中國是一個乙肝大國，在中國70%的肝移植患者術(shù)前都患有乙肝相關(guān)疾病，預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)是保證患者長期存活的最重要問題之一。以下是我在2019-7-4肝移植病友交流會上講的幻燈片，供大家參考。

隨著手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期管理和免疫抑制劑應(yīng)用的不斷完善，以及手術(shù)適應(yīng)證的不斷規(guī)范，肝移植術(shù)的術(shù)后生存率得到明顯的提高。然而肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)生仍是困擾移植醫(yī)師及相關(guān)科研人員的一大難題。 其發(fā)生率高達 10%～40%，其中 6%～13% 需再次肝移植，病死率高達 19%。故膽道并發(fā)癥是影響肝移植術(shù)后長期生存的最主要原因。術(shù)后膽道并發(fā)癥的診斷、 治療及預(yù)防是提高肝移植術(shù)后生存率及防止移植物失效的重要途徑。膽道并發(fā)癥是肝移植術(shù)后的常見并發(fā)癥,一般多發(fā)生在術(shù)后1-4個月,1年以后的發(fā)生率明顯下降。表現(xiàn)為，患者反復(fù)發(fā)熱、黃疸。術(shù)后并發(fā)癥中最多出現(xiàn)的是膽漏與膽道狹窄，一般由于膽管血供影響所致。如果發(fā)生膽道并發(fā)癥后,通常需要先查明原因,然后根據(jù)原因采取相應(yīng)的治療措施。MRCP是無創(chuàng)性顯示膽道系統(tǒng)病變的理想手段，其優(yōu)勢在于可以無創(chuàng)、清晰地顯示膽管樹的整體形態(tài)，不受膽道阻塞等因素的影響。膽管吻合口狹窄表現(xiàn)為吻合口處變窄，伴或不伴有近端膽道擴張，有點像堰塞湖，當(dāng)吻合口由于瘢痕增生引起狹窄時，遠端靠近肝臟膽汁流出不暢，會形成靠近肝臟一側(cè)膽管擴張；膽道缺血性病變則表現(xiàn)為缺血膽道節(jié)段狹窄，嚴(yán)重者呈彌漫性狹窄或擴張，肝內(nèi)膽管樹呈現(xiàn)一段狹窄、一段擴張又一段狹窄、一段擴張，呈枯枝樣變等。膽道缺血性病變造影表現(xiàn)為缺血膽道節(jié)段狹窄ERCP即內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)，通過十二指腸鏡到膽總管下端，進行造影、擴張，是微創(chuàng)診療膽胰疾病的重要手段，同樣也是診斷和治療肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的安全有效手段，其優(yōu)勢在于集診斷和治療為一體，術(shù)中通過注射造影劑明確診斷后，可立即行狹窄段膽管球囊擴張，支架置入或鼻膽管引流等治療措施， 但其術(shù)后有胰腺炎、膽道感染、消化道出血及穿孔的風(fēng)險。此外，對于既往曾行上消化道重建手術(shù)的病例，膽道吻合于小腸，由于十二指腸鏡長度不夠下無法靠近膽腸吻合口，無法行 ERCP術(shù)；對于膽道狹窄嚴(yán)重的病例，導(dǎo)絲無法通過狹窄段，ERCP 同樣無法施行。此時，從膽道的上方路徑，即通過經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道，造影了解情況，通過球囊擴張或支架置入解除膽道梗阻。當(dāng)內(nèi)鏡或 X 光引導(dǎo)下膽道造影無法進行時，手術(shù)治療如膽腸吻合術(shù)或腹腔引流術(shù)是必要的。對于以上幾種方法均無法解決的彌漫性膽道缺血性病變，再次肝移植是唯一有效的解決途徑?？傊?，肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥主要分為膽管膽道結(jié)石、吻合口狹窄、缺血性膽道病變、膽漏。 MRCP 為首選診斷方法，ERCP 為首選治療方法，其次為經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺、膽腸吻合術(shù)，最后二次肝移植成為肝內(nèi)膽道彌漫性缺血性病變的有效治療方式。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午

肝移植術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤最主要原因是長期使用免疫抑制劑、免疫抑制狀態(tài)，術(shù)后使用的免疫 抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素等），主要是通過干擾白細胞介素-2（IL-2）的生成來抑制T細胞增殖，達到免疫抑制效果，但IL-2有明顯的抑制腫瘤的效果。此外，中老年人群、個人易感基因、生活習(xí)慣等因素也參與了其腫瘤發(fā)病。