管內(nèi)，注意保護外周支氣管。支氣管重建后，將供體肺靜脈與受體上葉肺靜脈吻合。由于直接將肺靜脈與左房相連比較困難，更加強調(diào)受體肺血管的保留。然后，端端吻合肺動脈。重建結(jié)束后，開放血管鉗，雙肺通氣，逐步撤除體外循環(huán)。最后行經(jīng)食道心臟超聲和支氣管鏡檢查，排除吻合口漏或吻合口狹窄[17]。三、 術(shù)后管理與免疫抑制治療供體術(shù)后管理同常規(guī)肺葉切除術(shù)。受者術(shù)后改為單腔氣管插管呼吸機輔助呼吸，給予5～10 cm H2O的呼氣末正壓(PEEP)，以減少肺不張，盡可能地膨脹移植肺，PEEP呼吸至少維持48~72 h。每12 h進行纖維支氣管鏡檢查。術(shù)后24 h胸腔引流管給予10 cm H2O負壓吸引，間斷開放，然后持續(xù)吸引，并逐漸將負壓增到20cm H2O，胸腔引流管一般保留2～3周，以減少胸腔積液對肺的壓迫[17, 21]。抗排斥治療采用三聯(lián)免疫抑制療法，即環(huán)孢素A(或他克莫司)、硫唑嘌呤 (或霉酚酸酯)及激素[16, 21]。日本學者Date H[22]報道了一組以環(huán)孢霉素為主體的免疫移植治療，采用鼻飼近端空腸給藥的方式，對于有感染性肺疾病和兒童患者使用CSA+AZA，對于無肺部感染的成人患者使用FK+MMF。 對于受體感染的預防與治療，術(shù)中術(shù)后預防性地使用廣譜抗生素和抗病毒制劑，預防并監(jiān)測細菌，真菌和病毒的感染，一旦有感染證據(jù)即刻早期治療[23]。四、受體并發(fā)癥與結(jié)果：1 生存率：活體肺移植受體生存率與尸體肺移植比較接近。Vaughn A等[24]報道128例活體肺移植患者，其1年，3年，5年生存率分別是70％，54％，45％，成人與兒童之間實際生存率沒有顯著差異。導致受體死亡的最主要的原因是感染[21]，假單胞菌、葡萄球菌和曲霉菌是導致感染的主要菌屬。其他死亡原因為：閉塞性細支氣管炎和原發(fā)性移植器官功能衰竭。術(shù)后30天到術(shù)后1年，受體死亡原因主要是感染。遠期死亡（術(shù)后1年以后）原因主要是感染和BOS?；颊叩哪挲g、性別、適應(yīng)癥、供體受體的關(guān)系、術(shù)前住院的狀態(tài)、術(shù)前是否使用激素及HLA-A、HLA-B、HLA-DR的類型等因素均不影響最終的生存率。而對于再次移植和移植前氣管插管的病人，LDLLT風險較高。對于接受再次肺移植的兒童患者而言，SLCH組報道采用LDLLT對比尸體肺移植，可以降低圍手術(shù)期死亡率（7.7%對比42.3%），并延長了生存時間[4]。肺移植生存率與生活質(zhì)量很大程度上取決于有無BOS的發(fā)生，在兒童中，活體肺移植與尸體肺移植相比，有更少的BOS發(fā)生率，以及更好的肺功能[2]。在成人受體中，無BOS發(fā)生的比率，在1年，3年，5年分別為98%, 82%,and 76% 這顯著高于尸體肺移植的數(shù)據(jù)[25]。2 急性排異反應(yīng) 在傳統(tǒng)的肺移植中，經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)被認為是鑒別診斷肺感染和急性排異的金標準。但LDLLT術(shù)后，由于相對小的移植物接受了相對多的肺血流量，此時行TBLB引發(fā)氣胸或出血的可能性增高。因此急性排異主要依靠影象學檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)來判斷[22]。急性細胞排異反應(yīng)的發(fā)生率，LDLLT與尸體肺移植相比并無明顯不同。雙側(cè)肺葉來自不同的供體，故急性排異反應(yīng)往往是單側(cè)的，而且弱于尸體肺移植。治療和常規(guī)肺移植一樣，采用激素沖擊療法。3 慢性排異 慢性排斥表現(xiàn)為細支氣管炎性阻塞是肺移植晚期發(fā)病和死亡的主要原因。在活體肺移植患者中，BOS發(fā)生率相對下降[26]，其原因至今不清楚?？赡芘c引入了2種抗原負擔有關(guān)。而且LDLLT的患者中，BOS的發(fā)生往往是單側(cè)的，對側(cè)肺功能并不受其影響，因而癥狀相對較輕。治療方法主要是考慮再次移植。 4 肺功能 受體術(shù)后的肺功能主要與移植物FVC相關(guān)，Yoon H等報道一組兒童患者術(shù)后一年時，平均FVC占預測值的80.1%，平均FEV1占預測值的75.2%[27]。USC組報道，LDLLT受體的長期的肺功能和運動耐量的隨訪結(jié)果，與尸體雙肺移植受體相似[28]。