乳腺癌免疫組化指標(biāo)的臨床意義 ER、PR：正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在ER、PR。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時，ER和PR出現(xiàn)部分和全部缺失。如果細(xì)胞仍保留ER和（或）PR，則該乳腺癌細(xì)胞的生長和增殖仍然受內(nèi)分泌的調(diào)控，稱為激素依賴性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，則該乳腺癌細(xì)胞的生長和增殖不再受內(nèi)分泌的調(diào)控，稱為非激素依賴性乳腺癌。 C-erbB2癌基因：在正常乳腺組織中呈低表達(dá)，在乳腺癌組織中表達(dá)率可增高，其表達(dá)與乳腺癌分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān)，表達(dá)率越高，預(yù)后可能也就越差。 P53基因：p53突變率高的乳腺癌細(xì)胞增殖活力強(qiáng)、分化差、惡性度高、侵襲性強(qiáng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。p53過度表達(dá)提示對第三代芳香化酶抑制劑療效不佳。 p63：p63基因本身是一個抑癌基因，p63在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用；檢測可為乳腺癌的早期診斷、及時治療及預(yù)后判斷提供必要的理論依據(jù)。 p27：p27抑癌基因，研究表明,p27是乳腺癌的一個獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志,p27低表達(dá)與TNM分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān),而且p27低表達(dá)與生存期短、預(yù)后差顯著相關(guān)。在今年的ASCO會議上,Porter等采用組織芯片技術(shù)進(jìn)行的研究表明,在接受AC方案化療的乳腺癌患者中,p27不表達(dá)或低表達(dá)均提示在OS和DFS上預(yù)后不佳。 COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌組織中存在COX-2的表達(dá)。COX-2可能是臨床評價病人預(yù)后、識別術(shù)后復(fù)發(fā)的高危險性病人很有實(shí)用價值的指標(biāo)。 Ki-67：與乳腺癌尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者的預(yù)后相關(guān)，有助于確定是否采用輔助性化學(xué)治療。 E-cadherin：E-cadherin是一類建立細(xì)胞間緊密連接、維持細(xì)胞極性、保持組織結(jié)構(gòu)完整的鈣依賴性跨膜糖蛋白。E-cadherin主要介導(dǎo)同型細(xì)胞的粘附功能，E-cadherin表達(dá)下降或功能缺失使癌細(xì)胞與鄰近細(xì)胞間的黏附作用降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的活動能力和范圍增加，從而增加癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤能力，可作為乳腺癌的判斷預(yù)后指標(biāo)。 PS2：在預(yù)測內(nèi)分泌治療反應(yīng)方面，PS2比ER測定可能更有用，PS2的表達(dá)是乳腺癌內(nèi)分泌治療反應(yīng)的最好指標(biāo)。 Calponin:在乳腺正常組、增生組、不典型增生組中,幾乎所有的肌上皮細(xì)胞表達(dá)p63、α-SMA和Calponin,而所有的腺上皮細(xì)胞3種抗體均為陰性；有助于判斷浸潤癌、原位癌及不典型增生。 CK ：CK-L,CK8/18,CK7,CK20,CK34βE12這四種是細(xì)胞因子（cytokine）中的細(xì)胞角蛋白（cytokeratin.CK),EMA(Epithelial membrane antigen)是上皮膜抗原,CEA(carcinoembryonic antigen)是癌胚抗原.這些指標(biāo)通常聯(lián)合起來用于檢查例如來源于上皮細(xì)胞的腫瘤,如消化道腫瘤(食管癌,胃癌等),泌尿系腫瘤(前列腺癌,腎癌等),乳腺癌等婦科腫瘤.由于這些指標(biāo)可以檢出的腫瘤很多,特異性相對不高,所以還要結(jié)合其他檢查包括:病史,查體以及活檢病理等綜合手段來診斷,不能單一靠你說的這些指標(biāo)來確診某種腫瘤.但你說給的檢查結(jié)果有很多陽性,提示有腫瘤的存在,需要進(jìn)一步檢查。 SMA（smooth muscle actin）：平滑肌肌動蛋白是可靠的標(biāo)記抗體。從乳腺正常組織、良性病變到原位癌,早期浸潤和浸潤性癌，ME的消失是一逐漸發(fā)展的過程。 EMA：上皮膜抗原（EMA）、EMA為一組高分子量為主的糖蛋白 ,組織分布特點(diǎn)是一般限于上皮細(xì)胞的腔緣表面膜 ,細(xì)胞基底面及側(cè)面胞膜無 EMA分布。高分化腺癌主要呈膜型分布 ,低分化腺癌或未分化癌主要以胞漿型分布。