高頻疑問TOP 1：“兒童肝移植術(shù)后大查查哪些項目？”解答：兒童肝移植術(shù)后的常規(guī)檢查復(fù)查項目是血常規(guī)、肝生化、藥物濃度，那么所謂大查，就是在這些常規(guī)檢查項目的基礎(chǔ)上加上出凝血、CMV-EB病毒DNA、乙肝兩對半，以及肝血管全套B超，一般來說在術(shù)后3個月、術(shù)后6個月以及術(shù)后1年需要進行大查，在此特別指出：如果服用的是環(huán)孢素，那么藥物濃度的檢查有別于他克莫司，術(shù)后早期我們需要定期復(fù)查藥前（C 0）和藥后（C 2）濃度，等肝功能穩(wěn)定后，家長可以選擇一次隔一次查濃度，即這次查藥前，下次查藥后，這樣不僅讓孩子們少抽一次血，同時我們也能根據(jù)濃度的趨勢進行醫(yī)療判斷。高頻疑問TOP 2：“藥物調(diào)整后為什么隨訪頻率變高了？”解答：兒童肝移植術(shù)后，醫(yī)師會根據(jù)孩子的肝功能狀況、生長發(fā)育狀況、藥物濃度狀況以及其他狀況作出綜合判斷，并決定是否調(diào)整藥物的劑量，特別是免疫抑制劑的劑量，舉個例子，某個醫(yī)師將孩子的他克莫司藥物劑量從1毫克BID（即早晚各服用一次藥物）調(diào)整為0.75毫克BID，這個孩子呢是術(shù)后第二年，平時的復(fù)查頻率是2個月一次，那經(jīng)過這次藥物調(diào)整后就應(yīng)該嚴格按照如下的復(fù)查頻率，即“2周-2周-1月-1月”，然后再回到原來的2月，這樣做的目的是最大限度的保護孩子，增加復(fù)查頻率可以幫助我們監(jiān)測肝功能和藥物濃度的變化，防止因藥物調(diào)整出現(xiàn)肝功能的不穩(wěn)定。高頻疑問TOP 3：“我家孩子術(shù)后什么時候能接種疫苗？”解答：就本中心而言，我們的規(guī)定是移植術(shù)后1年能夠接種部分滅活疫苗，注意！為了絕對安全，我們說的是“部分滅活疫苗”，我們有一張疫苗接種的推薦表，屆時，各位家長在術(shù)后一年時可以問我們領(lǐng)取，當然，各位在疫苗接種方面如果有新的見解或建議可以反饋給我們，便于我們完善隨訪體系！高頻疑問TOP 4：“孩子術(shù)后出門應(yīng)不應(yīng)該戴口罩？”解答：應(yīng)該！移植術(shù)后會服用免疫抑制劑，機體免疫力會相對較低，對外界的病原微生物的抵抗力減弱，我們應(yīng)該做好適當?shù)姆雷o。不建議帶孩子去人口密度大的地方，例如超市、商場、電影院，當然醫(yī)院也是人多的地方。那么家長會說，難道也不讓我們來醫(yī)院復(fù)查了嗎？O(∩_∩)O哈哈~ 當然不是，你們來醫(yī)院的時候戴好口罩即可！高頻疑問TOP 5：“孩子在慢慢長大的同時，我該不該告訴他接受過移植手術(shù)的秘密？”解答：個人認為，你應(yīng)該告訴你的孩子。從知情權(quán)角度來講，他有權(quán)利知道這一切。從愛的角度來講，更應(yīng)該告訴他，因為爸爸、媽媽、爺爺、奶奶、外公或外婆給了他第二次生命，這種大愛不應(yīng)該讓他知道嗎？告訴他不是為了讓他覺得欠我們什么，而是告訴他學(xué)會感恩！此外，做過移植手術(shù)并沒有什么，和接受一次闌尾切除術(shù)并沒有什么不同，硬要說有什么不同，那就是定期來醫(yī)院復(fù)查以及每天定時定量服用藥物而已，除此之外，無他！所以，我建議家長應(yīng)該告訴孩子，告訴他們藥物怎么服用？何時服用？何地配藥？藥物的基本作用是什么？等等。這些問題都可以告訴他，讓他在自我成長的過程中也學(xué)會自我管理。

什么是環(huán)孢素A（CSA）？CSA是從土壤霉菌中分離出來的一種強效、選擇性高的免疫抑制劑。與其他免疫抑制劑相比，CSA的突出優(yōu)點在于選擇性地作用于T淋巴細胞，并不影響骨髓中的粒系和紅系細胞。其作用機理是抑制IL-2mRNA的轉(zhuǎn)錄，進而減少IL-2的生成，抑制T淋巴細胞的活化。什么情況下使用CSA？主要用于腎、肝、造血干細胞等移植的抗排異反應(yīng)。也用于自身免疫性肝炎、川崎病、狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病等以及再生障礙性貧血的治療。CSA的用法用量在不同疾病及疾病的不同階段會有所不同，請遵循醫(yī)生的用藥指導(dǎo)。