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疾?。? 抑郁癥
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重性抑郁癥的病因一．宏觀方面⒈遺傳：重性抑郁障礙病人的一級(jí)親屬患重性抑郁障礙危險(xiǎn)性是常人的2～4倍，常人的年患病率是7%，重性抑郁障礙病人的一級(jí)親屬的重性抑郁障礙的年患病率則為14%～28%，早年發(fā)作（理解為兒童和青少年期發(fā)作）和反復(fù)發(fā)作的患病率應(yīng)該往28%上靠，遺傳易感性很大程度上是神經(jīng)質(zhì)人格特征的遺傳，即易怒、焦慮、恐怖、強(qiáng)迫性思維反芻。重性抑郁癥的遺傳力比精神分裂癥、雙相障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙都低。?⒉神經(jīng)發(fā)育不良：青春期抑郁發(fā)作可看做是神經(jīng)發(fā)育不良，20～29歲抑郁發(fā)作達(dá)高峰，可看作是神經(jīng)發(fā)育不良的晚期結(jié)果。?⒊神經(jīng)退變：60歲以上的老人抑郁發(fā)作可看做是神經(jīng)退變的后果。18～29歲的抑郁患病率是60歲以上老人的3倍，提示神經(jīng)發(fā)育不良性抑郁是神經(jīng)退變性抑郁的3倍。⒋心理應(yīng)激：不良童年體驗(yàn)、既往有精神疾病史、認(rèn)知缺陷、缺乏適應(yīng)性應(yīng)對(duì)方法、個(gè)人重大失敗、社交孤立、生活不滿(mǎn)意、患軀體疾病、對(duì)老化不適應(yīng)，都增加了抑郁的危險(xiǎn)性。二．微觀方面㈠谷氨酸濃度增加⒈致頭痛：細(xì)胞外谷氨酸濃度過(guò)高，能激動(dòng)N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體，引起鈣內(nèi)流過(guò)多，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性中毒。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)“興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體”回收谷氨酸，在泡質(zhì)中將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，然后又送至細(xì)胞外，被神經(jīng)元所吸收。長(zhǎng)期應(yīng)激能減少了海馬的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸積累，引起細(xì)胞興奮性中毒【6039】。其中胞漿Ca2+濃度升高→磷脂酶A2↑→花生四烯酸（二十碳四烯酸）從磷脂膜上降解為類(lèi)二十烷酸→血管擴(kuò)張，血管滲透性增加、白細(xì)胞趨化性和粘附性增加→頭痛。⒉抗頭痛：丙戊酸鈉阻斷神經(jīng)元上的鈉通道，通過(guò)抑制去極化興奮，從而抑制谷氨酸釋放，避免興奮性中毒，保護(hù)神經(jīng)元；碳酸鋰短期抑制谷氨酸回收，增加谷氨酸傳導(dǎo)，故短期服鋰有時(shí)更加煩躁；長(zhǎng)期服鋰則增加谷氨酸回收，降低谷氨酸傳導(dǎo)，避免興奮性中毒，保護(hù)神經(jīng)元，減輕頭痛。氯胺酮直接阻斷NMDA受體，能快速抗抑郁，緩解頭痛【6039】。㈡炎癥增加心理應(yīng)激→小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞長(zhǎng)期過(guò)度激動(dòng)→腦和外周的白介素-1、腫瘤壞死因子-α分泌↑→結(jié)合到其靶細(xì)胞表面的受體上→激活核因子κB通路→環(huán)氧化酶基因2的轉(zhuǎn)錄↑→前列腺素E2↑→子宮肌纖維收縮→痛經(jīng)。