中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見(jiàn)發(fā)育異常,為了規(guī)范中樞性(真性)性早熟的診斷和治療,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組進(jìn)行了專(zhuān)題討論,制定以下指南供臨床參考。[定義]性早熟是指女童在8歲前,男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟(CPP)是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量,提前激活性腺軸功能,導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素,使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP又稱(chēng)為GnRH依賴(lài)性性早熟,其過(guò)程呈進(jìn)行性發(fā)展,直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。[病因]1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。2.外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來(lái)。3.特發(fā)性CPP(ICPP)無(wú)器質(zhì)性病變。女性患兒約80%~90%為ICPP;男性患兒則相反,80%以上是器質(zhì)性的。[診斷]應(yīng)首先確定是否為GnRH依賴(lài)性性早熟,繼之進(jìn)行病因的鑒別診斷。一、診斷依據(jù)1.第二性征提前出現(xiàn):女童8歲前,男童9歲前。2.血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平。(1)促性腺激素基礎(chǔ)值:如果第二性征已達(dá)青春中期程度時(shí),血清促黃體生成素(LH)基礎(chǔ)值可作為初篩,如>5.0IU/L,即可確定其性腺軸已發(fā)動(dòng),不必再進(jìn)行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)。(2)GnRH激發(fā)試驗(yàn):本試驗(yàn)對(duì)性腺軸功能已啟動(dòng)而促性腺激素基礎(chǔ)值不升高者是重要的診斷手段,GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加,其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。GnRH激發(fā)試驗(yàn)方法:常規(guī)用GnRH(戈那瑞林)2.5 μg/kg或100μg/m2靜脈注射,于0min、30min、60min、90min時(shí)采血樣,測(cè)血清LH和卵泡刺激素(FSH)濃度(GnRHa經(jīng)典試驗(yàn)方法的120min可省略),合成的GnRH類(lèi)似物(GnRHa)的激發(fā)作用比天然者為強(qiáng),峰值在60~120min出現(xiàn),但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割(cut-point)值:取決于所用的促性腺激素檢測(cè)方法,用放射免疫法測(cè)定時(shí),LH峰值在女童應(yīng)>12.0IU/L、男童>25.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6~1.0時(shí)可診斷CPP(注:LH峰是指激發(fā)試驗(yàn)中各時(shí)間點(diǎn)的LH最高值,F(xiàn)SH峰是指激發(fā)試驗(yàn)中各時(shí)間點(diǎn)的FSH最高值);用免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)測(cè)定時(shí),LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6(兩性)可診斷CPP;如LH峰/FSH峰>0.3,但<0.6時(shí),應(yīng)結(jié)合臨床密切隨訪(fǎng),必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn),以免漏診。< p="">3.性腺增大:女童在B超下見(jiàn)卵巢容積>1m1,并可見(jiàn)多個(gè)直徑>4mm的卵泡;男童睪丸容積≥4ml,并隨病程延長(zhǎng)呈進(jìn)行性增大。4.線(xiàn)性生長(zhǎng)加速。5.骨齡超越年齡1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中,1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時(shí)的病程很短,則GnRH激發(fā)值可能與青春前期值相重疊,達(dá)不到以上的診斷切割值;卵巢大小亦然。