EMA一般不見于間葉性腫瘤 ,故EMA是較好的上皮源性腫瘤標(biāo)志 ,也可以作為胃癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)之一。 Laminin：層粘連蛋白主要存在于基膜(basal lamina)結(jié)構(gòu)中，是基膜所特有的非膠原糖蛋白, 相對分子質(zhì)量為820kDa, 含13-15%的糖，有三個亞單位, 即重鏈(α鏈, 400kDa)和β1(215kDa)、β2(205kDa)兩條輕鏈。結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)不對稱的十字形, 由一條長臂和三條相似的短臂構(gòu)成。這四個臂均有棒狀節(jié)段和球狀的末端域。β1和β2短臂上有兩個球形結(jié)構(gòu)域, α鏈上的短臂有三個球形結(jié)構(gòu)域，其中有一個結(jié)構(gòu)域同Ⅳ型膠原結(jié)合，第二個結(jié)構(gòu)域同肝素結(jié)合，還有同細(xì)胞表面受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。正是這些獨(dú)立的結(jié)合位點(diǎn)使LN作為一個橋梁分子，介導(dǎo)細(xì)胞同基膜結(jié)合。所以LN的主要功能就是作為基膜的主要結(jié)構(gòu)成分對基膜的組裝起關(guān)鍵作用, 在細(xì)胞表面形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)并將細(xì)胞固定在基膜上。LN還有許多其他的作用,如在細(xì)胞發(fā)育過程中刺激細(xì)胞粘著、細(xì)胞運(yùn)動。LN還能夠刺激胚胎中神經(jīng)軸的生長,并促進(jìn)成年動物的神經(jīng)損傷后重生長和再生。如同纖粘連蛋白,細(xì)胞外的LN能夠影響細(xì)胞的生長、遷移和分化。LN在原生殖細(xì)胞的遷移中起關(guān)鍵作用。LN也是一種大型的糖蛋白，與Ⅳ型膠原一起構(gòu)成基膜，是胚胎發(fā)育中出現(xiàn)最早的細(xì)胞外基質(zhì)成分。LN分子由一條重鏈（α）和二條輕鏈（β、γ）借二硫鍵交聯(lián)而成，外形呈十字形，三條短臂各由三條肽鏈的N端序列構(gòu)成。每一短臂包括二個球區(qū)及二個短桿區(qū)，長臂也由桿區(qū)及球區(qū)構(gòu)成（圖，結(jié)構(gòu)模型）。LN分子中至少存在8個與細(xì)胞結(jié)合的位點(diǎn)。例如，在長臂靠近球區(qū)的。鏈上有IKVAV五肽序列可與神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合，并促進(jìn)神經(jīng)生長。鼠LNα1鏈上的RGD序列，可與αvβ3整合素結(jié)合?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)7種LN分子，8種亞單位（α1,α2,α3,β1,β2,β3,γ1,γ2），與FN不同的是，這8種亞單位分別由8個結(jié)構(gòu)基因編碼。LN是含糖量很高（占15-28％）的糖蛋白，具有50條左右N連接的糖鏈，是迄今所知糖鏈結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的糖蛋白。而且LN的多種受體是識別與結(jié)合其糖鏈結(jié)構(gòu)的。 Cyclin D1：Cyclin D1的高表達(dá)可能在人乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在乳腺癌中高表達(dá)的臨床意義是：Cyclin D1的表達(dá)與腫瘤大小、TNM分期及腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。 EGFR ：上皮生長因子受體(Epidermdl grouth factor receptor,EGFR) EGFR和C-erdB-2一樣，同屬Ⅰ型生長因子受體家旅。是一種酪氨酸激酶受體，主要分布于細(xì)胞膜，在正常的情況下，EGF是一種潛在的有絲分裂因子，當(dāng)其與靶細(xì)胞受體結(jié)合時，就能夠刺激細(xì)胞增殖。腫瘤周圍的細(xì)胞受到腫瘤細(xì)胞分泌因子刺激開始表達(dá)EGFR，而EGFR的表達(dá)使“正?！钡闹車?xì)胞逐漸向惡性表型轉(zhuǎn)化。 nm23：nm23又稱為抗轉(zhuǎn)移癌基因，是一種抑癌基因，產(chǎn)物是由152個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，與二磷酸核苷激酶（NDPK）的氨基酸序列具有高度同源性。人類nm23基因有2個亞型：nm23H1和nm23H2，兩者有88％同源性，nm23H1與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系更密切。nm23蛋白具有NDPK功能，通過影響微管聚合而調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動，并通過影響G蛋白的信號傳遞而發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。