CSA使用中需要注意哪些事項？需由富有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)使用如果CSA采用靜脈輸注，則在第一次輸注的頭30分鐘需要觀察是否有過敏反應(yīng)口服可以和牛奶、巧克力奶、橙汁、蘋果汁等混合服用來改善口味不可與葡萄柚汁混合（會增加藥物濃度）膠囊應(yīng)整體吞服（這是因為藥物可能會對他人產(chǎn)生危害）治療4-7天需要檢測藥物濃度，疾病種類及階段不同其目標濃度會有不同，請遵循醫(yī)師指導(dǎo)定期監(jiān)測血壓、肝功能、腎功能和監(jiān)測血藥濃度,以調(diào)整用藥劑量CSA與非常多的藥物有相互影響，聯(lián)合用藥時應(yīng)遵循醫(yī)師的醫(yī)囑避免減毒活疫苗的預(yù)防接種。4.CSA應(yīng)該如何保存？室溫保存。無需放置冰箱，口服液低于20度有一些絮狀物，不影響藥效，請放置室溫以使這些絮狀物溶解后服用。另外，開瓶后，應(yīng)在2個月內(nèi)使用。5.CSA有哪些副作用？CSA副作用和劑量大小密切相關(guān)，最主要的副作用為腎臟損害高血壓增加感染風險（細菌、真菌、病毒、原蟲等）、增加淋巴瘤和皮膚腫瘤風險（應(yīng)當避免過多的紫外線照射）等。其他可能發(fā)生的副作用還有：多毛、震顫、胃腸道不適（厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉）、齒齦增生、肝毒性、高鉀血癥、高尿酸血癥、低鎂血癥、高脂血癥、可逆性后枕部腦病、血栓性微血管病等本藥物科普系列適用于特定場景下的患者，例如環(huán)孢素在兒血液腫瘤科最常用的用法是用在移植后的抗排異和再生障礙性貧血的治療，為了避免產(chǎn)生混淆，筆者省略了其他如腎移植、肝移植等可能會遇到的情況。因此，本科普系列不是全面的，如果想要獲得詳細的信息，您應(yīng)當遵循孩子主管醫(yī)師的指導(dǎo)并仔細閱讀藥物說明書。另外，所有藥物都有副作用，醫(yī)生在醫(yī)療工作中會衡量藥物的正作用和副作用才會作出是否使用以及如何使用藥物的決策，家長們不應(yīng)因懼怕藥物副作用而不用藥，也不應(yīng)在不需要藥物治療的時候過度依賴藥物。最后，祝您的孩子健康平安：）

專家論壇 肝移植“精準”治療原發(fā)性肝臟惡性腫瘤 李 濤（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 肝移植中心，上海 200025) 關(guān)鍵詞:肝移植; 肝細胞癌; 膽管細胞癌; “精準”治療 肝移植是由 Starzl 用來治療不可切除的肝腫 瘤而發(fā)展起來的。 最初 10 例肝移植受者中有 8 例 肝臟惡性腫瘤， 其中 5 例肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，1 例膽管細胞癌，2 例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn) 移。 第 10 例生存時間最長，于肝移植術(shù)后 400 d 死 于腫瘤復(fù)發(fā)[1]。 隨著肝移植技術(shù)的日漸成熟以及新 型免疫抑制劑的應(yīng)用，肝移植治療肝臟惡性腫瘤的 適應(yīng)證也得到進一步擴展。 然而，由于早期缺乏“精 準”選擇病人的標準，各移植中心對肝移植治療肝 臟惡性腫瘤的熱情迅速被術(shù)后過高的腫瘤復(fù)發(fā)率 以及過低的生存率所澆滅。 此外，考慮到器官分配 的“公平”與“效用”，肝移植也更傾向于分配給良性 終末期肝病病人。 隨著肝移植經(jīng)驗的不斷積累、術(shù) 后管理的加強以及新的腫瘤輔助治療方法的出現(xiàn)， 肝移植治療原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的適應(yīng)證也在不 斷變化。 面對發(fā)病率日益增長的肝腫瘤病人，如何 “精準”選擇適宜肝移植治療的病人成為很多肝移 植中心面臨的難題。 肝移植治療 HCC 早期肝移植治療 HCC 的效果較差。 不僅圍術(shù) 期死亡率高， 且腫瘤復(fù)發(fā)率高達 80%，5 年總生存 率僅 15.2%[2]。 