Part 1 什么是HER2陽性乳腺癌？ HER2陽性乳腺癌:1、HER2是指人類表皮生長因子受體，是一種蛋白。HER2陽性乳腺癌，其特點(diǎn)就是癌細(xì)胞表面過量表達(dá)HER2蛋白，經(jīng)常比普通細(xì)胞高幾十倍，甚至幾百倍。這種類型的患者占了乳腺癌整體的25%左右。2、HER2存在癌細(xì)胞的表面，可以向細(xì)胞核傳遞信號，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。癌細(xì)胞越來越多，乳腺癌就會(huì)越來越嚴(yán)重，甚至轉(zhuǎn)移。用通俗的話來說，HER2就像癌細(xì)胞的復(fù)制加速器。3、雖然HER2乳腺癌患者的病情較為兇險(xiǎn)，但抗HER2的靶向治療能夠使HER2陽性患者預(yù)后水平接近HER2陰性患者，提高患者的生存機(jī)會(huì)，所以：所有乳腺癌患者都應(yīng)盡早進(jìn)行HER2檢測，確定HER2狀態(tài)醫(yī)生，那明確了HER2狀態(tài)之后有什么用呢？當(dāng)然有用，需要根據(jù)你的HER2表達(dá)狀態(tài)，淋巴結(jié)以及激素受體情況制定下一步的治療方案也就是說即使術(shù)后病理顯示HER2是陽性，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不一樣的話治療方案也不同是嗎？是的，根據(jù)Aphinity研究,Her2陽性合并激素受體陰性和/或淋巴結(jié)陽性（轉(zhuǎn)移）時(shí)，會(huì)增加早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。所以此類早期乳腺癌患者需要在之前單靶治療的基礎(chǔ)升級治療方案，也就是雙靶治療。那什么是雙靶治療呢？對于早期乳腺癌患者，單靶和雙靶治療效果有什么不一樣嗎？Part 2HER2陽性早期乳腺癌如何進(jìn)行靶向治療？“單靶-曲妥珠單抗如何發(fā)揮療效？”1、HER家族有四種受體，除了HER2之外，還有HER1,HER3,HER4。2、1989年著名科學(xué)家Dannis J Slamon研發(fā)出第一個(gè)抗HER2靶向藥物：曲妥珠單抗，即赫赫有名的赫賽汀。曲妥珠單抗通過阻止HER2+HER2形成“同源二聚體”，從而阻止癌細(xì)胞增殖信號的傳遞，達(dá)到抑制癌細(xì)胞復(fù)制的目的，從而發(fā)揮療效。針對HER2陽性早期乳腺癌乳腺癌，目前一年的靶向藥物曲妥珠單抗（赫賽汀）治療為標(biāo)準(zhǔn)治療?！扒字閱慰鼓芊裰斡蠬ER2陽性早期乳腺癌患者？”曲妥珠單抗（赫賽汀）治療效果不錯(cuò)，但并不是所有早期HER2陽性乳腺癌患者都能通過單靶治療方案治愈。（WHO對癌癥治愈的定義：治療后10年無病生存）對于早期HER2陽性乳腺癌患者而言，約25%會(huì)在10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。特別是淋巴結(jié)陽性（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或激素受體陰性（ER和PR陰性）的患者，有超過30%會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。麻煩的是，一旦復(fù)發(fā)，就變成了晚期乳腺癌，無法再治愈。醫(yī)生，淋巴結(jié)陽性意味者什么?淋巴結(jié)是免疫系統(tǒng)的一部分，淋巴結(jié)陽性（N+）意味著癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)。“什么原因?qū)е铝薍ER2陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？”