但其作用并不依耐于NDPK的活性。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)的是nm23NDPK的表達(dá)水平而不是NDPK的活性。nm23是獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，其表達(dá)與年齡、腫瘤大小、ER、PR和C－erbB－2無關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、組織學(xué)分型、分級及臨床分期均有顯著關(guān)系，nm23高表達(dá)者的預(yù)后明顯好于低表達(dá)者。nm23表達(dá)降低的乳腺癌分化較低，ER表達(dá)水平低，并常常出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。在乳腺癌進(jìn)展過程中，nm23的表 達(dá)水平降低。通過檢測nm23可以把腋淋巴結(jié)陽性病人中可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腋淋巴結(jié)陰性病人中有潛在高轉(zhuǎn)移傾向的病例篩選出來，進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防性治療，從而提高治療效果。VEGF：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF） 血管形成在腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，它受到一系列促進(jìn)和抑制因子的調(diào)節(jié)，其中最重要的促進(jìn)因子之一是腫瘤細(xì)胞在生長過程中分泌的VEGF，它的編碼基因位于6P21.3，由8個外顯子構(gòu)成，由于mRNA不同的剪切形式，形成5種不同的VEGF，分別含有121、145、165、189、206個氨基酸，其中以VEGF165最重要，在各種細(xì)胞中表達(dá)占優(yōu)勢，VEGF121和VEGF189在大部分表達(dá)VEGF的組織和細(xì)胞中均能檢測到，VEGF145和VEGF206非常少見，其中VEGF206只在人胎肝 cDNA 庫中可以檢測到。VEGF通過二硫鍵結(jié)合形成二聚體后才有活性，它的受體為酪氨酸蛋白激酶型膜受體，具有高度特異性。當(dāng)VEGF與受體結(jié)合后，可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管形成，并增加血管通透性，這樣腫瘤細(xì)胞一方面可以獲得充分的營養(yǎng)而迅速增殖，另一方面也容易通過血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血流從而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。VEGF主要由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，小部分來自細(xì)胞間質(zhì)，它是獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)，與ER、PR呈負(fù)相關(guān)，高表達(dá)者易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，預(yù)后不良，且內(nèi)分泌治療和化療的效果差，建議對VEGF高表達(dá)者聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成治療，如利用VEGF單抗阻斷與受體結(jié)合，重組VEGF與VEGF競爭受體，將VEGF與小分子毒性物質(zhì)結(jié)合，利用反義核酸技術(shù)抑制VEGF表達(dá)等等，VEGF單克隆抗體阿瓦斯汀、伊利替康。 實(shí)驗(yàn)表明,循環(huán)中的VEGF是預(yù)后指標(biāo),高表達(dá)者易發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),且該指標(biāo)可用于指導(dǎo)治療。在今年的ASCO會議上,Ghosh等報告,VEGF在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯高于基質(zhì),而且與一些預(yù)后不良因素相關(guān),高表達(dá)患者在20年生存上提示預(yù)后不良。Ryan等對399例乳腺癌患者的檢測分析顯示,VEGF表達(dá)與新的腫瘤標(biāo)志物生存素(survivin)的表達(dá)呈正相關(guān),survivin表達(dá)增加提示乳腺癌患者預(yù)后不良。Traina報告了一項(xiàng)來曲唑+VEGF單克隆抗體貝伐單抗治療激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究,在此研究中,通過檢測組織中的VEGF來指導(dǎo)治療并評價與療效的相關(guān)性。 BRCA1：基底細(xì)胞樣乳腺癌是預(yù)后不佳的一類高級別乳腺癌，它們的典型表現(xiàn)是ER，PR和HER-2陰性表達(dá)。