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白介素-1β增加與重性抑郁癥的嗜睡相關(guān)聯(lián)；核因子κB通路↑→神經(jīng)樹(shù)突縮回→海馬和前額皮質(zhì)的樹(shù)突棘↓→疲勞、社交退縮和快感缺失【6039】。前列腺素E2↑導(dǎo)致抑郁癥女性的原發(fā)性痛經(jīng)率是非抑郁女性的2～3倍。㈢線(xiàn)粒體功能不足抑郁與腦能量不足（如線(xiàn)粒體功能不足）相關(guān)聯(lián)，女性比男性的總代謝率低40%，故女性的腦能量不足可能性比男性為大，所以青少年后期女性抑郁的患病率是男性的1.5～3倍。頻繁的負(fù)性情感體驗(yàn)將經(jīng)常引起線(xiàn)粒體功能應(yīng)激，線(xiàn)粒體功能失代償就導(dǎo)致抑郁。⒈激動(dòng)5-HT1A受體抗抑郁：魯拉西酮和阿立哌唑激動(dòng)5-HT1A受體，通過(guò)增加蘇氨酸蛋白激酶的活性，促進(jìn)了軸突中線(xiàn)粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸前膜，通過(guò)提供三磷酸腺苷，來(lái)保證單胺遞質(zhì)釋放，抗抑郁。⒉阻斷D1受體惡化抑郁：典型抗精神病藥阻斷D1受體，降低蘇氨酸蛋白激酶活性，阻斷5-HT1A受體促進(jìn)線(xiàn)粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)效應(yīng)，進(jìn)而抑制單胺遞質(zhì)釋放，惡化抑郁。⒊.單胺氧化酶-A抑制劑抗抑郁：在突觸前膜內(nèi)，單胺氧化酶-A型能降解從突觸前膜回收的5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素，降解的副產(chǎn)物是過(guò)氧化氫，過(guò)氧化氫能產(chǎn)生反應(yīng)性氧核素，反應(yīng)性氧核素能損害線(xiàn)粒體，線(xiàn)粒體損害能導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。而單胺氧化酶-A抑制劑能抑制單胺氧化酶-A型，抗抑郁。㈣三低⒈.腦源性促神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子降低：腦源性促神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)、分化和可塑性，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）軸功能亢進(jìn)導(dǎo)致皮質(zhì)酮（醛固酮前體）長(zhǎng)期升高，降低了海馬齒狀回的腦源性促神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促抑郁發(fā)作。氟西汀能增加腦源性促神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，抗抑郁發(fā)作。⒉食欲素降低：基底節(jié)蒼白球腹側(cè)有食欲素受體1和2型，用外源性食欲素，就能減輕抑郁樣行為，而用食欲素拮抗劑阿托西班（atosiban）則回到抑郁樣行為。臨床上，重性抑郁癥自殺的病人食欲素降低。食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（Suvorexant）、萊博雷生（Lemborexant）抗失眠，理論上會(huì)惡化抑郁癥。⒊大麻素降低：受到社交獨(dú)立應(yīng)激的小鼠服用非特異性大麻受體激動(dòng)劑，能逆轉(zhuǎn)抑郁樣效應(yīng)，而服用大麻拮抗劑則引起抑郁樣行為。脂肪酸酰胺水解酶能降解大麻素；長(zhǎng)期應(yīng)激導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌過(guò)多→脂肪酸酰胺水解酶活性↑→大麻素降解↑→大麻素水平↓→抑郁發(fā)作。??三。漏電原理⒈??