對(duì)此類(lèi) 患兒應(yīng)隨訪(fǎng)其副性征進(jìn)展和線(xiàn)性生長(zhǎng)加速情況,必要時(shí)應(yīng)復(fù)查以上檢測(cè)。女性患兒的青春期線(xiàn)性生長(zhǎng)加速一般在乳房發(fā)育開(kāi)始后半年~1年左右(B2~B3期)出現(xiàn),持續(xù)1~2年;但也有較遲者,甚至有5%左右患兒在初潮前1年或初潮當(dāng)年始呈現(xiàn)。男童生長(zhǎng)加速發(fā)生在睪丸容積8~10ml左右時(shí)或變聲前一年,持續(xù)時(shí)間比女童長(zhǎng)。骨齡提前只說(shuō)明性激素水平增高已有一段時(shí)間,并非是診斷CPP的特異性指標(biāo),病程短和發(fā)育進(jìn)程慢的患兒可能骨齡超前不明顯,而外周性性早熟亦可能有骨齡提前;性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。綜上,CPP的診斷是綜合的,核心問(wèn)題是必須符合為GnRH依賴(lài)性,臨床隨訪(fǎng)性征發(fā)育呈進(jìn)行性有重要意義。二、病因診斷須注意收集與CPP病因有關(guān)的病史,如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關(guān)癥狀;對(duì)所有確診為CPP的患兒應(yīng)排除腫瘤,需作頭顱鞍區(qū)的MRI或CT檢查。MRI對(duì)下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。三、鑒別診斷雖然GnRH激發(fā)試驗(yàn)?zāi)艽篌w上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟,但應(yīng)鑒別以下情況:1.單純性乳房早發(fā)育:即部分中樞性性早熟(PICPP),GnRH激發(fā)后FSH明顯升高(正常青春前期女童激發(fā)后也會(huì)升高),但LH升高不顯(多數(shù)<5iu/l),且fsh/lh>1。但值得注意的是,在無(wú)任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下,PICPP會(huì)轉(zhuǎn)化為CPP。因此,診斷PICPP后需定期隨訪(fǎng),尤其是對(duì)乳房反復(fù)增大或持續(xù)不退者,必要時(shí)重復(fù)激發(fā)試驗(yàn)。2.由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來(lái)的CPP:如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、McCune-Albright綜合征等,必須在治療原發(fā)疾病過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)CPP的發(fā)生。3.先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟是性早熟的特殊類(lèi)型,早期患兒的血LH基礎(chǔ)值升高,但在GnRH激發(fā)后不升高,病程較長(zhǎng)后才轉(zhuǎn)化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[藥物治療]CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心,還應(yīng)注意防止早熟和早初潮帶來(lái)的心理問(wèn)題。一般應(yīng)用GnRH類(lèi)似物(gonadotroping releasing hormone analogue,GnRHa)治療CPP。國(guó)內(nèi)目前可供應(yīng)兒童用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin);前者如DecapeptyI Dep和Diphereline;后者為Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài),從而延緩骨骺的增長(zhǎng)和融合,盡可能達(dá)到延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限、改善最終成年期身高的目的。一、GnRHa的應(yīng)用指征1.為達(dá)改善成年期終身高目的,適用指征為生長(zhǎng)潛能明顯受損和同時(shí)還有剩余生長(zhǎng)潛能的患兒,即骨齡明顯超前而骺端尚未開(kāi)始融合者,具體建議如下:(1)骨齡:骨齡≥年齡2歲;女童≤11.5歲,男童≤12.5歲。(2)預(yù)測(cè)成年期身高:女童≤150 cm,男童≤160em,或低于其遺傳靶身高減2個(gè)SD者。(3)骨齡/年齡>1,骨齡/身高年齡>1,或以骨齡判斷的身高SDS<—2SDS。(4)性發(fā)育進(jìn)程迅速,骨齡增長(zhǎng)/年齡增長(zhǎng)>1。2.