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疾病： IGA腎病
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IgA 腎病治療方案最新指南IgA腎病（IgAN）是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，也是終末期腎病的重要病因。以往IgAN的治療多為支持性治療，包括阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)、控制血壓及調(diào)整生活方式；免疫抑制治療療效存在異質(zhì)性且常引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。近年來，隨著對IgAN發(fā)病機(jī)制研究的深入，新型療法不斷涌現(xiàn)，一篇發(fā)表于KidneyInternational的綜述對此進(jìn)行了總結(jié)。一IgAN治療反應(yīng)的評估指標(biāo)和控制目標(biāo)(一)蛋白尿持續(xù)蛋白尿（通常>1g/d）與不良腎臟預(yù)后相關(guān)。干預(yù)后早期蛋白尿降低（中位時間9個月）與腎衰竭/肌酐倍增/死亡復(fù)合終點(diǎn)呈連續(xù)相關(guān)，尿蛋白每降低50%，復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險降低60%。因此，尿蛋白水平是評估IgAN患者疾病控制情況的重要指標(biāo)。IgAN患者尿蛋白的理想控制水平應(yīng)為＜0.3g/d。(二)估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）斜率eGFR斜率可預(yù)測包括IgAN在內(nèi)多種腎臟疾病的腎衰竭、腎臟替代治療啟動或血清肌酐倍增風(fēng)險。部分藥物（如RAS抑制劑和SGLT-2抑制劑）會使eGFR暫時性降低，但遠(yuǎn)期有腎臟保護(hù)作用；有的藥物（如糖皮質(zhì)激素引起的腎小球前后血管擴(kuò)張）會使eGFR暫時性升高，但未必能帶來長期獲益。?在藥物臨床試驗(yàn)中，使用總斜率（從基線至干預(yù)結(jié)束全階段）還是慢性斜率（忽略最初1.5～3個月數(shù)據(jù)）評估療效存在爭議。該綜述指出，對于不引起eGFR暫時性變化的療法，應(yīng)選總斜率；對于會引起eGFR暫時性變化的療法，選總斜率評估需延長觀察周期，選慢性斜率可通過降低P值閾值減少Ⅰ類錯誤風(fēng)險。?KDIGO指南建議，IgAN控制的長期目標(biāo)是將?eGFR下降速度控制到每年＜1mL/min/1.73m?。(三)血尿新證據(jù)表明血尿程度也是IgAN進(jìn)展的重要指標(biāo)，完全緩解的第三項目標(biāo)應(yīng)是持續(xù)微量血尿消失。但需注意，無血尿不代表不存在IgA免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球/腎小管間質(zhì)損傷，且有無血尿患者均可從靶向治療中獲益。二IgAN治療方案總結(jié)(一)針對慢性腎病非IgAN特異性的慢性腎?。–KD）治療是IgAN合并CKD患者長期管理的關(guān)鍵，核心是應(yīng)對IgAN所致腎單位丟失引發(fā)的共性腎內(nèi)反應(yīng)（包括腎小球高壓/高濾過、持續(xù)蛋白尿引發(fā)的腎小管間質(zhì)反應(yīng)，以及系統(tǒng)性高血壓的發(fā)生或加重），具體措施包括生活方式調(diào)整、戒煙、嚴(yán)格控制血壓和藥物治療。1腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑RAS抑制劑對延緩IgAN患者CKD進(jìn)展的療效已被證實(shí)。然而，ARB治療雖能減緩腎功能下降并使蛋白尿降至1g/d以下，但患者仍難以避免腎衰竭；對于伴有腎功能損害和/或中度蛋白尿的IgAN患者，RAS抑制劑能減緩GFR下降；但對于蛋白尿輕微且腎功能正常的患者，可能無法獲益或需較長時間才能顯現(xiàn)療效。?該綜述匯總分析多項研究，得出三個關(guān)鍵結(jié)論：即使經(jīng)過長期強(qiáng)化的RAS抑制治療，至少三分之二患者的蛋白尿仍無法降至0.75g/d以下；?在接受充分RAS抑制治療后蛋白尿仍持續(xù)>0.75～1g/d的患者，其GFR年下降速度足以導(dǎo)致有生之年發(fā)生腎衰竭；?在要求對照組接受特定ARB藥物最大推薦劑量（而非僅限最大耐受劑量）的試驗(yàn)中，患者的GFR年下降幅度低于由各研究中心主要研究者自行決定RAS抑制劑優(yōu)化方案的試驗(yàn)。2內(nèi)皮素-1受體拮抗劑IgAN患者腎臟中內(nèi)皮素-1表達(dá)升高，其通過內(nèi)皮素A型受體（ETAR）介導(dǎo)腎內(nèi)血管收縮、炎癥反應(yīng)、纖維化及細(xì)胞增殖，因此內(nèi)皮素-1受體拮抗劑具有治療IgAN的潛力。