點(diǎn)對(duì)片激活：焦慮和抑郁都可有雙額葉白質(zhì)區(qū)小脫髓鞘病變，神經(jīng)科醫(yī)生認(rèn)為不是問(wèn)題。我們認(rèn)為，這種小脫髓鞘病變意味著神經(jīng)纖維外的絕緣層破壞（類(lèi)似于電線(xiàn)的絕緣層破壞），神經(jīng)纖維與纖維之間發(fā)生漏電，這種漏電導(dǎo)致神經(jīng)纖維信號(hào)不僅傳到了下一個(gè)神經(jīng)元，而且還橫向擴(kuò)散到平行的其他神經(jīng)纖維，導(dǎo)致原來(lái)的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的激活，變成點(diǎn)對(duì)片的激活。⒉??丙戊酸鈉的抗點(diǎn)燃效應(yīng)：正常人是點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的激活，有助于冷靜思考，得出處理辦法。焦慮抑郁病人是點(diǎn)對(duì)片的激活，一點(diǎn)小事就將之過(guò)度放大，過(guò)度焦慮；不知所措和淚奔（抑郁），像是玻璃人，一壓就碎。許多焦慮病人如果不啟動(dòng)擔(dān)心，則如常人；一旦擔(dān)心2分鐘以上，就停不下來(lái)，進(jìn)入焦慮怪圈而不能自拔；許多抑郁病人經(jīng)治療后，平時(shí)情緒穩(wěn)定，稍遇挫折就大哭，這可以用小脫髓鞘病變的漏電來(lái)解釋。正因?yàn)轭?lèi)似癲癇的點(diǎn)燃模式，而丙戊酸鈉抑制放電，能抑制由點(diǎn)到片的擴(kuò)散，除抗癲癇外，也能抗焦慮，抗抑郁的精神奔潰。苯二氮卓類(lèi)藥物也抑制神經(jīng)放電，抗焦慮，抗抑郁的精神奔潰。⒊由點(diǎn)到片導(dǎo)致腦能量失代償：殘留期抑郁病人在無(wú)任何精神壓力時(shí)，其腦能量能維持基礎(chǔ)腦功能，例如，抑郁病人休學(xué)在家時(shí)，情緒正常，看手機(jī)，刷快手，一旦有精神壓力，神經(jīng)傳導(dǎo)由點(diǎn)到片，腦能量消耗高于正常，導(dǎo)致勉強(qiáng)維持基礎(chǔ)腦功能的能量失代償，抑郁發(fā)作。⒋焦慮如何促發(fā)抑郁：本來(lái)，焦慮病人在靜止期，腦能量代謝能維持正常腦功能，但稍一遇事，焦慮病人的神經(jīng)傳導(dǎo)由點(diǎn)到片，腦能量消耗增加，導(dǎo)致腦能量耗竭而陷于抑郁，這種抑郁可隨焦慮的緩解而緩解，稱(chēng)焦慮抑郁狀態(tài)，比重性抑郁癥輕。故有焦慮、有抑郁，抑郁達(dá)不到抑郁癥的嚴(yán)重度，不能因抑郁的診斷級(jí)別比焦慮高，就立即診斷焦慮性抑郁癥。而要看哪個(gè)原發(fā)，哪個(gè)繼發(fā)，假如單用苯二氮卓類(lèi)藥物(氯硝西泮、阿普唑侖）緩解了焦慮，抑郁隨之緩解，則焦慮癥是原發(fā)，抑郁是繼發(fā)。一些報(bào)道氯硝西泮和阿普唑侖有抗抑郁效應(yīng)，可能就是這個(gè)原理。⒌多發(fā)性硬化如何引起抑郁：多發(fā)性硬化的特征就是神經(jīng)纖維脫髓鞘病變，如果神經(jīng)纖維脫髓鞘病變發(fā)生在前額皮質(zhì)眶部或邊緣系統(tǒng)，就會(huì)因?yàn)樯窠?jīng)纖維漏電而短路，導(dǎo)致這些腦區(qū)因過(guò)度興奮而能量耗竭，引起抑郁。⒍苯二氮卓類(lèi)藥物在治療抑郁癥中的位置：抑郁病人的腦能量代謝本來(lái)就傾向不足，焦慮增加腦能量消耗，促發(fā)這種不足，即使焦慮緩解，這種不足已固定下來(lái)，這就是焦慮誘發(fā)的重性抑郁癥，稱(chēng)焦慮性抑郁癥。這時(shí)再單用苯二氮卓類(lèi)藥物(氯硝西泮、阿普唑侖），即使緩解焦慮，抑郁也不能緩解；如果是無(wú)焦慮的純抑郁癥，單用苯二氮卓類(lèi)藥物(氯硝西泮、阿普唑侖）抑制了本已抑制的神經(jīng)元，就惡化了腦能量代謝的抑制，加重抑郁。故焦慮性抑郁癥可以用苯二氮卓類(lèi)藥物聯(lián)合抗抑郁藥治療；純抑郁癥則禁止單用苯二氮卓類(lèi)藥物。喻東山醫(yī)生的科普號(hào)