根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行如下檢查： (1)眼科檢查：眼底鏡檢查有無視網(wǎng)膜出血；裂隙燈檢查有無角膜潰瘍、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎；眼底熒光造影檢查以發(fā)現(xiàn)早期的視網(wǎng)膜血管病變。 (2)針刺試驗(yàn)：用20號(hào)針頭，在無菌條件下傾斜刺入皮膚。觀察：若24或48小時(shí)后出現(xiàn)膿瘡或毛囊炎，周圍有一紅圈環(huán)繞(紅暈)，則為陽性。 (3)腸鏡檢查或下消化道造影：有助于發(fā)現(xiàn)腸道潰瘍。(4)血管造影：若懷疑大血管病變，可以作血管造影以確定病變部位和受損的程度。 (5)血象：白細(xì)胞正常或稍增多。 (6)血沉：多器官損害的病人常有血沉升高； （7）結(jié)核篩選試驗(yàn)：因國內(nèi)不少患者的發(fā)病與結(jié)核有關(guān)，需進(jìn)行胸片、PPD試驗(yàn)及抗結(jié)核抗體等檢查。 （8）某些其他風(fēng)濕病有類似于白塞病的表現(xiàn)，故可進(jìn)行篩選性自身抗體檢查如抗核抗體和類風(fēng)濕因子等。

難治性痛風(fēng)是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作數(shù)年后、出現(xiàn)慢性多發(fā)性、破壞性關(guān)節(jié)炎伴痛風(fēng)石形成和(或)尿酸性腎結(jié)石，常規(guī)量降尿酸藥難以使血尿酸達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)。臨床上，難治性痛風(fēng)患者越來越多見，臨床醫(yī)師易忽視尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”治療的重要性。 一、難治性痛風(fēng)應(yīng)受重視 隨著人民生活水平的提高，痛風(fēng)患病率逐年增加，在我國男性和女性分別達(dá)1.26%~1.59%和0.3%~0.36%，而難治性痛風(fēng)約占痛風(fēng)總?cè)藬?shù)的1%，如在美國約610萬例的痛風(fēng)患者中，難治者約有5萬例左右。難治性痛風(fēng)患者的血尿酸水平難以達(dá)標(biāo)，關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作而對(duì)常規(guī)鎮(zhèn)痛藥療效不佳，多伴痛風(fēng)石形成、關(guān)節(jié)畸形、腎功不全、高血壓、糖尿病及冠心病等，給患者帶來巨大痛苦，并影響患者的生活質(zhì)量和壽命。 二、“持續(xù)達(dá)標(biāo)”治療的提出 “持續(xù)達(dá)標(biāo)”含“持續(xù)”和 “達(dá)標(biāo)”兩層含義，“持續(xù)”指降尿酸的持續(xù)，療程需數(shù)年、數(shù)十年乃至終身，病程越長，體內(nèi)痛風(fēng)石越多，降尿酸持續(xù)時(shí)間可能越長?！斑_(dá)標(biāo)”即“達(dá)到血尿酸控制標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)于一般的痛風(fēng)而言，理想的血尿酸目標(biāo)值為<6mg becke="">8mg/dl的756例痛風(fēng)患者用非布索坦120mg/d 1年使血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)后，因痛風(fēng)急性發(fā)作所需治療的患者比例從23%降至6%。（2）痛風(fēng)石溶解快。血尿酸水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，達(dá)標(biāo)治療后有助于痛風(fēng)石的快速溶解。血尿酸在6.1~7mg/dl、5.1~6.0mg/dl、4.1~5.0 mg/dl和<4 mg/dl痛風(fēng)患者的痛風(fēng)石溶解速度分別為（0.53 ± 0.59）mm/月、（0.77±0.41）mm/月、（0.99 ± 0.50）mm/月和（1.52 ± 0.67）mm/月。（3）有助于減慢腎功不全的進(jìn)展。如采用高劑量別嘌呤醇治療伴慢性腎功不全的痛風(fēng)患者使血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)后，腎功惡化需長期透析患者的比例從46.1%（對(duì)照組）降至16%。（4）改善合并心衰患者的預(yù)后。