慎用的指征:有以下情況時(shí)改善成年身高的療效差,應(yīng)酌情慎用:(1)開(kāi)始治療時(shí)骨齡女童>11.5歲,男童>12..5歲;(2)遺傳靶身高低于正常參考值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SDS)。應(yīng)考慮其他導(dǎo)致矮身材原因。3.不宜應(yīng)用的指征:有以下情況者單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療對(duì)改善成年期身高效果不顯著:(1)骨齡女童≥12.5歲,男童≥13.5歲;(2)女童初潮后,或男童遺精后1年。4.不需應(yīng)用的指征:(1)性成熟進(jìn)程緩慢(骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展)者對(duì)成年期身高影響不大時(shí),不需要治療。(2)骨齡雖提前,但身高生長(zhǎng)速度快,使身高年齡大于骨齡,預(yù)測(cè)成年期身高不受損。然而,由于青春成熟進(jìn)程是動(dòng)態(tài)的,對(duì)每個(gè)個(gè)體的判斷也應(yīng)是動(dòng)態(tài)的,一旦CPP診斷確立,對(duì)初評(píng)認(rèn)為暫時(shí)不需治療者均需定期復(fù)查其身高和骨齡變化,定期再評(píng)估治療的必要性,按需制定治療方案。二、GnRHa應(yīng)用方法1.劑量:首劑80-100μg/kg,2周后加強(qiáng)1次,以后每4周1次(不超過(guò)5周),劑量60-80μg/kg,劑量需個(gè)體化,根據(jù)性腺軸功能抑制情況(包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展),抑制差者可參照首劑量,最大量為3.75 mg/次。為確切了解骨齡進(jìn)展的情況,臨床醫(yī)師應(yīng)親自對(duì)治療前后的骨齡進(jìn)行評(píng)定和對(duì)比,不宜僅憑放射科的報(bào)告作出判斷。2.治療中的監(jiān)測(cè):治療過(guò)程中每2~3個(gè)月檢查第二性征以及測(cè)量身高;首劑3個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn),如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適;此后,對(duì)女童只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇(E2)濃度或陰道涂片(成熟指數(shù)),男童則復(fù)查血清睪酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6-12個(gè)月復(fù)查骨齡1次,女童同時(shí)復(fù)查子宮、卵巢B超。3.療程:為改善成年期身高,GnRHa的療程一般至少需要2年,女童在骨齡12.0~12.5歲時(shí)宜考慮停止治療,此時(shí)如延長(zhǎng)療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對(duì)年齡較小即開(kāi)始治療者,如其年齡已追趕上骨齡,且骨齡已達(dá)正常青春期啟動(dòng)年齡(≥8歲),預(yù)測(cè)身高可達(dá)到遺傳靶身高時(shí)可以停藥,使其性腺軸功能重新啟動(dòng),應(yīng)定期追蹤。三、停藥后的監(jiān)測(cè)治療結(jié)束后應(yīng)每半年復(fù)查身高、體重和副性征恢復(fù)以及性腺軸功能恢復(fù)狀況。女童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。四、GnRHa治療中生長(zhǎng)減速的處理GnRHa治療頭半年的生長(zhǎng)速度與治療前對(duì)比改變不明顯,半年后一般回落至青春前期的生長(zhǎng)速率(5cm/年左右),部分患兒在治療1~2年后生長(zhǎng)速度<4 cm/年,此時(shí)GnRHa繼續(xù)治療將難以改善其成年期身高,尤其是骨齡已≥12.0歲(女)或13.5歲(男)時(shí)。減少GnRHa治療劑量并不能使生長(zhǎng)改善,反會(huì)有加速骨齡增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。近年國(guó)際上多采用GnRHa和基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)聯(lián)用以克服生長(zhǎng)減速,但應(yīng)注意的是,對(duì)骨齡≥13.5歲(女)或15歲(男)的患兒,因骨生長(zhǎng)板的生長(zhǎng)潛能已耗竭,即使加用rhGH,生長(zhǎng)改善亦常不顯著。使用rhGH應(yīng)嚴(yán)格遵循應(yīng)用指征,一般僅在患兒的預(yù)測(cè)成年期身高不能達(dá)到其靶身高時(shí)使用;GH宜采用藥理治療量[0.15~0.20U/(k g搠)],應(yīng)用過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)副作用(rhGH應(yīng)用的禁忌證以及治療中的副作用監(jiān)測(cè)同其他生長(zhǎng)遲緩疾病)。