1、導(dǎo)致乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原因很多且尚未完全明確。但是，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)因?yàn)橐恍┌┘?xì)胞在主要的HER2自身信號通路被抑制后，會(huì)啟用其他信號通路。2、HER1、HER2、HER3、HER4屬于HER家族成員，來自一個(gè)蛋白家族。其中HER2是控制癌細(xì)胞生長通路的關(guān)鍵，當(dāng)赫賽汀阻斷了HER2+HER2形成“同源二聚體”信號通路后，癌細(xì)胞仍可啟用HER3等其他HER家族成員與HER2進(jìn)行“異源二聚體”配對，提供癌細(xì)胞的生長信號通路，其中HER2+HER3的組合會(huì)形成最強(qiáng)信號傳導(dǎo)通路。3、發(fā)現(xiàn)這個(gè)原理后，科學(xué)家意識到：如要提高療效，就得同時(shí)抑制HER2+HER2形成“同源二聚體”以及HER2與其他HER家族形成“異源二聚體”。然而， 赫赫有名的赫賽汀僅對形成HER2+HER2有抑制作用，而對“異源二聚體”的形成無可奈何。//所以帕捷特（Perjeta,帕妥珠單抗）應(yīng)運(yùn)而生！//“雙靶-帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的聯(lián)用是如何發(fā)揮作用的呢？”如視頻顯示，HER家族有4兄弟，HER1、HER2、HER3、HER4，HER2可以和家族任何成員結(jié)合，但這個(gè)結(jié)合是不好的，會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增值分裂，赫賽?。ㄇ字閱慰梗?huì)抑制HER2和HER2的結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，那HER2和其他成員結(jié)合怎么辦呢？帕捷特會(huì)抑制和其他成員的結(jié)合，從而抑制腫瘤生長，帕妥珠-曲妥珠聯(lián)合用藥，從源頭阻斷信號通路傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長1+1>2。2017年發(fā)表在頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的APHNITY研究顯示應(yīng)用帕托珠單抗+曲妥珠單抗+化療進(jìn)行輔助治療，與僅曲妥珠單抗+化療相比，使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者或激素受體陰性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低25%，增加治愈機(jī)會(huì)。對于HER2陽性早期乳腺癌，具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者（HER2陽性,淋巴結(jié)陽性或者激素受體陰性）建議使用帕妥珠單抗-曲妥珠單抗聯(lián)合的輔助治療方案，以進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)?！半p靶：曲妥珠單抗+帕托珠單抗聯(lián)合用藥安全嗎？”Neosphere、Aphinity、CLEOPATRA等大型臨床研究提示，雙靶治療方案安全性良好。在毒副作用中，腹瀉的發(fā)生率可能更為多見，但可以通過藥物治療后得到有效控制，而心臟毒副作用相比于單靶治療并無明顯增加，患者用藥期間應(yīng)每三個(gè)月復(fù)查一次心臟彩超。因此，綜合來看，曲妥珠聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶治療是相當(dāng)安全的。