PROTECT試驗(yàn)證實(shí)，雙重阻斷內(nèi)皮素A/血管緊張素II受體的sparsentan較單用厄貝沙坦能更顯著降低IgAN患者蛋白尿（36周降幅49.8%vs15.1%）并延緩eGFR下降。選擇性ETAR拮抗劑atrasentan和SC0062的初步數(shù)據(jù)也顯示出良好的降蛋白尿效果（分別達(dá)38%和50%）及安全性。3鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑SGLT-2抑制劑可延緩糖尿病及非糖尿病腎病患者GFR的進(jìn)行性下降。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY試驗(yàn)納入了相當(dāng)比例的IgAN合并CKD患者，且大多數(shù)受試者同時使用ACEI或ARB類藥物，結(jié)果顯示，在RAS抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)用SGLT-2抑制劑較單用RAS抑制劑能更顯著延緩eGFR的年下降速度。4鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）目前尚未針對MRAs在IgAN中的腎功能保護(hù)作用開展專門研究。在CKD患者中的研究結(jié)果顯示，與基礎(chǔ)治療和/或安慰劑相比，MRAs能顯著降低蛋白尿和白蛋白尿，但會導(dǎo)致eGFR早期輕微下降。另一項meta分析顯示，與對照組相比，非奈利酮延緩了GFR下降的進(jìn)程?？偠灾?，優(yōu)化CKD管理策略可減緩腎功能下降速度，是IgAN治療的重要組成部分，但無法為IgAN患者提供足夠的腎臟保護(hù)以避免腎衰竭。表1IgAN患者CKD綜合治療方案的組成部分(二)針對免疫性損傷1阻斷致病性IgA生成?B細(xì)胞/漿細(xì)胞清除療法CD20靶向治療：利妥昔單抗（抗CD20單抗）在ANCA相關(guān)性血管炎和膜性腎病中療效顯著，但北美RCT顯示其對IgAN患者蛋白尿和eGFR無改善作用。研究發(fā)現(xiàn)，盡管外周B細(xì)胞被清除，血清中半乳糖缺陷型IgA1（gd-IgA1）水平未下降，提示致病性IgA可能來源于CD20陰性漿細(xì)胞或特殊組織微環(huán)境（如黏膜淋巴組織）。??CD38靶向治療：抗CD38抗體（如?felzartamab、mezagitamab）在II期試驗(yàn)中顯示出持久的蛋白尿減少和gd-IgA1水平下降。?扁桃體切除術(shù)：日本部分研究采用扁桃體切除以減少黏膜B細(xì)胞/漿細(xì)胞儲備，但國際指南（KDIGO）未推薦常規(guī)使用，因扁桃體在致病性IgA產(chǎn)生中的作用尚不明確。??B細(xì)胞/漿細(xì)胞調(diào)節(jié)療法?靶向回腸釋放的布地奈德（Nefecon）：Nefecon是一種回腸末端靶向釋放的布地奈德制劑，基于「腸-腎軸」理論設(shè)計。III期NEFIGARD試驗(yàn)顯示，Nefecon治療9個月后，受試者蛋白尿降低50%，eGFR穩(wěn)定；停藥15個月后，尿蛋白水平反彈，但eGFR仍較安慰劑組高約5mL/min，提示可能需要周期性治療。不良反應(yīng)為輕度糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用（痤瘡、體重增加等），無嚴(yán)重感染或死亡風(fēng)險增加。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于原發(fā)性IgAN。??APRIL/BAFF抑制劑：靶向APRIL（如?sibeprenlimab、zigakibart）或APRIL+BAFF雙靶點(diǎn)（如?atacicept、telitacicept）的藥物在II期試驗(yàn)中顯著降低蛋白尿和gd-IgA1水平，且安全性良好。ORIGIN試驗(yàn)延伸階段顯示，atacicept組eGFR年下降率僅0.6mL/min/1.73m?。停藥后gd-IgA1快速反彈，提示需長期治療維持療效。??羥氯喹：中國RCT顯示羥氯喹可減少蛋白尿，但未證實(shí)eGFR保護(hù)作用，且療效尚未在非中國人群中驗(yàn)證。??淋巴細(xì)胞增殖抑制療法嗎替麥考酚酯（MMF）：在中國人群中，大型RCT表明MMF聯(lián)合支持治療可降低復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險，但需注意肺孢子菌肺炎風(fēng)險（尤其是eGFR<60mL/min者），而在非中國人群進(jìn)行的三項小型試驗(yàn)未顯示獲益，因此KDIGO指南建議僅限中國患者使用，并推薦預(yù)防性抗肺孢子菌治療。??環(huán)磷酰胺聯(lián)合免疫抑制：英國一項試驗(yàn)顯示，環(huán)磷酰胺+潑尼松+硫唑嘌呤方案顯著延緩腎功能惡化（5年腎衰竭率28%vs94%），但對照組未使用RAS抑制劑，血壓控制寬松（≤160/90mmHg）。STOP-IgAN試驗(yàn)中，相同方案對eGFR30～60mL/min患者無效，且嚴(yán)重不良反應(yīng)翻倍。?2阻斷腎小球炎癥?