[病因治療]對(duì)于非特發(fā)性CPP,應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療(如鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療,對(duì)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并CPP者應(yīng)同時(shí)給予皮質(zhì)醇等)。但是,下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤和蛛網(wǎng)膜囊腫患兒,如無(wú)顱壓升高表現(xiàn)則暫緩手術(shù),僅按ICPP處理。綜上所述,性早熟是多病因的性發(fā)育異常,病因的鑒別至關(guān)重要。確定GnRH依賴(lài)性性早熟后應(yīng)排除中樞器質(zhì)病變,尤其是對(duì)男童和6歲以下發(fā)病者(兩性)。特發(fā)性CPP可考慮首選GnRHa治療,但需合理掌握應(yīng)用指征,治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)、判斷、掌握生長(zhǎng)/成熟的平衡,才能達(dá)到改善成年身高的目的。(杜敏聯(lián) 執(zhí)筆 王慕逖 審定)參與該指南討論和審閱的專(zhuān)家: 王慕逖 杜敏聯(lián) 沈永年 羅小平 盧忠啟 張璧濤 王志超 朱逞 楊艷玲 劉戈力 李堂 顧學(xué)范 沈水仙 王偉 劉麗 熊豐
中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組【矮身材的定義】矮身材是指在相似生活環(huán)境下,同種族、同性別和年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SD),或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)者,其中部分屬正常生理變異,為正確診斷,對(duì)生長(zhǎng)滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查?!静∫颉繉?dǎo)致矮身材的因素甚多,其中不乏交互作用者,亦有不少疾病導(dǎo)致矮身材的機(jī)理迄今未闡清?!驹\斷】對(duì)矮身材兒童必須進(jìn)行全面檢查,明確原因,以利治療。一、病史應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn):患兒母親的妊娠情況;患兒出生史;出生身長(zhǎng)和體重;生長(zhǎng)發(fā)育史;父母親的青春發(fā)育和家庭中矮身材情況等。二、體格檢查除常規(guī)體格檢查外,應(yīng)正確測(cè)量和記錄以下各項(xiàng):①當(dāng)前身高和體重的測(cè)定值和百分位數(shù);②身高年增長(zhǎng)速率(至少觀察3個(gè)月以上);③根據(jù)其父母身高測(cè)算的靶身高;④BMI值;⑤性發(fā)育分期。三、實(shí)驗(yàn)室檢查1.常規(guī)檢查應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血、尿檢查和肝、腎功能檢測(cè);疑診腎小管中毒者宜作血?dú)饧半娊赓|(zhì)分析;女孩均需進(jìn)行核型分析;為排除亞臨床甲狀腺功能低下,應(yīng)常規(guī)檢測(cè)甲狀腺激素水平。2.骨齡(Bone Age,BA)判定 骨骼的發(fā)育貫穿整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程,是評(píng)估生物體發(fā)育情況的良好指標(biāo),骨齡即是各年齡時(shí)的骨成熟度,是對(duì)左手腕、掌、指骨正位X線(xiàn)片觀察其各個(gè)骨化中心的生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行測(cè)定的。目前國(guó)內(nèi)外使用最多的方法是G-P法(Greulich & Pyle)和TW3法(Tanner-Whitehouse),我國(guó)臨床上多數(shù)采用G-P法。正常情況下,骨齡與實(shí)際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間,落后或超前過(guò)多即為異常。3.特殊檢查(1)進(jìn)行特殊檢查的指征 ①身高低于正常參考值減2SD(或低于第3百分位數(shù))者;②骨齡低于實(shí)際年齡2歲以上者;③身高增長(zhǎng)率在第25百分位數(shù)(按骨齡計(jì))以下者,即:<2歲兒童為<7CM/rh;④臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合征表現(xiàn)者;⑤其他原因需進(jìn)行垂體功能檢查者。