我們發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后新發(fā)腫瘤發(fā)病的影響因素主要包括以下幾方面：①長期服用免疫抑制劑，造成機體長期的免疫抑 制狀態(tài)， 這是導(dǎo)致肝移植術(shù)后新發(fā)腫瘤發(fā)生的主要原因，與其他中心資料一致；②發(fā)病年齡主要為中老 年人群，此類人群可能本身即為腫瘤的高危人群；③亞洲人群易發(fā)消化道腫瘤，加上長期免疫抑制狀態(tài)，可 能是我中心肝移植后消化道腫瘤發(fā) 生率較高的原因。早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，減少肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤減少肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵是控制免疫抑制劑用量。我們的經(jīng)驗顯示，因肝臟是免疫特惠器官，在保證移植肝臟功能正常的前提下，盡量減少、簡化免疫抑制劑，從而降低腫瘤及感染的發(fā)生率，這也是我中心新發(fā)腫瘤發(fā)生率相對較低的原因之一。對肝移植受者，每半年左右，結(jié)合患者的基礎(chǔ)病史、年齡、術(shù)前原發(fā)病、免疫功能，酌情減少、簡化免疫抑制劑，調(diào)藥后前2個月每 1~2 周化驗 1 次肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能波動，立即將藥物加回，急性排異反應(yīng)均可控制。 此外，酌情對部分肝移植后≥5 年者，單予霉酚酸酯抗排異，臨床隨診，基本均是安全的，并可減少長期服用 CNI 類藥物引發(fā)的腎功能不全、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸等。此外，術(shù)后3個月內(nèi)停用激素， 對于一些原發(fā)病為腫瘤的特殊人群，術(shù)后 2 周內(nèi)停用、甚至予免激素方案，也是安全的。 目前，一旦發(fā)現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤，往往已有多發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，故定期隨診、及早發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。 移植受者需終生規(guī)律隨診， 其得以實現(xiàn)的關(guān)鍵是對患者定期宣教、主動隨診，發(fā)現(xiàn)問題（如免疫抑制劑 不良反應(yīng)、新發(fā)腫瘤等），及時處理。對于肝移植術(shù)后患者， 一般建議術(shù)后 3 年以內(nèi)的患者每半年左右行 全面檢查一次，隨診項目包括血常規(guī)、肝腎功能、免疫抑制劑濃度、T/B 淋巴細胞亞群、 腫瘤標(biāo)志物、腹 部 B 超、肺部 CT 及全身骨掃描。 對于肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤的治療， 首先應(yīng)酌情減少免疫抑制劑， 其次予以針對腫瘤的全身加局部綜合性治療，對于肝移植術(shù)后新發(fā)的實體性腫 瘤，目前仍主張在條件允許時切除。需注意，有肝損害的治療方案需權(quán)衡利弊、慎重使用。對于移植受者來說,免疫抑制劑的長期使用會使機體處于免疫低下的狀態(tài),對致癌因素的監(jiān)視作用和對惡變細胞的清除作用下降,同時還會感染一些在正常人群并不常見的病毒如EB病毒、人乳頭瘤病毒等,最終導(dǎo)致淋巴瘤、消化道腫瘤的發(fā)生。雖然如此,也沒必要過分擔(dān)心,應(yīng)該定期隨訪,并在醫(yī)生的指導(dǎo)下將免疫抑制劑盡量減至最低需要量,并通過鍛煉提高機體免疫力,盡量降低腫瘤的發(fā)率。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午

(1)乙肝相關(guān)性肝移植水后乙肝病毒為什么容易復(fù)發(fā)?乙肝病毒感染是我國肝癌、肝硬化發(fā)生的重要原因。由于移植后應(yīng)用免疫抑制劑而導(dǎo)致人體抵抗力下降,乙肝病毒在術(shù)后極易復(fù)發(fā)。多數(shù)乙肝復(fù)發(fā)發(fā)生在移植后3年內(nèi),以后的再發(fā)生率明顯降低。一旦復(fù)發(fā)則預(yù)后很差,一般在2-3年內(nèi)發(fā)展為肝硬化或肝細胞癌,爆發(fā)性肝炎的發(fā)生率也不少,再次移植的效果也不理想。因此,有效的預(yù)防乙肝病毒的復(fù)發(fā)是保證移植受者長期存活的關(guān)鍵。(2)如何預(yù)防移植后乙肝病毒復(fù)發(fā)?預(yù)防乙肝病毒的復(fù)發(fā)是一項系統(tǒng)、長期的工程,從移植前就要開始。乙型肝炎病人ー旦決定要進行肝移植,即應(yīng)開始抗病毒治療,以達到將體內(nèi)的病毒量及病毒的復(fù)制能力降至最低的目的。在術(shù)中無肝期給予大劑量的乙型肝炎免疫球蛋白來清除血中殘余病毒。術(shù)后還應(yīng)長期服用抗病毒藥物以預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)。拉米夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白是目前應(yīng)用最廣泛的預(yù)防方案。