全身性糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素通過調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)多種靶基因和轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，是IgAN最早采用的治療方法之一。綜合多項研究結(jié)果，認(rèn)為在白種人中全身性糖皮質(zhì)激素治療獲益有限，而在亞洲人群中可能可以降低腎臟終點(diǎn)風(fēng)險。此外，需警惕高劑量糖皮質(zhì)激素造成的感染等甚至感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良后果。??補(bǔ)體系統(tǒng)靶向治療IgAN的補(bǔ)體激活主要依賴替代途徑（占主導(dǎo)）和凝集素途徑（約1/3患者）。目前針對補(bǔ)體系統(tǒng)的多項靶向藥物正在研發(fā)中：?iptacopan：一種小分子B因子抑制劑，可阻斷替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成及C3放大環(huán)路。III期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示，iptacopan治療9個月后，患者蛋白尿較安慰劑組降低38%。??反義寡核苷酸RO7434656：可靶向作用于B因子，目前處于III期試驗(yàn)中評估。?Narsoplimab：一種靶向凝集素途徑關(guān)鍵酶MASP2的全人源IgG4單抗，早期研究顯示可減少蛋白尿，但I(xiàn)II期試驗(yàn)中期分析未觀察到蛋白尿改善，試驗(yàn)因此終止。??阻斷補(bǔ)體共同途徑（C3、C5和C5a）的藥物：C5反義寡核苷酸?cemdisiran、長效C5單抗?ravulizumab?和C5a受體拮抗劑?avacopan?的II期試驗(yàn)均報告了尿蛋白的顯著降低。?3阻斷促纖維化信號釋放許多IgAN患者就診時已出現(xiàn)顯著腎功能喪失，首次腎活檢時常見不同程度的腎小球硬化和/或腎小管間質(zhì)纖維化。因此，除控制免疫性疾病和炎癥外，針對纖維化進(jìn)展的治療也具有重要意義?；谂R床前數(shù)據(jù)，上述多種治療方法（包括RAS阻斷、內(nèi)皮素-A拮抗和補(bǔ)體抑制）都可能具有抗纖維化作用。針對關(guān)鍵纖維化介質(zhì)（如轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路或血小板衍生生長因子）的新療法正在考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但難點(diǎn)在于缺少可靠的試驗(yàn)終點(diǎn)和評估方法，新型成像技術(shù)可能有助于療效評估。
一、 談?wù)処gA腎病——要重視IgA腎病的診斷IgA腎病概述IgA腎?。↖gANephropathy，又稱Berger?。┦亲畛Ｒ姷脑l(fā)性腎小球腎炎，以免疫球蛋白A（IgA）在腎小球系膜區(qū)異常沉積為特征。多見于青壯年，是導(dǎo)致慢性腎臟病和終末期腎?。蚨景Y）的重要原因之一。IgA腎病是病理診斷，在我國占腎活檢病例的30%-40%，世界最高，5年后約30%的IgA腎病會發(fā)展成尿毒癥。這一嚴(yán)酷現(xiàn)實(shí)足以引起IgA腎病患者高度重視。病因與發(fā)病機(jī)制黏膜感染：1、上呼吸道感染可能觸發(fā)免疫反應(yīng)（如扁桃體炎后出現(xiàn)血尿）。2、腸道黏膜感染B細(xì)胞免疫異常在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。遺傳因素：部分患者有家族聚集傾向，與特定基因（如HLA區(qū)域）相關(guān)。其他因素：環(huán)境因素（如飲食、吸煙）可能參與疾病進(jìn)展。臨床表現(xiàn)1.血尿肉眼血尿：感染后1-3天出現(xiàn)（如感冒后尿色變紅），持續(xù)數(shù)日。鏡下血尿：持續(xù)存在，常伴蛋白尿。2.蛋白尿輕中度常見，少數(shù)為大量蛋白尿（＞3.5g/天），提示病情較重，臨床表現(xiàn)腎病綜合征。最新研究，持續(xù)蛋白尿（＞0.5g/天），＋持續(xù)鏡下血尿，且每遇上呼吸道、腸道粘膜感染時出現(xiàn)肉眼血尿或鏡下血尿時，必須行腎活檢。3.高血壓約1/3患者合并高血壓，與腎功能損傷相關(guān)。4.水腫與腎功能異常嚴(yán)重蛋白尿或腎功能下降時出現(xiàn)下肢水腫、乏力等癥狀。診斷1.實(shí)驗(yàn)室檢查尿常規(guī)：紅細(xì)胞、蛋白陽性。血液檢查：血清IgA水平可能升高，腎功能（肌酐、eGFR）評估。2.腎活檢確診依據(jù)：光鏡見系膜增生，免疫熒光顯示在系膜區(qū)IgA顆粒狀沉積，電鏡下系膜區(qū)電子致密物團(tuán)塊樣沉積。3.鑒別診斷需排除其他腎小球疾病（如紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎）或繼發(fā)性IgA沉積（如肝硬化）。