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山西省運城市中心醫(yī)院

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公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 胃癌
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HER2-ADC：精準打擊癌細胞的新武器什么是HER2？HER2（人類表皮生長因子受體2）是一種存在于細胞膜表面的蛋白質(zhì)。在正常細胞中，它參與調(diào)節(jié)生長和分裂。但在某些癌癥中，HER2異常增多（擴增/過表達）或者發(fā)生突變，會讓癌細胞瘋狂增殖。因此，HER2就成了腫瘤治療的重要“靶點”。什么是ADC藥物？ADC，全稱抗體-藥物偶聯(lián)物（Antibody-DrugConjugate），可以理解為一種“生物導彈”：“導向頭”：抗體部分，能精準識別癌細胞表面的HER2?！氨茝棥保哼B接在抗體上的化療毒素（payload），殺傷力強?！鞍踩i”：連接子（linker），保證毒素在血液中不亂跑，只有進入癌細胞后才釋放。這樣，ADC能夠把毒藥直接送進癌細胞，減少對正常細胞的傷害。HER2-ADC在不同癌癥中的應用乳腺癌HER2過表達的乳腺癌早已是HER2-靶向治療（如曲妥珠單抗）的經(jīng)典適應癥。T-DXd（DS-8201，Enhertu）進一步顯示出強大的療效，尤其在耐藥后的患者中仍然有效。胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌胃癌里，HER2的主要問題是擴增/過表達。T-DXd針對這類患者療效顯著（DESTINY-Gastric01研究），已經(jīng)在多國獲批。檢測方式：主要靠IHC（免疫組化）和FISH（熒光原位雜交）看HER2蛋白是否過量。肺癌在非小細胞肺癌中，HER2過表達不常見，效果也不好。但約2-4%的患者存在HER2激活突變（尤其是外顯子20插入），這類突變讓癌細胞依賴HER2信號生存。臨床試驗證明T-DXd對這些突變患者非常有效，因此FDA特別批準了HER2突變型肺癌。檢測方式：需要基因測序（NGS）。泛腫瘤適應證2024年，美國FDA又批準了T-DXd用于所有HER2IHC3+的實體瘤（治療無效且無更好方案時）。這意味著未來，HER2-ADC不再局限于單一癌種，而可能成為“以靶點為核心”的精準藥物。為什么HER2-ADC有效？抗原表達：腫瘤細胞表面有足夠的HER2，抗體才能“瞄準”。內(nèi)吞作用：抗體結(jié)合后要被細胞“吞進去”，進入溶酶體才會釋放毒素。旁觀者效應：T-DXd的毒素能穿透細胞膜，殺死旁邊HER2低表達的癌細胞，彌補了腫瘤異質(zhì)性問題。目前的局限和挑戰(zhàn)毒副作用：最擔心的是間質(zhì)性肺炎/肺炎樣病變，需要密切監(jiān)測。檢測問題：表達容易檢測，但內(nèi)吞能力在臨床很難直接測，只能通過病理強度、分子影像（如免疫-PET）和早期療效間接推測。異質(zhì)性：胃癌等腫瘤HER2表達不均勻，導致部分患者反應不佳。展望未來HER2-ADC的成功，證明了“導彈式”藥物的威力。未來方向包括：開發(fā)新一代ADC（不同payload、更穩(wěn)定連接子）。發(fā)現(xiàn)更多可內(nèi)吞的靶點，擴大ADC的適用人群。聯(lián)合治療：和免疫藥物、其他靶向藥聯(lián)合，提高療效。?一句話總結(jié)：HER2-ADC是一種“把化療藥精準送進癌細胞”的新型武器，已經(jīng)在乳腺癌、胃癌和HER2突變肺癌中展現(xiàn)出突破性療效。它的效果不僅取決于HER2是否存在，還和表達水平、內(nèi)吞能力及腫瘤異質(zhì)性密切相關。未來，ADC可能成為更多腫瘤的治療支柱