但由于長期應(yīng)用拉米夫定易發(fā)生病毒變異,因此移植后應(yīng)定期復(fù)查乙肝兩對半和HBV-DNA。如果發(fā)現(xiàn) HBSAG、 Hbeag轉(zhuǎn)成陽性,HBV-DNA發(fā)生變異,則需更換抗病毒藥物。最后移植術(shù)后一年，要注射3針乙肝疫苗，主動誘導(dǎo)受體產(chǎn)生乙肝保護性抗體。(3)如何預(yù)防移植后丙肝病毒的復(fù)發(fā)?丙肝肝硬化病人肝移植后普遍存在丙肝復(fù)發(fā)的問題,復(fù)發(fā)的原因是患者血液中仍存在丙肝病毒,單獨行肝移植術(shù)并不能完全清除體內(nèi)的丙肝病毒,移植后采用免疫抑制劑又進一步促進了病毒的復(fù)制。移植后病毒一旦復(fù)發(fā),病情將會很快進展。目前可進行丙肝抗病毒治療,需在醫(yī)生嚴(yán)密觀察下謹慎進行。(4)如何預(yù)防肝臟腫瘤的復(fù)發(fā)?肝移植是治療肝癌的最有效的方法,因為肝移植去除了肝癌發(fā)生的根源肝臟,并且最大范圍切除了腫瘤。但肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)仍是一個值得關(guān)注的問題。通常在移植前醫(yī)生會對病人進行嚴(yán)格的評估,選擇更合適的移植受者。但所有病人都有個體差異,目前世界上沒有任何一個中心能保證肝癌病人移植后不會復(fù)發(fā)。因此移植后應(yīng)定期復(fù)診,嚴(yán)密觀察各項腫瘤指標(biāo)。有些肝癌病人還需要在移植后定期做全身化療、靶向治療、加用雷帕霉素等抗腫瘤免疫抑制劑、換用無激素方案免疫抑制方案和其他輔助治療，來預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā),進一步殺滅身體中可能存在的癌細胞。但目前免疫治療，如PDL、PD1治療，會加速移植肝排斥，目前不建議。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午

肝移植術(shù)后代謝性疾病包括：糖尿病、高血壓、高血脂。(1)為什么會發(fā)生“移植后糖尿病”?如何控制血糖？糖尿病是指空腹血糖≥7.0mmol/L,或口服75g葡萄糖2小時后血糖11．1mmol/L。移植后糖尿病是器官移植后嚴(yán)重的長期并發(fā)癥之一,早期多無癥狀,但會逐漸出現(xiàn)多尿、口渴、多食、體重下降等癥狀。糖尿病的嚴(yán)重之處在于可引發(fā)一些嚴(yán)重的健康問題,比如糖尿病可導(dǎo)致血管受損從而影響心臟、腎臟視力及四肢末端的血液循環(huán)等。移植后糖尿病的發(fā)病原因主要是激素、環(huán)孢素A、他克莫司等藥物的不良反應(yīng),隨著激素和其他免疫抑制劑劑量的降低,控制血糖將會變的更容易一些。發(fā)生高血糖后首先應(yīng)該采用飲食控制、體育鍛煉來控制血糖,若生活方式治療效果不佳,則需在醫(yī)生的監(jiān)督下使用降糖藥物。(2)移植后血壓増高怎么辦?移植后受者經(jīng)常會出現(xiàn)高血壓(140/90mmHg),產(chǎn)生高血壓的原因主要與免疫抑制劑有關(guān)。一旦出現(xiàn)移植后高血壓,可在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用降壓藥物。要注意的是,平穩(wěn)降壓非常重要,不要身體不適才服藥,也不要血壓降下來后馬上停藥,要平穩(wěn)降壓逐漸達到目標(biāo),通常建議服用長效降壓藥物,并能在家中經(jīng)常監(jiān)測血壓。要注意的是,因硝苯地平、非洛地平均可引起牙齦增生,故在應(yīng)用環(huán)孢素A期間,發(fā)生牙齦增生的受者應(yīng)避免使用硝苯地平和非洛地平緩釋片。(3)移植后血脂很高怎么辦?很多免疫抑制劑會導(dǎo)致血脂升高,長期高血脂會引起心、腦血管疾病。因此要經(jīng)常保持適當(dāng)運動,還需低脂、低糖飲食。如血脂仍然偏高的話,就必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下更換免疫抑制劑,如還不能控制則需服用降脂藥物。移植后應(yīng)保持良好的心理狀態(tài)，移植術(shù)后很多受者會出現(xiàn)急躁、容易激動、不能集中精力、失眠、時睡、心情不好等表現(xiàn)。造成上述心理狀態(tài)的原因可能與移植受者過分擔(dān)心自己肝功能、擔(dān)心家庭經(jīng)濟、擔(dān)心復(fù)發(fā)等有關(guān)。也有可能與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)。如果出現(xiàn)心理問題,要先和移植醫(yī)生溝通,請醫(yī)生排除是否是藥物的影響。作為移植受者來說,如果有什么顧慮,要學(xué)會向家人、病友和醫(yī)生傾訴,以獲得他們的幫助。對于那些心理負擔(dān)過重,或是心理狀態(tài)難以轉(zhuǎn)變的受者,則需請求心理醫(yī)生的幫助。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午