針對(duì)25,090例痛風(fēng)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服30d以上的別嘌呤醇可使伴心衰痛風(fēng)患者的心衰再入院率及全因死亡率明顯下降（調(diào)整后的RR值分別為0.69和0.74） 。 三、尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”的策略 對(duì)于難治性痛風(fēng)患者，首先要強(qiáng)調(diào)非藥物療法，并貫穿治療的始終，如嚴(yán)格控制高嘌呤飲食、軟飲料和果糖，禁飲啤酒和白酒，多飲水（飲水量應(yīng)使24小時(shí)尿量超過2000ml）和堿化尿液（使尿pH值維持在6.2~6.8）等。另外，藥物療法中有不少需強(qiáng)調(diào)的地方。 1．關(guān)于已有藥物的劑量 多數(shù)臨床醫(yī)師使用抑制尿酸合成藥別嘌醇的常規(guī)劑量為300mg/d，其主要目的是避免致死性過敏綜合癥的發(fā)生等，然而，多數(shù)研究顯示，長期中低劑量的別嘌醇并不能降低致死性過敏綜合癥的發(fā)生，且降尿酸療效不佳，不過，從低劑量如50~100 mg/d起始用藥，逐步增加劑量可能降低致死性過敏綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)，但最高劑量可達(dá)800~900mg/d 。在高劑量下，療效明顯增加，而不良反應(yīng)并未增加。同樣，其他降尿酸藥如苯溴馬隆等在嚴(yán)格監(jiān)測不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，也可從小劑量逐步增加劑量，最終也可超過常規(guī)劑量，以使血尿酸達(dá)標(biāo)。 2. 提倡用“一箭雙(三)雕”藥 不少藥物在降血壓、降血脂和（或）降血糖同時(shí)也能降低血尿酸，而有“一箭雙雕”甚至“一箭三雕”的作用。氯沙坦和非諾貝特在分別降壓和降甘油三酯的同時(shí)，可通過促進(jìn)尿酸排泄而使血尿酸降低15%~30%，它們還分別有增高尿pH 值不增加尿路結(jié)晶及有抗炎特性而不誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作的優(yōu)勢(shì)，分別適于合并高血壓和高甘油三酯血癥的痛風(fēng)患者。阿托伐他汀在降低血膽固醇水平同時(shí)，也可通過抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%，適于合并高膽固醇血癥的痛風(fēng)患者。鹵芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同時(shí)，還以劑量依賴性的方式促進(jìn)尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%，適于同時(shí)有糖尿病和高血脂癥的痛風(fēng)患者。 3．也要講聯(lián)合用藥 對(duì)于單一用藥無效或療效不佳的患者，可通過聯(lián)合用藥提高降尿酸效果。聯(lián)合用藥的方式主要為促進(jìn)尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合，如穩(wěn)定劑量下的別嘌醇(200~600mg/d)分別與苯溴馬隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排泄藥)的聯(lián)合降尿酸作用均明顯優(yōu)于單用別嘌醇，RDEA594（600mg/d）與非布索坦（40~80mg/d）聯(lián)合降尿酸作用也明顯優(yōu)于單用非布索坦。當(dāng)然，也可以有其他方式的藥物聯(lián)合，如兩種抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合，別嘌醇（100~300mg/d）與嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑BCX4208（20~80mg/d）聯(lián)合比單用別嘌醇使更多痛風(fēng)患者的尿酸水平達(dá)標(biāo)，并隨兩種藥物劑量的增加而達(dá)標(biāo)率增加。以上這些藥物還可與那些降尿酸作用相對(duì)較弱的“一箭雙(三)雕”藥物聯(lián)合。 4．對(duì)新型降尿酸藥的期待 （1）抑制尿酸合成新藥——非布索坦。非布索坦的降尿酸作用明顯強(qiáng)于別嘌醇，服用3~5年仍有良好的療效和安全性，尤適于有尿結(jié)石不能充分水化、尿酸產(chǎn)生過多、促尿酸排泄藥有禁忌及別嘌醇過敏或不耐受的患者。