發(fā)病率大約占總?cè)橄侔┗颊叩?5-20%，且發(fā)病與BRCA1基因突變有很大的關(guān)聯(lián)性。 Bcl-2：抑凋亡基因包括Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1等;促凋亡基因包括Bcl-xs、Bax、Bad、Bak、Hrk和Bim等。這兩類物質(zhì)相互結(jié)合、彼此抑制,往往由其數(shù)量的相對多少決定凋亡發(fā)生與否。在Bcl-2家族中Bcl-2蛋白是最早被發(fā)現(xiàn),分離,目前為止研究得較為透徹的家族成員。研究表明,它定位于線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核膜上,具有離子通道( ion channel )和?？康鞍?docking protein)的雙重功能,在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑中起關(guān)鍵作用。Bcl-2蛋白通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2 +參與的核內(nèi)外物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及膜通透性轉(zhuǎn)換(PT)來阻止細(xì)胞色素C從線粒體中釋放,從而阻止了其與Apaf-1、procaspase-9的相互作用,最終抑制Caspase-9、Caspase-3引發(fā)的細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)過程?？傊鳛橐环N抗凋亡基因,Bcl-2可保護(hù)細(xì)胞免于病毒、氧化劑等刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 目前研究認(rèn)為Bcl-2基因及其相關(guān)蛋白高表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡是腫瘤發(fā)生和產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象的重要因素。 CD44v6：CD44v6是與癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移行為有密切關(guān)系的跨膜蛋白，不僅介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，還參與腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的相互作用，CD44v6作為淋巴細(xì)胞的歸巢受體和透明質(zhì)酸的主要受體，能夠連接細(xì)胞外基質(zhì)，與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，參與細(xì)胞偽足的形成，引起細(xì)胞的形態(tài)和游動性改變，能夠直接參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。 Pokemon：Pokemon在多種人類腫瘤中過度表達(dá)，Pokemon通過特異地抑制腫瘤抑制基因ARF的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用，缺乏Pokemon基因的細(xì)胞對致癌轉(zhuǎn)化不應(yīng)答，因此該基因在腫瘤發(fā)生過程中起著關(guān)鍵性作用。 CD117：CD117一般標(biāo)記胃腸道間質(zhì)瘤。 S-100：CgA(-)，S-100，SyN(-)是神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)。陰性說明不是神經(jīng)內(nèi)分泌癌。S-100蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，分子量21 000，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部的星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞液中，因其在飽和硫酸銨中能夠100%溶解而得名。S-100蛋白由α和β兩種亞基組成三種不同的形式：S-100 ββ(S-100 b)主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞，S-100 αα(S-100 a0)主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，S-100 αβ(S-100 a)主要存在于橫紋肌、心臟和腎臟。一般認(rèn)為，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷時S-100蛋白從胞液中滲出進(jìn)入腦脊液(CSF)，再經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液。因此，CSF和血液中S-100蛋白增高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷特異和靈敏的生化標(biāo)志。