五、供體并發(fā)癥與結(jié)果溫格華論壇肺臟組[29]總結(jié)了大約550名供體的經(jīng)驗，60%的供體為男性，76%的供體為親屬供體，24%為非親屬供體。迄今為止，供體術(shù)后無死亡報道，大約4%供體出現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥，部分供體被迫切除右肺中葉。USC組[30]報道253例活體肺移植供體，其并發(fā)癥發(fā)生率為19.8%，其中手術(shù)并發(fā)癥為3.6％，3.2％的病人需要開胸再手術(shù)，主要同右中葉動脈或靜脈解剖變異相關(guān)，其它主要并發(fā)癥是胸管留置時間延長。右側(cè)供體發(fā)生圍手術(shù)期并發(fā)癥的風險高于左側(cè)。Bowdish等報道供體肺功能術(shù)后與術(shù)前相比，F(xiàn)EV1平均下降15%－21%， FVC平均下降16%-17% [30, 31]。Prager LM等對供體進行心理評估，顯示所有患者均無臨床抑郁表現(xiàn)[31]。六、倫理問題:LDLLT的倫理問題與其本身一樣備受關(guān)注,供體承擔以下風險, 0.5％－1％的預期死亡率，10%－20%左右的圍手術(shù)期并發(fā)癥，15%的肺功能不可逆性喪失。而受體是主要的受益者。因此更強調(diào)供體的知情同意權(quán)，供體必須充分了解手術(shù)過程，及可能帶來的風險，接受獨立的倫理審核后，方可接受手術(shù)[6, 16]?；铙w肺移植不能替代尸體肺移植，而應(yīng)是后者的補充。七、實驗研究進展: 目前，關(guān)于肺葉移植的基礎(chǔ)研究已經(jīng)在狗，豬，鼠等動物模型上開展。研究主要集中在供受體肺葉可耐受的肺容量的差異[10]、新的手術(shù)設(shè)計[11]和移植后肺葉的生長。Hislop等[13]發(fā)現(xiàn)成年lewis鼠肺葉移植入幼年鼠胸腔內(nèi)，植入的肺葉保持了正常的組織結(jié)構(gòu)，同時肺泡體積增大，肺葉容量增大，受體自身肺在肺泡數(shù)目及肺泡體積上也均有所增加。八、問題與展望：目前主要問題在于：(1).成體肺葉移植到幼年受體后，肺葉會否生長的問題。如果不會生長，長遠來看，移植的肺葉，能否滿足兒童生長發(fā)育的需要? (2).可耐受的肺容量的差異究竟有多大，又如何準確評估？(3).活體肺移植可作為一個模型，它面臨一個獨特的問題，一個受體接受兩個供體的供肺，兩種抗原負擔對移植生存率的影響，一開始被認為可能加重免疫反應(yīng)，后來逐漸認識到可能降低免疫反應(yīng)，但具體機制不詳。目前急需的工作是篩選我國活體肺葉移植的主要適應(yīng)癥,建立相關(guān)模型研究,在嚴格選擇供受體的前提下,在有條件的單位開展活體肺葉移植。 參考文獻1 Goldsmith MF. Mother to child: first living donor lung transplant. JAMA, 1990,264:2724.2 Starnes VA, Woo MS, MacLaughlin EF, et al. Comparison of outcomes between living donor and cadaveric lung transplantation in children. Ann Thorac Surg, 1999,68:2279-83; discussion 2283-4.3 Battafarano RJ, Anderson RC, Meyers BF, et al. Perioperative complications after living donor lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg, 2000,120:909-15.4 Kozower BD, Sweet SC, de la Morena M, et al. Living donor lobar grafts improve pediatric lung retransplantation survival. J Thorac Cardiovasc Surg, 2006,131:1142-7.5 Sweet SC. Pediatric living donor lobar lung transplantation. Pediatr Transplant, 2006,10:861-8.6 Date H, Aoe M, Nagahiro I, et al. 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