（2）第二代促尿酸排泄藥——尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑RDEA-594。該藥的突出特點(diǎn)是肝毒性很小，其療效與別嘌醇相當(dāng)，對(duì)輕中度腎功不全者有效，誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)極低，無嚴(yán)重不良事件。（3）促進(jìn)尿酸分解新藥——普瑞凱希。該藥降尿酸和溶解痛風(fēng)石的速度快，可用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治性痛風(fēng)患者。不過，價(jià)格昂貴、輸液反應(yīng)和使用初期痛風(fēng)的頻繁發(fā)作限制了其廣泛應(yīng)用。 總之，難治性痛風(fēng)治療較為困難，無論采用哪一種或哪幾種降尿酸藥，越早達(dá)標(biāo)，越持續(xù)達(dá)標(biāo)，則預(yù)后越好，尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)是難治性痛風(fēng)治療的關(guān)鍵。值得注意的是，在難治性痛風(fēng)降尿酸治療早期，需預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作。一方面，對(duì)于首次用降尿酸藥者，應(yīng)從小劑量逐步遞增劑量；另一方面，可用小劑量秋水仙堿（0.5mg，tid）或非甾類抗炎藥來預(yù)防急性發(fā)作，無效者可用生物制劑包括和抗白細(xì)胞介素-1和抗腫瘤壞死因子（TNF）α制劑，減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，并提高患者的依從性。

隨著我國各地風(fēng)濕科的迅速發(fā)展，越來越多的人被發(fā)現(xiàn)患有風(fēng)濕病，其中女性患者占多數(shù)，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，主要見于育齡期女性，故懷孕期用藥是廣大臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的焦點(diǎn)之一。風(fēng)濕病患者所使用的藥物包括糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）、非甾類抗炎藥、改變病情抗風(fēng)濕藥和生物制劑等，以下主要討論妊娠期用藥的注意事項(xiàng)。 一、激素 孕婦與胎兒均可較好的耐受激素治療，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）妊娠藥物分類（見表1）中激素屬于C類藥（見表2），整個(gè)妊娠期均可使用，但劑量最好＜15mg/d（潑尼松）。孕婦使用激素首選潑尼松或潑尼松龍，因其可經(jīng)胎盤11β-羥基類固醇脫氫酶代謝轉(zhuǎn)化為無活性代謝產(chǎn)物，減少對(duì)胎兒的影響。關(guān)節(jié)炎急性加重時(shí)可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療。長期使用激素的患者，圍產(chǎn)期應(yīng)給予負(fù)荷量強(qiáng)的松治療。哺乳期可以使用潑尼松龍，但是建議于用藥4h后再哺乳，以進(jìn)一步減少嬰兒藥物攝取。 二、非甾類抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs） 妊娠早期，NSAIDs在FDA藥物分類中屬于B類（見表2），可使用，但孕30周后，NSAIDs在FDA分類中屬于C類，應(yīng)避免持續(xù)使用，如必須使用，應(yīng)選半衰期短的藥物如洛索洛芬鈉等，間斷用最低有效劑量以減少胎兒不良反應(yīng)的發(fā)生。雙氯芬酸、氟滅酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、吡羅昔康和托美丁可用于哺乳期，用藥前進(jìn)行哺乳可減少嬰兒藥物攝取。 三、改變病情抗風(fēng)濕藥（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs) 1．甲氨喋呤(MTX) MTX有明確的胚胎致畸性，在FDA藥品分類中屬于X類（見表2），妊娠期禁用，哺乳期也不推薦使用。由于MTX的活性代謝產(chǎn)物在停藥后數(shù)月仍停留于組織細(xì)胞內(nèi)，因此男女雙方妊娠前均需停用MTX至少3個(gè)月，且在懷孕前和整個(gè)妊娠中繼續(xù)補(bǔ)充足量葉酸。2．來氟米特（LEF） LEF在FDA妊娠藥物分類中屬于X類（見表2），妊娠期禁用。