浙大一院乳腺中心以下文章來源于若初健康，作者余科達(dá)教授(復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院)本文概要1、乳腺癌患者術(shù)后能否接種新冠疫苗？2、術(shù)后放化療期間能否接種？3、早期乳腺癌患者，術(shù)后多久可接種？ 4、接種新冠疫苗會(huì)不會(huì)引起乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？5、內(nèi)分泌治療期間能否接種？6、術(shù)后抗HER2靶向治療（曲妥/帕妥單抗）期間能否接種？7、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌且治療期間能不能接種？8、疫苗選擇國內(nèi)的還是國外的?9、選擇哪個(gè)廠家的新冠疫苗產(chǎn)品？10 、疫苗注射到哪一側(cè)手臂為宜？ 最近很多患者在反復(fù)咨詢我新冠疫苗接種相關(guān)問題，為此我查詢了相關(guān)證據(jù)和文獻(xiàn)，予以解答?；卮鹞幢亟^對正確，但盡量做到有依據(jù)、有出處、有道理、有引文。以下內(nèi)容，非指南規(guī)范，僅供參考。Q1：乳腺癌患者能否接種新冠疫苗？ 需具體情況，具體分析。在術(shù)前1周、剛剛手術(shù)后、制定術(shù)后治療方案前、化療期間，都暫停接種。具體接種時(shí)間詳見后面相關(guān)問題的回答。若是乳腺良性疾病手術(shù)后，則不受限制，只要術(shù)后身體恢復(fù)（如一個(gè)月），即可正常接種。 Q2：術(shù)后放化療期間能否接種？ 不建議接種新冠疫苗，也不建議接種所有疫苗。疫苗要發(fā)揮作用，必須依賴淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。但化療藥具有血液和骨髓毒性，會(huì)殺滅包含T/B淋巴細(xì)胞在內(nèi)的白細(xì)胞，抑制免疫應(yīng)答過程。若在化療期間接種疫苗，不僅免疫反應(yīng)弱，誘導(dǎo)抗體能力低下[1]，而且接種后的過敏反應(yīng)也會(huì)和化療副反應(yīng)相混淆。 Q3：早期乳腺癌患者，術(shù)后多久可接種？ 時(shí)機(jī)上因人而異，沒有絕對界定。 情況一：僅接受手術(shù)（含內(nèi)分泌治療），未接受放化療。此類患者的免疫系統(tǒng)未受抑制，一般術(shù)后3個(gè)月身體恢復(fù)即可接種。 情況二：接受放化療者，建議放化療結(jié)束6個(gè)月后接種。有研究顯示[2]，化療結(jié)束6個(gè)月左右，體內(nèi)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞逐漸恢復(fù)到正常，不僅能免疫應(yīng)答，也具有免疫屏障作用。此時(shí)注射疫苗，不僅能產(chǎn)生充分而高效的抗體，也能保護(hù)患者免于減毒疫苗的毒害效應(yīng)。 情況三：有些專家認(rèn)為乳腺癌術(shù)后2-3年才能接種，主要是基于2-3年后復(fù)發(fā)高峰逐漸下降的考慮。但我認(rèn)為，只要免疫功能恢復(fù)即可接種。等待太久，反而給新冠病毒趁虛而入的機(jī)會(huì)。研究顯示[3]，腫瘤患者患新冠肺炎后的死亡率大大提高，因此及時(shí)合理地接種疫苗是必要的。Q4：接種新冠疫苗會(huì)不會(huì)引起乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？ 沒有任何證據(jù)表明兩者有相關(guān)性。Q5：內(nèi)分泌治療期間能否接種？ 當(dāng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療時(shí)長5~10年?；煏?huì)導(dǎo)致月經(jīng)紊亂，內(nèi)分泌失衡，但大部分年輕患者的月經(jīng)在化療后6個(gè)月恢復(fù)[4]，代表著女性內(nèi)分泌系統(tǒng)重建穩(wěn)態(tài)。 