隨著 1996 年“米蘭標準”的出現(xiàn)，以 及肝移植由治療不可切除 HCC 向治療可切除 HCC 的觀念轉(zhuǎn)變， 肝移植治療 HCC 取得前所未有的成 功[3]。 采用“米蘭標準”精準選擇的 HCC 肝移植，即 單個腫瘤直徑≤5 cm， 多發(fā)腫瘤病灶≤3 個， 最 大 徑≤3 cm，同時無肝外轉(zhuǎn)移，無大血管侵犯，4 年生 存率達到 75%，無復(fù)發(fā)生存率為 83%[3]。全肝切除的 肝移植，不僅可去除肝內(nèi)所有影像學(xué)檢查可見或不可見的腫瘤，且可治愈潛在的肝臟基礎(chǔ)疾病。 因此， 肝移植具有普通肝切除無法比擬的優(yōu)越性。 循證醫(yī) 學(xué)證據(jù)也證實，其術(shù)后病人比肝切除具有更低的腫 瘤復(fù)發(fā)率和更好的生存率[4-5]。 “米蘭標準”也成為目 前世界上應(yīng)用最為廣泛的肝癌肝移植篩選標準。 然 而“米蘭標準”過于嚴格，使相當一部分盡管超過該 標準， 但仍可從肝移植治療中獲益的 HCC 病人失 去肝移植機會。 在不顯著增加腫瘤復(fù)發(fā)率和降低生 存率的情況下，國內(nèi)外很多學(xué)者對“米蘭標準”進行 了擴展，如“舊金山大學(xué)標準(UCSF 標準)”[6]、“上海 復(fù)旦標準”[7]、“杭州標準”[8]等。 其中“杭州標準”突破 了其他標準僅對腫瘤形態(tài)學(xué)條件進行限制，創(chuàng)新性 納入血清學(xué)甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平以 及腫瘤的組織學(xué)病理分級作為篩選指標，其對“米蘭 標準”擴展比例高達 62%[8]。 但其標準中納入的腫瘤 組織學(xué)分級需術(shù)前穿刺活檢才能獲得，這可能增加 因穿刺導(dǎo)致的不必要出血及腫瘤轉(zhuǎn)移，因此限制其 廣泛應(yīng)用。 超過不同肝移植標準的 HCC 還可通過 降期治療獲得肝移植機會，而降期治療也可作為等 待肝移植期間控制腫瘤進展的有效橋接治療措施。 這些降期和橋接方法包括:射頻消融、微波消融、經(jīng) 肝 動 脈 化 療 栓 塞 (transarterial chemoembolization， TACE)、經(jīng)皮無水乙醇注射、選擇性肝內(nèi)放療以及 肝切除等[9-14]。降期和橋接治療的良好反應(yīng)是肝移植 術(shù)后預(yù)后良好的有效預(yù)測因素[10,13,15-16]。 此外，橋接 治療還可減少等待肝移植的 HCC 病人 10%~20% 的移除率[17-19]。 門靜脈癌栓通常被認為是肝癌肝移 植的絕對禁忌證。 但最近來自韓國的活體肝癌肝移 植研究表明，合并門靜脈癌栓的病人在肝移植術(shù)后 5 年無復(fù)發(fā)生存率為 45.5%，總生存率為 63.6%。 認 為對于癌栓未擴展入門靜脈主干且 AFP 比較低的 肝癌病人，活體肝移植可作為一種根治性治療方法[20]。 我國 HCC 病人多伴有乙肝后肝硬化， 多數(shù)病 人診斷時即為中、晚期。 如嚴格按照“米蘭標準”，勢必使眾多病人失去肝移植的機會。 但如過于擴展選 擇標準，又對有限的器官資源造成浪費。 因此，我中 心在“UCSF 標準”基礎(chǔ)上結(jié)合 AFP 水平，即單個腫 瘤直徑≤6.5 cm，多發(fā)腫瘤病灶≤3 個，最大徑≤ 4.5 cm， 腫瘤直徑之和≤8 cm，AFP≤400 μg/L，同 時無肝外轉(zhuǎn)移，無大血管侵犯，來“精準”選擇 HCC 病人進行肝移植。 對于超過此標準的病人，術(shù)前先 用 TACE 或射頻消融等方法進行腫瘤降期治療。 如 腫瘤對局部治療有完全反應(yīng)， 降期到符合標準，肝 移植后可取得與符合標準的 HCC 肝移植相似的療 效，5 年生存率達 77%。 近年來隨著對 HCC 分子生 物學(xué)研究的深入，一些新型腫瘤標志物也可作為判 斷 HCC 預(yù)后的指標來指導(dǎo)“精準”選擇 HCC 病人。 如既往研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼 RNA ZEB1-AS1 和 ZFAS1 與 HCC 侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[21-22]。 