LEF活性代謝產(chǎn)物半衰期長，停藥2年后其血漿中藥物活性代謝產(chǎn)物的水平才降至0.02μg/ml以下，因此妊娠前需停藥2年或采用消膽胺洗脫治療：8g/d，分3次服用，連續(xù)治療11天（可不連續(xù)），2次檢測血漿藥物濃度均＜0.02μg/ml即可（間隔至少2周），如仍＞0.02μg/ml需再以消膽胺治療。LEF可分泌進(jìn)入乳汁，服用LEF者不建議母乳喂養(yǎng)。 3．柳氮磺胺吡啶( SSZ) FDA藥物分類中，SSZ屬于B類（見表2）。妊娠期使用小劑量SSZ較為安全，推薦劑量2g/d，可用于整個(gè)妊娠期，但需補(bǔ)充葉酸。SSZ導(dǎo)致男性不育是可逆的，停藥2個(gè)月可恢復(fù)，建議停3個(gè)月后再授孕。SSZ可分泌到乳汁中，但不影響足月兒健康。理論上SSZ及其代謝產(chǎn)物可置換膽紅素引起新生兒黃疸，故早產(chǎn)、高膽紅素血癥和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷患兒如采用母乳喂養(yǎng)，則母親應(yīng)停用SSZ。 4．硫唑嘌呤( AZA) AZA在FDA藥物分類屬于D類（見表2）。目前尚無人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AZA有致畸性，故可用于整個(gè)妊娠期，每日劑量應(yīng)不超過2mg/kg，否則增加?jì)胗變撼霈F(xiàn)造血抑制的風(fēng)險(xiǎn)。AZA也可用于哺乳期。 5．環(huán)孢素A ( CsA ) CsA在FDA藥物分類中屬于C類（見表2）。目前認(rèn)為，2.5~5.0mg/kg/d環(huán)孢素可用于整個(gè)妊娠期。CsA可分泌到乳汁中,為避免嬰兒出現(xiàn)免疫抑制, 哺乳期應(yīng)禁用。 6．抗瘧藥 在FDA分級(jí)中屬于C類（見表2）。但目前尚無更進(jìn)一步研究證實(shí)有明確致畸性，故妊娠期可耐受抗瘧藥，建議選擇羥氯喹，因用藥經(jīng)驗(yàn)比氯喹多。氯喹和羥氯喹雖可分泌到乳汁中。但哺乳期使用羥氯喹并未發(fā)現(xiàn)影響嬰兒的視覺和聽覺。氯喹缺乏相關(guān)資料。美國兒科學(xué)會(huì)認(rèn)為這兩種藥物均可用于哺乳期。 四、雙膦酸鹽 雙膦酸鹽常用于防治風(fēng)濕病患者應(yīng)用激素后引起的骨質(zhì)疏松， FDA藥物分類中屬于C類（見表2）。妊娠期母體注射雙膦酸鹽可引起新生兒低鈣血癥，但口服無此不良作用。故對(duì)于要懷孕的患者口服較為安全。由于缺乏針對(duì)胚胎期接觸雙膦酸鹽的兒童長期隨訪資料，建議發(fā)現(xiàn)妊娠后即停用雙膦酸鹽。 五、生物制劑 1.阿巴西普（Abatacept） 阿巴西普是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen ，CTLA)-4和人免疫球蛋白的融合蛋白，抑制T細(xì)胞活化。阿巴西普可通過胎盤，目前尚無動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)有致胎兒畸形作用，F(xiàn)DA分類屬于C類（見表2）。但因用藥經(jīng)驗(yàn)不足，不推薦用于妊娠和哺乳期。建議懷孕前停止給藥至少10周。 2.利妥昔單抗（Rituximab） 利妥昔單抗是一種抗B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體，可通過胎盤，使母體與胎兒血中藥物濃度相同。FDA藥物分類中屬于C類（見表2）。妊娠前或妊娠早期給藥后是否有不良作用目前尚無定論，而妊娠中晚期給藥后可能引起新生兒淋巴細(xì)胞減低、B細(xì)胞數(shù)量檢測不到，故妊娠哺乳期均不推薦使用，建議男女雙方均在孕前停用利妥昔單抗1年。3.腫瘤壞死因子拮抗劑（Tumour Necrosis Factor Inhibitors，TNFI） 包括依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗等。目前尚無動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人體前瞻性對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)妊娠期使用TNFI可引起不良后果，F(xiàn)DA藥物分類中屬于B類（見表2）。但由于妊娠期使用TNFI的經(jīng)驗(yàn)不足，且對(duì)兒童的長期影響也不明確，因此，發(fā)現(xiàn)懷孕后應(yīng)盡快停用TNFI。哺乳期也不推薦使用。4.