同時(shí)，研究證實(shí)：使用內(nèi)分泌藥物不會(huì)影響新冠疫苗接種效果[5]，故只要是化療后6個(gè)月以上的內(nèi)分泌治療期間，均可接種疫苗。若個(gè)別患者因內(nèi)分泌治療引起機(jī)能下降，情緒失常，失眠嚴(yán)重，代謝紊亂，可考慮內(nèi)分泌狀態(tài)穩(wěn)定后接種。 Q6：術(shù)后抗HER2靶向治療（曲妥/帕妥單抗）期間能否接種？ 原則上可以，但可能降低接種效果。因?yàn)閱慰诡愃幬锸峭庠葱钥贵w，發(fā)揮治療作用時(shí)會(huì)耗用體內(nèi)相關(guān)免疫細(xì)胞和蛋白。研究證實(shí)[5]，使用單抗類藥物的患者接種疫苗后，誘導(dǎo)出的保護(hù)性抗體的平均濃度偏低。因此，若處于新冠爆發(fā)流行性階段，抗HER2治療期間可緊急接種；若是一般情況，建議抗HER2治療結(jié)束后接種。Q7：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌且治療期間不能接種？ 晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，往往會(huì)接受長期的化療、或靶向治療聯(lián)合化療、或包含CDK4/6抑制劑的內(nèi)分泌治療，這些藥物具有不同程度的血液學(xué)毒性，可能抑制機(jī)體對新冠疫苗的免疫應(yīng)答[6]。不僅如此，晚期患者機(jī)能偏弱，免疫功能低下，接種減毒疫苗甚至?xí)?dǎo)致病毒感染。因此，原則上不建議對晚期患者接種疫苗。但在病情非常穩(wěn)定的情況下，按醫(yī)生個(gè)體化建議實(shí)施。 Q8：疫苗選擇國內(nèi)的還是國外的? 一方面，國外疫苗產(chǎn)品可及性差，現(xiàn)實(shí)中很難獲得；另一方面，國內(nèi)疫苗從療效到安全性都得到了驗(yàn)證，已在國內(nèi)大規(guī)模推廣，故國內(nèi)疫苗安全可靠。 Q9：選擇哪個(gè)廠家的新冠疫苗產(chǎn)品？ 國內(nèi)上市的疫苗，都經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)驗(yàn)證[7-10]，因此原則上都沒問題。不同產(chǎn)品之間，缺乏頭對頭比較，故很難確認(rèn)何者更好。一般打一針的是腺病毒載體疫苗，打兩針的是滅活病毒疫苗。對乳腺癌患者，優(yōu)先推薦滅活疫苗，安全性可能更高。 Q10：疫苗注射到哪一側(cè)手臂為宜？ 建議注射到健側(cè)上臂。因?yàn)榛紓?cè)（往往接受過腋淋巴結(jié)清掃）局部注射易引起淋巴管炎；不僅如此，疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致注射側(cè)的腋下和鎖骨區(qū)淋巴結(jié)腫大[11]，會(huì)與腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大混淆，給醫(yī)生和患者帶來困擾。 參考文獻(xiàn)：[1]Rev Infect Dis. 1985;7:613-8[2]Blood. 1997;90:3789-98[3]Lancet. 2020;395:1907-18[4]J Natl Cancer Inst. 2003;95:1833-46[5]Cancer Cell. 2021; doi:10.1016/j.ccell.2021.06.009[6]Breast J. 2021;27:359-362[7]Lancet Infect Dis. 2021;21:803-12[8]JAMA. 2020;324:951-60[9]Lancet Infect Dis. 2020;21:39-51[10]Lancet Infect Dis. 2020;21:181-92[11]Acad Radiol. 2021; doi:10.1016/j.acra.2021.06.003