檢測 其在 HCC 病人血清外泌體中的表達也許有助于 對 HCC 病人肝移植的“精準”選擇，但目前尚在 研究中。 總之，以腫瘤直徑等“靜態(tài)”的形態(tài)學(xué)指標聯(lián)合 AFP 等“動態(tài)”的生物學(xué)指標可更“精準”選擇適合 肝癌肝移植的病人。 諸多腫瘤標志物(如 AFP、DCP)， 炎性標志(如 NLR、PLR)以及腫瘤對降期和橋接治 療(TACE、射頻消融或無水乙醇注射)的反應(yīng)，PET- CT 檢查中腫瘤標準攝取值(standard uptake value， SUV) 均可作為等待供肝期間退出肝移植名單或 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素[23-28]，是擴展 肝癌肝移植病人的有效選擇指標[29-31]。 肝移植治療肝內(nèi)膽管細胞癌 肝移植治療肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)早期結(jié)果非常令人失望， 因此目前全球很多肝移植中心把 iCCA 列為肝移植 的禁忌證[32-33]。 但這些早期研究中的膽管癌病例既 包括 iCCA， 也包括肝門膽管細胞癌 (hilar cholan- giocarcinoma, hCCA)， 而兩者在腫瘤生物學(xué)行為上 卻有很大差異。 因此， 很難準確評價肝移植治療 iCCA 的效果。 雖然缺乏大樣本隨機對照研究證 實， 但對不能切除的 hCCA 及原發(fā)性膽汁性肝硬 化基礎(chǔ)上的 hCCA 來說， 肝移植卻是最有效的治 療方法[34]。 符合“Mayo 標準”的 hCCA 肝移植術(shù)后 5 年生存率可達 82%[35]。 然而肝移植治療 iCCA 的 療效通常不佳。 加拿大的一項多中心回顧性研究分 析了因其他適應(yīng)證而行肝移植但最終被病理證實 為 iCCA 的 10 例病人，3 年生存率僅為 30%[36]。 然而，最近 Vilchez 等[37]利用 UNOS 數(shù)據(jù)庫，回 顧性分析 4 049 例肝移植中的 440 例 iCCA 病人， 其 5 年總生存率為 47%，但文中未按腫瘤大小進行 分組分析。 Facciuto 等[38]研究肝移植切除的肝臟標 本，發(fā)現(xiàn) 32 例合并肝硬化的 iCCA 病人。 進一步采 用“米蘭標準”進行分層分析，卻發(fā)現(xiàn)符合“米蘭標 準”的 iCCA 組與符合“米蘭標準”的 HCC 組具有相 似的總生存率 (78%比 79%)。 超 “米蘭標準”的 iCCA 組 5 年生存率明顯低于符合 “米蘭標準”的 iCCA 組，且與超“米蘭標準”的 HCC 組無統(tǒng)計學(xué)差 異(48%比 53%)。 該研究提示，肝移植治療“早期” iCCA 可獲得良好的預(yù)后。 因此，“精準”地選擇適合 肝移植治療的 iCCA 病人是提高其療效的關(guān)鍵。 西 班牙的回顧性分析研究也證實， 非常早期的 iCCA (直徑≤2 cm) 病人在肝移植術(shù)后 5 年生存率可 達 65%，而腫瘤直徑>2 cm 或多發(fā)病灶病人，術(shù)后 5 年生存率僅為 45%，5 年累積復(fù)發(fā)率分別為 18% 和 61%。 這些研究進一步證實“早期”iCCA 可作為 肝移植的適應(yīng)證[39]。 值得注意的是，這些回顧性研 究中的 iCCA 病人多為術(shù)前誤診為 HCC 或因肝 硬化失代償而行肝移植后在受體肝內(nèi)偶然發(fā)現(xiàn) iCCA。因此，這些結(jié)論尚需進一步驗證，而相關(guān)的前 瞻性研究也正在進行。 對于能根治切除的早期 iCCA， 首選肝切除， 而對于不適合肝切除， 如合并門靜脈高壓或嚴重 肝硬化的極早期 iCCA，推薦肝移植手術(shù)治療[39-40]。 此外，隨著對 iCCA 癌基因組學(xué)特征的進一步認識， 以及新的預(yù)后腫瘤標志物的發(fā)現(xiàn)，將有助于“精準” 選擇適合肝移植的 iCCA 病人。 Sia 等[41]分析 149 例 iCCA 標本的基因表達， 給出炎癥型與增殖型兩種 生物分型。 