(2)生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸(GH-IGF-1)功能測(cè)定 以往曾應(yīng)用的運(yùn)動(dòng)、睡眠等生理性篩查試驗(yàn)?zāi)壳耙押苌賾?yīng)用,多數(shù)都直接采用藥物刺激試驗(yàn)。如表2.(3)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)測(cè)定 兩者的血清濃度隨年齡增長(zhǎng)和發(fā)育進(jìn)程而增高,且與營(yíng)養(yǎng)等因素相關(guān),各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的參比數(shù)據(jù)。(4)IGF-1生成試驗(yàn) 對(duì)疑為GH抵抗(Laron綜合征)的患兒,可用本試驗(yàn)檢測(cè)GH受體功能。①方法一:按0.075-0.15U/(kg·d)每晚皮下注射rhGH 1周,于注射前、注射后第5和第8天各采血樣一次,測(cè)定IGF-1;②方法二:按0.3 U/(kg·d)每晚皮下rhGH,共4d,于注射前和末次注射后各采血樣1次,測(cè)定IGF-1,正常者的血清IGF-1在注射后會(huì)較其基值增高3倍以上,或達(dá)到與其年齡相當(dāng)?shù)恼V怠#?)其他內(nèi)分泌激素的檢測(cè)依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn),可視需要對(duì)患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測(cè)(6)下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查,以排除先天發(fā)育異?;蚰[瘤的可能性。(7)核型分析對(duì)疑有染色體畸變的患兒都應(yīng)進(jìn)行核型分析?!捐b別診斷】根據(jù)病史,體檢等資料分析,對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良、精神心理性家庭性特發(fā)性矮身材、小于胎齡兒、慢性系統(tǒng)性疾病等因素造成的非生長(zhǎng)激素缺乏的矮身材比較容易識(shí)別 對(duì)常見(jiàn)的導(dǎo)致矮身材的病因應(yīng)予以鑒別,如:軟骨發(fā)育不良、甲狀腺功能低下癥、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲;臨床還需注意某些綜合征的可能,如:Prader-Willi綜合征,Silver-Russeli綜合征,Noonan綜合征等?!局委煛?.矮身材兒童的治療措施取決于其病因 精神心理性、腎小管酸中毒等患兒在相關(guān)因素被消除后,其身高增長(zhǎng)率即見(jiàn)增高,日常營(yíng)養(yǎng)和睡眠的保障與正常的生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系密切。2.生長(zhǎng)激素 隨著基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的大量累積,目前獲準(zhǔn)采用rhGH治療的病種逐漸增多,自1985年美國(guó)FDA批準(zhǔn)rhGH治療生長(zhǎng)激素缺乏癥以來(lái),陸續(xù)核準(zhǔn)的病病有慢性腎功能衰竭(1993)、先天性卵巢發(fā)育不全(1996-1997)、Prader-Willi綜合征(2000)、小于胎齡兒(2001)和特發(fā)性矮身材(2003)。由于大部分小于胎齡兒在生后2-3年內(nèi)都會(huì)呈現(xiàn)追趕生長(zhǎng),身高可以達(dá)到與其靶身高相稱(chēng)的生長(zhǎng)曲線(xiàn)范疇,故對(duì)小于胎齡兒都應(yīng)定期隨訪(fǎng)觀察。一般在3周歲時(shí),如其生長(zhǎng)仍然滯后,應(yīng)考慮GH治療。2003年FDA批準(zhǔn)GH用于特發(fā)性矮身材,即:①非GH缺乏的原因不明者;②身高低于同性別、同年齡兒正常參比值2.25SD以上;③預(yù)計(jì)其成人期終身高在-2SDS以下。(1)劑型 國(guó)內(nèi)可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種,后者的增長(zhǎng)效應(yīng)稍好。(2)劑量 生長(zhǎng)激素的劑量范圍較大,應(yīng)根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。目前國(guó)內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg·d,每周0.23-0.35mg/kg;對(duì)青春發(fā)育期患兒、Turner患兒、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部份性生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒的應(yīng)用劑量為0.15-0.20IU/(㎏.d)每周0.35-0.46(㎎.