齊立強(qiáng)副主任醫(yī)師博士中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科 據(jù)世界衛(wèi)生組織公布最新數(shù)據(jù)，乳腺癌已成為全球最常見癌癥。乳腺癌、乳腺結(jié)節(jié)、乳腺增生等乳腺相關(guān)的問題引起了女性群體的恐慌及高度關(guān)注，特別是高發(fā)的乳腺增生，成了女性茶余飯后討論的熱點(diǎn)。 但對乳腺增生的女性來說，給點(diǎn)關(guān)注度可以，恐慌大可不必！因?yàn)樯罹咳橄僭錾谋举|(zhì)，它甚至稱不上是一種疾病，只是一種生理現(xiàn)象罷了（終于可以松口氣了）。1、 乳腺增生——“紙老虎”雖說乳腺增生不是一種疾病，但仍在女性群體中引起了不小的恐慌，為什么？因?yàn)槿橄僭錾鷰Ыo女性的痛苦與煩惱是真實(shí)存在的。相信不少年輕女性都有乳房脹痛、刺痛或隱痛的經(jīng)歷，這種疼痛感有時(shí)甚至?xí)砍吨烈赶录凹绫巢?，部分女性甚至表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作，著實(shí)會(huì)造成不少的生理痛苦及心理困擾。也有不少女性會(huì)將乳腺增生與乳腺癌聯(lián)系起來，擔(dān)心自己的乳腺增生遲早會(huì)發(fā)展為乳腺癌。然而絕大多數(shù)的乳腺增生只是腺體的過度生長，只有極少數(shù)會(huì)發(fā)展為乳腺癌。2、 造成乳腺增生的原因有哪些我們常說保持心情愉悅是遠(yuǎn)離許多健康問題的一劑良藥，生氣對乳腺增生無疑是一種助力。乳腺增生最常見最直接的原因，往往來自于體內(nèi)，也叫內(nèi)源性，或是由于外源性雌激素的刺激，造成的過度生長。除了激素的作用，其實(shí)還與一些心因性因素有關(guān)，例如過度緊張焦慮，或者經(jīng)常生氣，都會(huì)造成乳腺增生的癥狀加重。避免過多的攝取激素類食物，不要過度的食用保健品，盡量保持健康的飲食習(xí)慣，保持良好的心情都可改善乳腺增生的情況。3、 乳腺增生的癥狀有哪些？乳腺增生實(shí)際是乳腺外科門診最常見的一個(gè)臨床的癥狀，許多20~45歲的女性，都會(huì)有不同形式乳腺增生的表現(xiàn)，最常見的有乳房的疼痛不適，包括脹痛、針刺樣疼痛，其他還有燒灼痛、酸痛，疼痛的輕重程度與增生的嚴(yán)重程度無關(guān)。除了這疼痛不適，乳腺增生還可表現(xiàn)為乳房可觸及的一些團(tuán)塊，也叫增生性團(tuán)塊，小的叫增生結(jié)節(jié)。這些團(tuán)塊和結(jié)節(jié)，經(jīng)常被患者誤以為是腫瘤，這時(shí)需要專業(yè)醫(yī)生，結(jié)合專業(yè)的診察來最終確定。4、 乳腺增生做哪些檢查？如果患者自覺有乳腺增生，并伴隨有疼痛不適或乳房自查有腫塊的情況，建議到乳腺外科或乳腺?？漆t(yī)院就診。結(jié)合?？漆t(yī)生查體的具體情況，40歲以下女性，加做乳腺彩超；40歲以上患者，除了常規(guī)乳腺彩超檢查，還要結(jié)合乳腺X線檢查，也就是我們常說的鉬靶，如以上兩個(gè)檢查均有異常，可能需進(jìn)一步做乳腺的核磁檢查，再進(jìn)行判斷。5、 乳腺增生要治療嘛？治療方法有哪些？乳腺增生主要的治療方法是自身生物行為療法（也就是無需治療）。自身生物行為療法，主要是包括調(diào)整自身的飲食習(xí)慣，例如吃一些清淡的，刺激性小的食物，避免高脂高糖飲食；例如調(diào)整自身情緒，少著急生氣，保持良好心情；盡量少熬夜，養(yǎng)成規(guī)律作息；適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)等，許多乳腺增生患者通過自身生物行為療法都能得到很好的控制。