阿那白滯素（Anakinra） 阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑，100mg/d皮下注射用于治療中重度RA。在FDA藥物分類中屬于B類（見表2）。乳汁中是否分泌阿那白滯素尚不明確。由于妊娠哺乳期用藥經(jīng)驗(yàn)不足，發(fā)現(xiàn)懷孕后應(yīng)停藥，哺乳期也避免使用。5.Tocilizumab Tocilizumab 是IL-6受體的單克隆抗體。FDA藥物分類屬于C類（見表2），目前用藥經(jīng)驗(yàn)不足，不推薦妊娠哺乳期使用，且男女雙方均應(yīng)停藥3~6個(gè)月后再嘗試懷孕。表1. FDA妊娠期藥物分類標(biāo)準(zhǔn)FDA分類 妊娠用藥風(fēng)險(xiǎn)A 有充分、嚴(yán)格的人體對(duì)照研究，早期妊娠婦女用藥后未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有危險(xiǎn)( 并在中、晚期妊娠中亦無危險(xiǎn)的證據(jù)) ，可能對(duì)胎兒的傷害極小B 在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中并未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無充分、嚴(yán)格的孕婦對(duì)照研究；或動(dòng)物生殖試驗(yàn)顯示有副反應(yīng)，但在充分、嚴(yán)格的孕婦對(duì)照研究中，并未顯示妊娠早、中、晚期使用后對(duì)胎兒有危險(xiǎn)。C 在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中證實(shí)對(duì)胎兒有副反應(yīng)，但沒有充分、嚴(yán)格的人體對(duì)照研究證據(jù)，在用藥對(duì)妊娠婦女利大于弊的情況下可使用D 有確鑿的證據(jù)證實(shí)用藥對(duì)人類胎兒有危險(xiǎn)，但在用藥對(duì)妊娠婦女利大于弊的情況下可使用X 動(dòng)物或人的研究中已證實(shí)可致胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗(yàn)知其對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，孕婦使用后危險(xiǎn)明顯高于可能帶來的益處表2. 抗風(fēng)濕藥的FDA分類和用藥建議藥物 FDA分類 臨床用藥建議NSAIDs B（妊娠早期） 妊娠晚期避免用藥，否則增加動(dòng)脈導(dǎo)管早閉和腎功能受損的風(fēng)險(xiǎn)。 C（孕30周后） 孕24周前使用時(shí)應(yīng)選擇半衰期短的藥物小劑量間斷給藥。NSAIDs給藥前哺乳。 激素 C 妊娠早期使用有增加新生兒唇裂、腎上腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期應(yīng)給與最低 有效劑量。在給藥前或用藥4小時(shí)候哺乳。DMARDs SSZ B 可用于妊娠哺乳期，用藥時(shí)應(yīng)補(bǔ)充葉酸。但早產(chǎn)、高膽紅素血癥、葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶缺陷的患兒應(yīng)避免暴露于母乳SSZAZA D 可用于妊娠哺乳期CsA C 可用于妊娠期，哺乳期禁用MTX X 妊娠哺乳期禁用，懷孕前停藥3-6個(gè)月，妊娠前后均需補(bǔ)充葉酸LEF X 妊娠哺乳期禁用，懷孕前停藥2年，或用消膽胺洗脫治療，2次檢測（間隔至少 2周）血漿藥物濃度均＜0.02μg/ml抗瘧藥 C 可用于妊娠哺乳期，氯喹引起視網(wǎng)膜毒性和耳毒性的風(fēng)險(xiǎn)高于HCQ。雙磷酸鹽 C 妊娠前口服給藥相對(duì)安全，發(fā)現(xiàn)懷孕后即停藥生物制劑TNFI B 妊娠早期抗TNF抗體不通過胎盤，但妊娠哺乳期人體用藥經(jīng)驗(yàn)足，發(fā)現(xiàn)懷孕后 即停藥阿那白滯素 B 人體用藥經(jīng)驗(yàn)不足，發(fā)現(xiàn)懷孕后即停藥阿巴西普 C 人體用藥經(jīng)驗(yàn)不足，懷孕前停藥10周利妥昔單抗 C 可引起新生兒可逆性B細(xì)胞損耗和淋巴細(xì)胞減少癥，半衰期長，孕前需停藥1年Tocilizumab C 人體用藥經(jīng)驗(yàn)不足，懷孕前停藥3-6個(gè)月轉(zhuǎn)至北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科劉湘源大夫個(gè)人網(wǎng)站liuxiangyuan.haodf.com，在此表示感謝！