㎏)(注:WHO標(biāo)注生長(zhǎng)激素1㎎=3IU)(3)用法:每晚睡前皮下注射1次,常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側(cè)面,每次注射應(yīng)更換注射點(diǎn),避免短期內(nèi)重復(fù)而引致皮下組織變性。(4)療程:生長(zhǎng)激素治療矮身材的療程視需要而定,通常不宜短于1-2年,過(guò)短時(shí)患兒的獲益對(duì)其終身高的作用不大。(5)副作用:常見(jiàn)的副作用為:①甲狀腺功能減低:每在開(kāi)始注射2-3月后發(fā)生,可按需給予L-甲狀腺素片糾正;②糖代謝改變:長(zhǎng)期較大量使用生長(zhǎng)激素可能使患兒發(fā)生胰島素抵抗。空腹血糖和胰島素水平上升,但很少超過(guò)正常高限,停用生長(zhǎng)激素?cái)?shù)月后即可恢復(fù),在療程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè),對(duì)有糖尿病家族史者和肥胖兒尤須注意;③特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高:生長(zhǎng)激素可引起納、水潴留,個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高、外周水腫和血壓升高,多發(fā)生于慢性腎功能衰竭、Turner綜合癥和GH缺乏癥所致生長(zhǎng)障礙患兒,可暫停GH治療,并加用小劑量(如:氫氯噻嗪)降低顱內(nèi)壓;④抗體產(chǎn)生:由于制劑純度的不斷提高,目前抗體產(chǎn)生率已減少,水溶液制劑更少;⑤股骨頭滑脫、壞死:因?yàn)楣趋涝谥委熀笊L(zhǎng)加速、肌力增強(qiáng),運(yùn)動(dòng)增多時(shí)易引起股骨頭滑脫、無(wú)菌性壞死、致跛行,亦可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)疼痛,呈外旋性病理狀態(tài),可暫時(shí)停用GH并補(bǔ)充維生素D和鈣片治療⑥注射局部紅腫或皮疹:通常在數(shù)日內(nèi)消失,可繼續(xù)使用,目前已甚少見(jiàn)⑦誘發(fā)腫瘤的可能性:國(guó)際上有關(guān)組織曾進(jìn)行過(guò)相關(guān)調(diào)查研究,根據(jù)國(guó)家合作生長(zhǎng)組和藥物治療研究中心等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)資料,包括對(duì)腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進(jìn)行綜合分析,結(jié)果顯示無(wú)潛在腫瘤危險(xiǎn)因素存在的兒童,GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn),但對(duì)曾有腫瘤、有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向、畸形綜合征,長(zhǎng)期超生理劑量GH應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎,治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清IGF-1水平,超過(guò)正常參照值+2SD者宜暫時(shí)停用。3.其他藥物:①療程中應(yīng)注意鈣、微量元素等的補(bǔ)充,以供骨生長(zhǎng)所需;②蛋白同化激素:常與生長(zhǎng)激素并用治療Turner綜合征,國(guó)內(nèi)大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龍),常用劑量為0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨齡增長(zhǎng)情況;③IGF-1性腺軸抑制(GnRHa),芳香酶抑制劑(Letrozole,來(lái)曲唑)等亦曾被用于治療矮身材,國(guó)內(nèi)目前無(wú)足夠資料分析,故不建議常規(guī)應(yīng)用?!倦S訪(fǎng)】所有確診矮身材患兒都應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)使用生長(zhǎng)激素治療者每3個(gè)月應(yīng)隨訪(fǎng)1次:測(cè)量身高(最好測(cè)算⊿SDS)此處還要進(jìn)行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰島素等檢測(cè),以便及時(shí)調(diào)整GH劑量和補(bǔ)充甲狀腺素。每年檢查骨齡1次。療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況,按需處理。疑有顱內(nèi)病變者應(yīng)注意定期重復(fù)顱部MRI掃描。(沈永年 王慕逖 整理)