如果通過自身不能得到有效控制，可以通過吃一些活血化瘀等治療增生的中成藥，來改善增生的情況；藥物治療效果不佳的情況，也可適當(dāng)?shù)挠靡恍├懑煹姆椒ā?、 乳腺增生相關(guān)健康問題解讀1、乳腺增生反復(fù)發(fā)作并伴有疼痛是為什么?乳腺增生作為一種生理現(xiàn)象并不是完全意義上的疾?。s95%的乳腺增生就只是乳腺的過度生長），且在20~40歲女性中十分常見，約有五成女性有不同程度乳腺增生的情況，疼痛是最為常見的癥狀。并且這種增生造成的乳房酸脹、燒灼感或針刺樣疼痛，會(huì)經(jīng)常發(fā)作。這種反復(fù)發(fā)作的疼痛與兩個(gè)因素相關(guān)：第一個(gè)可能與月經(jīng)周期有關(guān)，因?yàn)樵陆?jīng)經(jīng)期來之前，乳房會(huì)充血，造成脹痛會(huì)加重。第二，可能與患者的情緒相關(guān)，例如患者比較緊張焦慮，或者情緒比較悲傷激動(dòng)、生氣時(shí)，也會(huì)造成癥狀的加重。2、乳腺增生淋巴結(jié)腫大嚴(yán)重嗎？一般來說，乳腺增生并不會(huì)造成淋巴結(jié)的腫大。淋巴結(jié)腫大與以下原因有關(guān)：①淋巴結(jié)的炎癥：淋巴結(jié)的急性和慢性的炎癥；②其他的良性疾病，例如結(jié)核等；③淋巴結(jié)的惡性病變，包括淋巴瘤，或者癌轉(zhuǎn)移，造成的淋巴結(jié)腫大。④乳腺增生合并乳腺炎，造成的淋巴結(jié)腫大。單純的增乳腺增生與淋巴結(jié)腫大并沒有直接的聯(lián)系。如發(fā)現(xiàn)異常腫大的淋巴結(jié)，需進(jìn)行進(jìn)一步的彩超檢查，或者有淋巴結(jié)融合的現(xiàn)象，可能需要進(jìn)行穿刺等細(xì)胞學(xué)相關(guān)的檢查及化驗(yàn)。7、 乳腺增生會(huì)發(fā)展成乳腺癌嘛？大多數(shù)乳腺增生只是作為一種生理現(xiàn)象存在，只有極少數(shù)的乳腺增生有可能會(huì)發(fā)展為乳腺癌。（有研究發(fā)現(xiàn)，約有２％~３％的乳腺增生癥可能發(fā)生癌變，而乳腺囊性增生的癌變率比其他女性高3~5倍。）而且從增生發(fā)展到癌要經(jīng)歷4個(gè)階段：增生→不典型增生（癌前病變）→原位癌→浸潤癌。我們只要定期篩查，完全可以做到早診斷早治療（不用太擔(dān)心）。預(yù)防乳腺疾病小貼士：1. 舒暢的心情、樂觀的情緒是防御乳腺疾病最好的武器。2. 成年女性都應(yīng)定期進(jìn)行乳腺普查，可通過自查、觸診、鉬鈀等方式檢查，40~60歲是乳腺癌的高發(fā)年齡，這個(gè)年齡段的女性應(yīng)該每年檢查一次。而對于乳腺增生的女性，至少每半年就該檢查一次。3.避免人工流產(chǎn)，因?yàn)槿斯ち鳟a(chǎn)會(huì)造成女性體內(nèi)激素水平劇烈變化，病理性乳腺增生的發(fā)生概率就會(huì)增高。4.生活規(guī)律、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。平時(shí)應(yīng)勞逸結(jié)合，睡眠充足，少熬夜；適當(dāng)進(jìn)行跑步、擴(kuò)胸等可以增強(qiáng)胸部健美的運(yùn)動(dòng)。5.哺乳時(shí)間要充分。女性產(chǎn)后不哺乳或哺乳時(shí)間過短，會(huì)造成乳汁淤積，引發(fā)乳腺疾病的概率升高。6.避免使用激素藥物和美容產(chǎn)品。7. 最好不要戴過緊或是有擠壓隆胸效果的胸罩，這會(huì)影響乳房的新陳代謝和淋巴回流，導(dǎo)致乳腺增生。8.少吃高能量的補(bǔ)品及食品。飲食以清淡為主，多吃綠葉蔬菜、新鮮水果，在無醫(yī)囑的情況下，不要自行服用蜂膠、蜂王漿、花粉及一些含激素的口服液，特別是處于更年期的女性，更不要借助這些補(bǔ)品來改變雌激素水平下降的現(xiàn)狀。