但該分型是否能預(yù)測肝移植術(shù)后病人的 復(fù)發(fā)與預(yù)后還不明確。 肝移植治療其他肝臟原發(fā)性惡性腫瘤 除以上肝臟常見的 HCC 及 iCCA 外，肝母細胞 瘤 (hepatoblastoma，HEBLA)、 纖 維 板 層 樣 肝 癌 (fi- brolamellar carcinoma, FLC)以及肝上皮樣血管內(nèi)皮 瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE) 也是肝移植的適應(yīng)證[42]。 HEBLA 是兒童期最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫 瘤。 近年得益于化療與外科技術(shù)的提高，其總生存 率已由原來的 30%提高到 80%[43]。 化療后大部分HEBLA 可手術(shù)切除[44]。對于化療后不能常規(guī)切除的 患兒，肝移植是唯一選擇[45]。 不能常規(guī)切除的 HEBLA 患兒，肝移植術(shù)后 5 年生存率也達到 65%~87%，復(fù) 發(fā)率低于 26%[46]。 對預(yù)計僅能邊緣切除的 HEBLA， 建議初次治療即選擇肝移植。 因為初次治療即采取 肝移植的患兒比腫瘤復(fù)發(fā)后采取挽救性肝移植的 患兒，術(shù)后生存率明顯提高[46]。 FLC 是一種少見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤。 與HCC 相比，其多見于無基礎(chǔ)肝病的年輕病人。 外科切除仍是 FLC 的標準治療方法， 其 5 年生存率在 45%~80%[47-49]。 肝移植常為不能切除 FLC 的唯一治療選擇，術(shù)后 5 年生存率約 50%[50]。 Mavros 等[51]系 統(tǒng)復(fù)習 14 項研究，其中 6 項研究報道了 FLC 病人肝移植術(shù)后生存率，1、3 和 5 年生存率分別是 63% ~100%、43%~75%和 29%~55%。 由于 FLC 術(shù)前診斷困難，發(fā)病率低，多數(shù)研究病例為回顧性分析，病例數(shù)都非常少，因此對肝移植治療 FLC 的評價還需 大樣本多中心隨機對照研究來證實。 但毫無疑問，對不能切除的 FLC，肝移植仍不失為一種有效的治 療 選 擇 [51-52] 。 HEHE 是一種低度惡性的肝臟軟組織腫瘤， 其生物學(xué)行為復(fù)雜，可發(fā)展為良性腫瘤如血管瘤， 也可發(fā)展為迅速進展的惡性腫瘤如血管肉瘤[53]。 Hackl 等[46]回顧性研究表明，5 年總生存率為 83%， 5 年無復(fù)發(fā)生存率為46%~82%。 因此 Hackl 等[46]認 為，對于不能手術(shù)切除的 HEHE 以及切除后具有高 復(fù)發(fā)危險因素的病人應(yīng)采取肝移植手術(shù)治療。 Hibi 等[54]也給出其選擇 HEHE 肝移植的經(jīng)驗。 對于彌散 病灶>10 個，腫瘤直徑>10 cm，累及 4 個以上肝段 的 HEHE 病人，建議肝移植治療。 總結(jié)與展望 原發(fā)性肝臟惡性腫瘤已成為肝移植的主要適 應(yīng)證之一，其中最多見的仍是 HCC。 聯(lián)合腫瘤負荷 (大小與個數(shù))的“靜態(tài)指標”、腫瘤標志物(AFP、 DCP 等)的“動態(tài)指標”以及腫瘤對局部治療反應(yīng)， 均有助于“精準”選擇適宜肝移植的 HCC 病人，使 其從肝移植治療中獲益最大化。 有理由相信，隨著 對腫瘤基因分子水平認識的加深，新型腫瘤標志物 的發(fā)現(xiàn)，新的腫瘤輔助治療方法(放化療、靶向治療 及免疫治療) 的出現(xiàn)， 以及新的抗排異方案 (如 mTOR 抑制劑)的應(yīng)用，原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的“精 準”肝移植治療也將得到不斷發(fā)展。 [參考文獻] [1] Starzl TE, Groth CG, Brettschneider L, et al. 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