這里討論的性早熟治療是指特發(fā)性真性性早熟的治療。目前對(duì)性早熟的治療有中藥和西藥兩類(lèi)。中醫(yī)的理論是,早熟屬于陽(yáng)氣過(guò)盛,用滋陰降火的中藥,使機(jī)體處于平衡狀態(tài),目前常用的藥有知柏地黃丸和大補(bǔ)陰丸。在性早熟的早期,乳房、睪丸剛剛開(kāi)始長(zhǎng)大,骨齡超前不明顯,服用知柏地黃丸和大補(bǔ)陰丸,可以控制女孩的乳房發(fā)育、男孩遺精,穩(wěn)定情緒,推遲發(fā)育。如果能堅(jiān)持有規(guī)律地服藥,同時(shí)適當(dāng)控制飲食,葷菜不要太多,科學(xué)合理營(yíng)養(yǎng),葷素搭配,不要亂吃補(bǔ)品,效果還是很好的。在我治療的性早熟的孩子中,有的就只用中藥,沒(méi)有打針,也達(dá)到了比較好的效果。中藥費(fèi)用低,服用方便。但要天天吃藥,有的孩子堅(jiān)持不下來(lái),吃吃停停;有的孩子不能控制飲食,葷菜吃得過(guò)多,也影響效果。最主要的是,中藥治療要在發(fā)育的早期,多數(shù)家長(zhǎng)不關(guān)注孩子的發(fā)育,往往是孩子發(fā)育很明顯了才帶孩子來(lái)看,這個(gè)時(shí)候用中藥效果不好。中藥對(duì)骨齡的控制不是很好,如果孩子的骨齡超前比較明顯,需要用西藥治療。西藥是針劑,目前有兩種:亮丙瑞林、曲普瑞林,通常一個(gè)月打一針,控制發(fā)育的效果很好。即使已經(jīng)來(lái)月經(jīng),也可以暫時(shí)不來(lái)月經(jīng),停藥后,過(guò)一段時(shí)間再恢復(fù)月經(jīng)。正常第二性征發(fā)育是從腦部的下丘腦開(kāi)始的,當(dāng)下丘腦產(chǎn)生促性激素釋放激素時(shí),青春發(fā)育開(kāi)始啟動(dòng)。促性腺激素釋放激素作用于腦垂體,腦垂體產(chǎn)生促性腺激素,即卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH),卵泡刺激素和黃體生成素作用于卵巢、睪丸,使卵巢、睪丸產(chǎn)生雌激素、雄激素,雌激素、雄激素使人體開(kāi)始第二性征發(fā)育。針劑的結(jié)構(gòu)與丘腦產(chǎn)生的促性腺激素釋放激素像似,但沒(méi)有它的功能,卻可以競(jìng)爭(zhēng)腦垂體,使腦垂體暫時(shí)不產(chǎn)生大量卵泡刺激素和黃體生成素,回到童年水平,發(fā)育也暫時(shí)停止。在治療期間,生長(zhǎng)速度回到發(fā)育前,身高一年長(zhǎng)5-6厘米,骨齡增長(zhǎng)一年不超過(guò)一歲,這樣就延長(zhǎng)了生長(zhǎng)時(shí)期,贏得了長(zhǎng)個(gè)子的時(shí)間,因此,改善成年身高。身高的增長(zhǎng)需要足夠的時(shí)間,如果女孩的骨齡已14-15歲,男孩的骨齡已15-16歲,身高的增長(zhǎng)空間不是很大了,這個(gè)時(shí)候再希望通過(guò)治療來(lái)改善身高,效果不好。如果想改善身高,需要早期開(kāi)始治療,治療的時(shí)間也要足夠長(zhǎng)。性早熟和性發(fā)育偏早的治療屬于選擇性治療范疇,需要醫(yī)生和家長(zhǎng)充分交流和討論,根據(jù)孩子發(fā)育開(kāi)始的年齡、身高、生長(zhǎng)潛力、第二性征發(fā)育的狀態(tài)等多種因素,綜合考慮,確定治療方法。很多家長(zhǎng)都希望孩子個(gè)子高一些,近年來(lái),生長(zhǎng)激素用得越來(lái)越普遍。生長(zhǎng)激素原本用來(lái)治療生長(zhǎng)激素缺乏的孩子,對(duì)于這樣的孩子通常治療效果很好。性早熟的孩子一般不是生長(zhǎng)激素缺乏,為了改善身高,也有加用生長(zhǎng)激素的。一般情況下,性早熟的孩子不需要加生長(zhǎng)激素,但對(duì)于那些基礎(chǔ)身高偏矮、治療偏晚的孩子,如果經(jīng)濟(jì)條件允許,可以試用同時(shí)打生長(zhǎng)激素。有一部分孩子同時(shí)用生長(zhǎng)激素,生長(zhǎng)速度加快,增加了成年身高,也有的效果不好,可以一邊治療,一邊觀察,綜合分析。充足的運(yùn)動(dòng)和睡眠、合理營(yíng)養(yǎng)是預(yù)防早熟、促使身高增長(zhǎng)的基礎(chǔ),因此在治療期間,同樣要保證孩子的睡眠和運(yùn)動(dòng),多樣化平衡營(yíng)養(yǎng)。本文系徐寶珍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)(bdsjw.cn)發(fā)布,未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。
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